Нейроактивные стероиды, их композиции и применение - RU2016110418A
Код документа: RU2016110418A
Формула
1. Соединение формулы (I):
его фармацевтически приемлемая соль,
где:
A представляет собой необязательно замещенный азотсодержащий гетероарил или гетероциклил;
L представляет собой –C(R3)(R3)–, –O–, –S– или –NR3–;
R1 представляет собой водород или C1-C6 алкил, C1-C6 алкенил, C1-C6 алкинил, карбоциклил или гетероциклил;
R2 представляет собой водород, C1-C6 алкил (например, C1-C6 галогеналкил) или C1-C6 алкокси;
каждый R3 представляет собой независимо водород или C1-C6 алкил;
R5 отсутствует или представляет собой водород; и
когда одна из
представляет собой двойную связь, другая
представляет собой одинарную связь; и
когда одна из
представляет собой двойную связь, R5 отсутствует.
2. Соединение формулы (Ia):
его фармацевтически приемлемая соль,
где:
A представляет собой необязательно замещенный азотсодержащий гетероарил или гетероциклил;
L представляет собой –C(R3)(R3)–, –O–, –S– или –NR3–;
R1 представляет собой водород или C1-C6 алкил, C1-C6 алкенил, C1-C6 алкинил, карбоциклил или гетероциклил;
каждый R3 представляет собой независимо водород или C1-C6 алкил;
R5 отсутствует или представляет собой водород; и
когда одна из
представляет собой двойную связь, другая
представляет собой одинарную связь; и
когда одна из
представляет собой двойную связь, R5 отсутствует.
3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что соединение представляет собой соединение формулы (Ia-1):
4. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что соединение представляет собой соединение формулы (Ia-2):
5. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что A является моноциклическим.
6. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что A присоединен через азот.
7. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что A представляет собой гетероарил.
8. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что гетероарил содержит до пяти атомов азота.
9. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что гетероарил представляет собой бензотриазол, азабензотриазол, диазабензотриазол, бензопиразол, азабензопиразол или диазабензопиразол.
10. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что A представляет собой 5-членный гетероарил или гетероциклил.
11. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что A представляет собой 5-членный гетероарил или гетероциклил, содержащий до пяти атомов азота.
12. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что A представляет собой 5-членный гетероарил или гетероциклил, содержащий 2, 3 или 4 атома азота.
13. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что A представляет собой пиразол, триазол или тетразол.
14. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что соединение представляет собой соединение формулы (Ia-3):
где
R4 представляет собой циано, нитро, гидрокси, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, –C(O)Ra, –C(O)N(Rb)(Rc), –C(O)ORa, –N(Rb)(Rc), –OC(O)N(Rb)(Rc), –OC(O)ORa, –OC(O)Ra, –S(O)0-2Ra, –S(O)0-2ORa или –S(O)0-2N(Rb)(Rc);
каждый Ra представляет собой водород или C1-C6 алкил;
каждый Rb и Rc независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил или
Rb и Rcсовместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо (например, 3-7-членное кольцо, например, 5-7-членное кольцо; кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, например, атом азота, кислорода или серы); и
n представляет собой 0, 1, 2 или 3.
15. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что соединение представляет собой соединение формулы (Ia-4):
где
R4 представляет собой циано, нитро, гидрокси, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, –C(O)Ra, –C(O)N(Rb)(Rc), –C(O)ORa, –N(Rb)(Rc), –OC(O)N(Rb)(Rc), –OC(O)ORa, –OC(O)Ra, –S(O)0-2Ra, –S(O)0-2ORa или –S(O)0-2N(Rb)(Rc);
каждый Ra представляет собой водород или C1-C6 алкил;
каждый Rb и Rc независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил или
Rb и Rcсовместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо (например, 3-7-членное кольцо, например, 5-7-членное кольцо; кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, например, атом азота, кислорода или серы); и
n представляет собой 0, 1, 2 или 3.
16. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что n представляет собой 0.
17. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что n представляет собой 1 или 2, и R4 представляет собой C1-C6 алкил или C(O)ORa.
18. Соединение по п. 17, отличающееся тем, что R4 представляет собой метил.
19. Соединение по п. 17, отличающееся тем, что Ra представляет собой C1-C6 алкил.
20. Соединение по п. 19, отличающееся тем, что Ra представляет собой этил.
21. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что R1 представляет собой водород или C1-C6 алкил, и R4 представляет собой –C(O)ORa.
22. Соединение по п. 21, отличающееся тем, что R1 представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 алкенил, C1-C6 алкинил, карбоциклил или гетероциклил.
23. Соединение по п. 22, отличающееся тем, что R1 представляет собой C1-C6 алкил.
24. Соединение по п. 23, отличающееся тем, что R1 представляет собой метил, этил или изопропил.
25. Соединение по п. 21, отличающееся тем, что R1 представляет собой метил, и R4 представляет собой –C(O)OEt.
26. Соединение по п. 14, отличающееся тем, что соединение выбрано из:
27. Соединение формулы (Ib):
его фармацевтически приемлемая соль,
где:
A представляет собой необязательно замещенный азотсодержащий гетероарил или гетероциклил;
L представляет собой –C(R3)(R3)–, –O–, –S– или –NR3–;
R1 представляет собой водород или C1-C6 алкил, C1-C6 алкенил, C1-C6 алкинил, карбоциклил или гетероциклил;
R2 представляет собой C1-C6 алкил (например, C1-C6 галогеналкил) или C1-C6 алкокси;
каждый R3 независимо представляет собой водород или C1-C6 алкил;
R5 отсутствует или представляет собой водород; и
когда одна из
представляет собой двойную связь, другая
представляет собой одинарную связь; и
когда одна из
представляет собой двойную связь, R5 отсутствует.
28. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что соединение представляет собой соединение формулы (Ib-1):
29. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что соединение представляет собой соединение формулы (Ib-2):
30. Соединение по п. 28, отличающееся тем, что соединение представляет собой соединение формулы (Ib-3)
где
R4 представляет собой циано, нитро, гидрокси, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, –C(O)Ra, –C(O)N(Rb)(Rc), –C(O)ORa, –N(Rb)(Rc), –OC(O)N(Rb)(Rc), –OC(O)ORa, –OC(O)Ra, –S(O)0-2Ra, –S(O)0-2ORa или –S(O)0-2N(Rb)(Rc);
каждый Ra представляет собой водород или C1-C6 алкил;
каждый Rb и Rc независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил или
Rb и Rcсовместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо (например, 3-7-членное кольцо, например, 5-7-членное кольцо; кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, например, атом азота, кислорода или серы); и
n представляет собой 0, 1, 2 или 3.
31. Соединение по п. 29, отличающееся тем, что соединение представляет собой соединение формулы (Ib-4)
где
R4 представляет собой циано, нитро, гидрокси, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, –C(O)Ra, –C(O)N(Rb)(Rc), –C(O)ORa, –N(Rb)(Rc), –OC(O)N(Rb)(Rc), –OC(O)ORa, –OC(O)Ra, –S(O)0-2Ra, –S(O)0-2ORa или –S(O)0-2N(Rb)(Rc);
каждый Ra представляет собой водород или C1-C6 алкил;
каждый Rb и Rc независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил или
Rb и Rcсовместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо (например, 3-7-членное кольцо, например, 5-7-членное кольцо; кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, например, атом азота, кислорода или серы); и
n представляет собой 0, 1, 2 или 3.
32. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что A является моноциклическим.
33. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что A является бициклическим.
34. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что A присоединен через азот.
35. Соединение по п. 34, отличающееся тем, что A представляет собой 5-членный или 6-членный гетероарил или гетероциклил.
36. Соединение по п. 35, отличающееся тем, что A представляет собой 5-членный или 6-членный гетероарил или гетероциклил, содержащий до пяти атомов азота.
37. Соединение по п. 36, отличающееся тем, что A представляет собой 5-членный или 6-членный гетероарил или гетероциклил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома азота.
38. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что A представляет собой гетероциклил.
39. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что A представляет собой морфолин или пиперазин.
40. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что A представляет собой гетероарил.
41. Соединение по п. 40, отличающееся тем, что гетероарил содержит до пяти атомов азота.
42. Соединение по п. 40, отличающееся тем, что гетероарил представляет собой бензотриазол, азабензотриазол, диазабензотриазол, бензопиразол, азабензопиразол или диазабензопиразол.
43. Соединение по п. 40, отличающееся тем, что гетероарил является 5-членным.
44. Соединение по п. 43, отличающееся тем, что A содержит до четырех атомов азота.
45. Соединение по п. 43, отличающееся тем, что A содержит 2, 3 или 4 атома азота.
46. Соединение по п. 40, отличающееся тем, что A представляет собой пиразол, триазол или тетразол.
47. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что R1 представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 алкенил, C1-C6 алкинил, карбоциклил или гетероциклил.
48. Соединение по п. 47, отличающееся тем, что R1 представляет собой C1-C6 алкил.
49. Соединение по п. 48, отличающееся тем, что R1 представляет собой метил, этил или изопропил.
50. Соединение по п. 48, отличающееся тем, что R1 представляет собой метил.
51. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что R2 представляет собой метил.
52. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что n представляет собой 0.
53. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что n представляет собой 1 или 2, и R4 представляет собой циано, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, –C(O)Ra или –S(O)0-2Ra.
54. Соединение по п. 53, отличающееся тем, что R4 представляет собой Br, Cl или F.
55. Соединение по п. 53, отличающееся тем, что R4 представляет собой –OCH3.
56. Соединение по п. 53, отличающееся тем, что R4 представляет собой циано.
57. Соединение по п. 53, отличающееся тем, что R4 представляет собой C1-C6 алкил.
58. Соединение по п. 57, отличающееся тем, что R4 представляет собой метил.
59. Соединение по п. 53, отличающееся тем, что R4 представляет собой –C(O)Ra.
60. Соединение по п. 59, отличающееся тем, что Ra представляет собой C1-C6 алкил.
61. Соединение по п. 60, отличающееся тем, что Ra представляет собой метил.
62. Соединение по п. 53, отличающееся тем, что R4 представляет собой –S(O)2Ra.
63. Соединение по п. 62, отличающееся тем, что Ra представляет собой метил.
64. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что R1 представляет собой C1-C6 алкил и R4 представляет собой –C(O)Ra.
65. Соединение по п. 64, отличающееся тем, что R1 представляет собой метил и R4 представляет собой –C(O)Me.
66. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что n представляет собой 0 или 1; R1 представляет собой водород или C1-C6 алкил; и R2 представляет собой метил.
67. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что R1 представляет собой метил, этил или изопропил.
68. Соединение по п. 67, отличающееся тем, что R1 представляет собой метил.
69. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что R4 представляет собой C1-C6 алкил, –C(O)Ra или –S(O)0-2Ra.
70. Соединение по п. 69, отличающееся тем, что R4 представляет собой метил.
71. Соединение по п. 69, отличающееся тем, что R4 представляет собой –C(O)Me.
72. Соединение по п. 69, отличающееся тем, что R4 представляет собой –S(O)2Me.
73. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что соединение выбрано из:
74. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вышеуказанных пунктов и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
75. Способ индуцирования седации и/или анестезии у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I):
его фармацевтически приемлемой соли,
где:
A представляет собой необязательно замещенный азотсодержащий гетероарил или гетероциклил;
L представляет собой –C(R3)(R3)–, –O–, –S– или –NR3–;
R1 представляет собой водород или C1-C6 алкил, C1-C6 алкенил, C1-C6 алкинил, карбоциклил или гетероциклил;
R2 представляет собой водород, C1-C6 алкил (например, C1-C6 галогеналкил) или C1-C6 алкокси;
каждый R3 независимо представляет собой водород или C1-C6 алкил;
R5 отсутствует или представляет собой водород; и
когда одна из
представляет собой двойную связь, другая
представляет собой одинарную связь; и
когда одна из
представляет собой двойную связь, R5 отсутствует.
76. Способ введения эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции соединения по п. 1 нуждающемуся в этом субъекту, при этом субъект испытывает седацию и/или анестезию не позднее, чем через два часа после введения.
77. Способ по п. 76, отличающийся тем, что субъект испытывает седацию и/или анестезию не позднее, чем через один час после введения.
78. Способ по п. 76, отличающийся тем, что субъект испытывает седацию и/или анестезию немедленно.
79. Способ по п. 76, отличающийся тем, что соединение вводят внутривенно.
80. Способ по п. 76, отличающийся тем, что соединение вводят длительно.
81. Способ по п. 76, отличающийся тем, что субъект представляет собой млекопитающее.
82. Способ по п. 81, отличающийся тем, что субъектом представляет собой человека.
83. Способ по п. 76, отличающийся тем, что соединение вводят в комбинации с другим терапевтическим агентом.
84. Способ для лечения припадка у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I):
его фармацевтически приемлемой соли,
где:
A представляет собой необязательно замещенный азотсодержащий гетероарил или гетероциклил;
L представляет собой –C(R3)(R3)–, –O–, –S– или –NR3–;
R1 представляет собой водород или C1-C6 алкил, C1-C6 алкенил, C1-C6 алкинил, карбоциклил или гетероциклил;
R2 представляет собой водород, C1-C6 алкил (например, C1-C6 галогеналкил) или C1-C6 алкокси;
каждый R3 независимо представляет собой водород или C1-C6 алкил;
R5 отсутствует или представляет собой водород; и
когда одна из
представляет собой двойную связь, другая
представляет собой одинарную связь; и
когда одна из
представляет собой двойную связь, R5 отсутствует.
85. Способ лечения эпилепсии или статуса или эпилептического статуса у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I):
его фармацевтически приемлемой соли,
где:
A представляет собой необязательно замещенный азотсодержащий гетероарил или гетероциклил;
L представляет собой –C(R3)(R3)–, –O–, –S– или –NR3–;
R1 представляет собой водород или C1-C6 алкил, C1-C6 алкенил, C1-C6 алкинил, карбоциклил или гетероциклил;
R2 представляет собой водород, C1-C6 алкил (например, C1-C6 галогеналкил) или C1-C6 алкокси;
каждый R3 независимо представляет собой водород или C1-C6 алкил;
R5 отсутствует или представляет собой водород; и
когда одна из
представляет собой двойную связь, другая
представляет собой одинарную связь; и
когда одна из
представляет собой двойную связь, R5 отсутствует.
86. Способ лечения расстройств, связанных с функцией ГАМК, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции одного из соединений по п. 1.
87. Способ лечения расстройства, связанного с ЦНС, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
88. Способ по п. 87, отличающийся тем, что расстройство, связанное с ЦНС, представляет собой расстройство сна, расстройство настроения, расстройство шизофренического спектра, судорожное расстройство, расстройство памяти и/или познавательной деятельности, расстройство движения, расстройство личности, расстройство аутистического спектра, боль, травматическое повреждение головного мозга, заболевание сосудов, расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами и/или абстинентный синдром или тиннитус.
89. Способ по п. 87, отличающийся тем, что субъект представляет собой субъект с синдромом Ретта, синдромом ломкой Х-хромосомы или синдромом Ангельмана.
90. Набор, содержащий твердую композицию, содержащую соединение формулы (I) по п. 1 и стерильный разбавитель.
