Фармацевтические композиции для доставки с регулируемым высвобождением биологически активных соединений - RU2007105872A

Реферат

1. Фармацевтическая композиция, содержащая

а) комплекс биологически активного соединения, содержащего по меньшей мере одну основную функциональную группу, и полианиона, являющегося производным гексагидроксициклогексана, содержащего по меньшей мере две отрицательно заряженные функциональные группы; и

б) фармацевтически приемлемый носитель, содержащий биоразлагаемый нерастворимый в воде полимер.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где производное гексагидроксициклогексана содержит по меньшей мере две фосфатные группы.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, где производное гексагидроксициклогексана содержит по меньшей мере две сульфатные группы.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, где гексагидроксициклогексан выбран из группы, состоящей из цис-инозита, эпи-инозита, алло-инозита, неоинозита, мио-инозита, муко-инозита, сцилло-инозита, L-(-)-хиро-инозита и D-(+)-хиро-инозита.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, где гексагидроксициклогексан является производным мио-инозита.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, где производное мио-инозита содержит по меньшей мере две фосфатные или сульфатные группы.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, где производное мио-инозита является инозитгексафосфатом.

8. Фармацевтическая композиция по п.6, где производное мио-инозита является инозитгексасульфатом.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, где биологически активное соединение содержит по меньшей мере один основный азот.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, где основный азот выбран из группы, состоящей из амина, имина и кольцевого азота.

11. Фармацевтическая композиция по п.1, где биологически активное соединение выбрано из группы, состоящей из небольших молекул, макромолекул, пептидов, белков и ферментов.

12. Фармацевтическая композиция по п.1, где биологически активное соединение выбрано из группы, состоящей из доксорубицина, доксициклина, дилтиазама, циклобензаприна, бацитрацина, носкапина, эритромицина, полимиксина, ванкомицина, нортриптилина, хинидина, эрготамина, бензтропина, верапамила, флунаризина, имипрамина, гентамицина, канамицина, неомицина, амоксициллина, амикацина, арбекацина, бамбермицинов, бутирозина, дибекацина, дигидрострептомицина, фортимицина, изепамицина, микронимицина, нетилмицина, паромицина, рибостамицина, рапамицина, сизомицина, стрептомицина и тобрамицина, амикацина, неомицина, стрептомицина и тобрамицина, пириметамина, налтрексона, лидокаина, прилокаина, мепивакаина, бупивакаина, тетракаина, ропивакаина, окситоцина, вазопрессина, адренокортикотропного гормона (АСТН), эпидермального фактора роста (EGF), тромбоцитарного фактора роста (PDGF), пролактина, лютеинизирующего гормона, рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (LHRH), агонистов LHRH, антагонистов LHRH, гормонов роста (включая человеческий, свиной и бычий), соматолиберина, инсулина, эритропоэтина (включая все белки с эритропоэтической активностью), соматостатина, глюкагона, интерлейкина, интерферона-альфа, интерферона-бета, интерферона-гамма, гастрина, тетрагастрина, пентагастрина, урогастрона, секретина, кальцитонина, энкефалинов, эндорфинов, ангиотензинов, тиролиберина (TRH), фактора некроза опухоли (TNF), паратиреоидного гормона (РТН), фактора роста нервов (NGF), гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора (GM-CSF), колониестимулирующего фактора макрофагов (M-CSF), гепариназы, эндотелиального фактора роста сосудов (VEG-F), белка, участвующего в остеогенезе (BMP), hANP, глюкагоноподобного пептида (GLP-1), экзенатида, пептида YY (PYY), ренина, брадикинина, бацитрацинов, полимиксинов, колистинов, тироцидина, грамицидинов, циклоспоринов (включающих синтетические аналоги и их фармакологически активные фрагменты), ферментов, цитокинов, антител, вакцин, антибиотиков, антител, гликопротеинов, фолликулостимулирующего гормона, киоторфина, тафтсина, тимопоэтина, тимозина, тимостимулина, гуморального фактора тимуса, сывороточного тимусового фактора, колониестимулирующих факторов, мотилина, бомбезина, динорфина, нейротензина, церулеина, урокиназы, калликреина, аналогов и антагонистов вещества Р, ангиотензина II, факторов свертывания крови VII и IX, лизоцима, грамицидинов, меланотропина, рилизинг-гормона тиреоидного гормона, тиреотропина, панкреозимина, холецистокинина, плацентарного лактогена человека, хорионического гонадотропина человека, пептида, стимулирующего синтез белка, желудочного ингибиторного пептида, вазоактивного пептида кишечника, тромбоцитарного фактора роста и их синтетических аналогов и модификаций и фармакологически активных фрагментов.

13. Фармацевтическая композиция по п.11, где биологически активное соединение выбрано из группы, состоящей из доксорубицина, рапамицина, налтрексона, эпидермального фактора роста (EGF), агонистов LHRH, антагонистов LHRH, гормонов роста, соматолиберина, октреотида, интерферона-альфа, интерферона-бета, интерферона-гамма, кальцитонина, паратиреоидного гормона (РТН), глюкагоноподобного пептида (GLP-1), пептида YY (PYY) и их синтетических аналогов и модификаций и фармакологически активных фрагментов.

14. Фармацевтическая композиция по п.1, где биологически активное соединение является доксорубицином.

15. Фармацевтическая композиция по п.1, где биологически активное соединение является глюкагоноподобным пептидом 1 (GLP-1) и его аналогами.

16. Фармацевтическая композиция по п.1, где биологически активное соединение является октреотидом.

17. Фармацевтическая композиция по п.1, где биологически активное соединение является пептидом YY (PYY).

18. Фармацевтическая композиция по п.1, где биоразлагаемый нерастворимый в воде полимер выбран из группы, состоящей из полилактидов, полигликолидов, поли(лактид-со-гликолид)ов, поликапролактонов, полидиоксанонов, поликарбонатов, полигидроксибутиратов, полиалкиленоксалатов, полиангидридов, полиамидов, полиэфирамидов, полиуретанов, полиацеталей, полиортокарбонатов, полифосфазенов, полигидроксивалератов, полиалкиленсукцинатов, полиортоэфиров, и сополимеров, блоксополимеров, сополимеров с разветвленной цепью, терполимеров и их комбинаций и смесей.

19. Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтически приемлемый носитель содержит чувствительный к среде полимер или гель.

20. Фармацевтическая композиция по п.19, где чувствительный к среде полимер или гель является термочувствительным, рН-чувствительным или электрочувствительным.

21. Фармацевтическая композиция по п.1 в форме, выбранной из группы, состоящей из инъекционных растворов или суспензий, частиц, пленок, пилюль, цилиндров, дисков, микрокапсул, микросфер, наносфер, микрочастиц, пластин, мицелл и липосом.

22. Способ лечения теплокровных животных композицией для длительного регулируемого высвобождения биологически активного соединения в течение периода времени путем введения фармацевтической композиции, содержащей

а) комплекс биологически активного соединения, содержащего по меньшей мере одну основную функциональную группу, и производного гексагидроксициклогексана, содержащего по меньшей мере две отрицательно заряженные функциональные группы; и

б) фармацевтически приемлемый носитель, содержащий биоразлагаемый нерастворимый в воде полимер.

23. Способ по п.22, где фармацевтическую композицию вводят пероральным введением, парентеральным введением; введением через слизистые оболочки; введением в глаза; подкожной, внутрисуставной или внутримышечной инъекцией; ингаляцией или местным введением.

24. Способ изготовления композиции, характеризующейся длительным регулируемым высвобождением биологически активного(ых) соединения(ий), включающий а) раздельное растворение биологически активного соединения, содержащего по меньшей мере одну основную функциональную группу, и производного гексагидроксициклогексана, содержащего по меньшей мере две отрицательно заряженные функциональные группы; и б) смешивание растворенных биологически активного соединения и производного гексагидроксициклогексана с получением комплекса.

25. Способ по п.24, дополнительно включающий стадию диспергирования данного комплекса в фармацевтически приемлемом носителе, содержащем биоразлагаемый нерастворимый в воде полимер.

26. Способ по п.25, где указанный комплекс диспергируют в фармацевтически приемлемом носителе сухим смешением, растворением в органическом растворителе или плавлением.

27. Фармацевтическая композиция, содержащая

а) комплекс биологически активного соединения, содержащего по меньшей мере одну основную функциональную группу, и полианиона, являющегося производным гексагидроксициклогексана, содержащего по меньшей мере две отрицательно заряженные функциональные группы;

б) биоразлагаемый нерастворимый в воде полимер; и

в) фармацевтически приемлемый смешивающийся с водой или диспергируемый в воде органический растворитель.

28. Композиция по п.27, где указанный фармацевтически приемлемый органический растворитель выбран из группы N-метил-2-пирролидона, N,N-диметилформамида, диметилсульфоксида, пропиленкарбоната, капролактама, гликофурала, ди(пропиленгликоль)метилового эфира, ди(пропиленгликоль)диметилового эфира, ацетата ди(пропиленгликоль)метилового эфира, метоксиполиэтиленгликоля 350, алкоксиполиэтиленгликоля, сложных эфиров полиэтиленгликоля, триацетина, бензилбензоата, бензилового спирта, этиллактата, глицерилтриацетата, сложных эфиров лимонной кислоты, полиэтиленгликолей и их комбинаций.

29. Способ in situ образования имплантата внутри живого организма, включающий

а) введение в организм субъекта инъекционной полимерной композиции, содержащей комплекс биологически активного соединения, содержащего по меньшей мере одну основную функциональную группу, и полианиона, являющегося производным гексагидроксициклогексана, содержащего по меньшей мере две отрицательно заряженные функциональные группы, биоразлагаемый полимер, фармацевтически приемлемый органический растворитель и, возможно, один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент, и

б) предоставление возможности рассеивания фармацевтически приемлемого органического растворителя с образованием твердого, гелеобразного или вязкого биоразлагаемого депо.