С17-, с20- и с21-замещенные нейроактивные стероиды и способы их применения - RU2019103590A
Код документа: RU2019103590A
Формула
1. Соединение формулы (1-A):
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R3 представляет собой алкил, алкенил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил;
каждый из RX и RYнезависимо представляет собой водород, арил или алкил, или
RX и RY соединены вместе с образованием 3-10-членного гетероциклического кольца;
R19 представляет собой водород или алкил;
R5 отсутствует или представляет собой водород; и
a равно 0 или 1;
при условии, что RX и RY соединены вместе с образованием 3-8-членного гетероциклического кольца, только когда a равно 0.
2. Соединение или его соль по п. 1, представляющее собой соединение формулы (1-A-1)
где каждый RY4 независимо представляет собой алкил, циано или галоген;
и e равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
3. Соединение или его соль по п.2, где каждый RY4 независимо представляет собой водород, -CH3, -CN или -F.
4. Соединение или его соль по п. 2, где e равно 3.
5. Соединение или его соль по п.2, где RX представляет собой водород.
6. Соединение или его соль по п.2, где каждый RY4 независимо представляет собой водород, -CH3, -CN или -F, RX представляет собой водород, и e равно 3.
7. Соединение или его соль по п.2, где каждый RY4 независимо представляет собой водород, -CH3, -CN или -F, RX представляет собой водород, и e равно 2.
8. Соединение или его соль по п.2, где e равно 1.
9. Соединение или его соль по п.2, где RY4 представляет собой -F.
10. Соединение или его соль по п.2, где RY4 представляет собой -F, и e равно 1.
11. Соединение или его соль по п.2, представляющее собой соединение формулы (1-A-2)
12. Соединение или его соль по п.11, где каждый RY4 независимо представляет собой водород, -CH3, -CN или -F.
13. Соединение или его соль по п.11, где e равно 3.
14. Соединение или его соль по п.11, где RX представляет собой водород.
15. Соединение или его соль по п.11, где каждый RY4 независимо представляет собой водород, -CH3, -CN или -F, RX представляет собой водород, и e равно 3.
16. Соединение или его соль по п.11, где каждый RY4 независимо представляет собой водород, -CH3, -CN или -F, RX представляет собой водород, и e равно 2.
17. Соединение или его соль по п.11, где e равно 1.
18. Соединение или его соль по п.11, где RY4 представляет собой -F.
19. Соединение или его соль по п.11, представляющее собой соединение формулы (1-A-3)
где
каждый из RY1 и RY2 независимо представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; и
b=0, 1, 2, 3.
20. Соединение или его соль по п.1, представляющее собой соединение формулы (1-A-4)
21. Соединение или его соль по п.20, где RY1представляет собой водород, -CH3 или -CH2CH3, -CH(CH3)2, или циклоалкил.
22. Соединение или его соль по п.20, где R3представляет собой Me, CF3, -CH2OMe, -CH2OEt.
23. Соединение или его соль по п.20, где RY2 представляет собой гетероциклил, арил или гетероарил.
24. Соединение или его соль по п.20, где RY2представляет собой арил, замещенный 0-5 заместителями из: -CH3, -CN, -F, -CF3 или их комбинации, или гетероарил, замещенный 0-5 заместителями из: -CH3, -CN, -F, -CF3.
25. Соединение или его соль по п.20, где RX представляет собой водород, -CH3 или -CH2CH3.
26. Соединение или его соль по п.1, представляющее собой соединение формулы (1-A-5)
где каждый RY3 представляет собой арил или гетероарил, две RY3 группы соединены вместе с образованием 6-10-членного кольца;
c равно 0, 1, 2 или 3; и
d равно 0, 1, 2 или 3.
27. Соединение или его соль по п.26, представляющее собой соединение формулы (1-A-6)
28. Соединение или его соль по п.26, представляющее собой соединение формулы (1-A-7) или формулы (1-A-8)
29. Соединение или его соль по п.28, где R3представляет собой -CH3, -CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3.
30. Соединение формулы:
31. Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы:
32. Соединение формулы (2-A)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R3 представляет собой -CH3, -CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3;
R19 представляет собой водород, -CH3 или -CH2ORA1, где RA1 представляет собой необязательно замещенный алкил;
R3 представляет собой -CH3, -CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3;
R17a представляет собой -NRA2RA3, -N(R1)C(O)RA2, -N(R1)SO2RA2, -ORA3, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где каждый из RA2 и RA3 независимо представляет собой водород, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил или -ORA4, где RA4 представляет собой водород или алкил;
или R17A представляет собой
, где A представляет собой оксазолил или тиазолил;
R17b представляет собой водород, гидроксил, алкил или алкокси; и
при условии, что:
i. когда R17a представляет собой оксазолил или
, то R17b не является водородом, или
ii. когда R17a представляет собой гетероциклил, то R19 представляет собой водород, или
iii. когда R17a представляет собой -ORA4, то R19представляет собой водород.
33. Соединение по п.32, где R17a представляет собой -NRA2RA3, -N(R1)C(O)RA2, -N(R1)SO2RA2.
34. Соединение или его соль по п.32, где R17a представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил.
35. Соединение или его соль по п.32, где R19 представляет собой водород.
36. Соединение или его соль по п.32, где R17a представляет собой гетероарил.
37. Соединение или его соль по п.32, где R17a представляет собой гетероарил, и R19 представляет собой водород.
38. Соединение или его соль по п. 32, где R17a представляет собой пиридил, и R19 представляет собой водород.
39. Соединение формулы:
40. Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы:
41. Соединение формулы (3-A)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R19 представляет собой водород или алкил;
R17a представляет собой нитро или алкокси;
каждый из R2, R4, R11a или R11b независимо представляет собой водород, алкил или алкокси, или R11a и R11b соединены вместе с образованием оксо;
R5 отсутствует или представляет собой водород согласно валентности;
при условии, что,
i. когда R2, R11a и R11b представляют собой водород, то R4 представляет собой алкил, или
ii. когда R4, R11a и R11b представляют собой водород, то R2 представляет собой алкил, или
iii. когда R4 представляет собой водород, то R2 представляет собой -OH или алкокси, R11a представляет собой водород, и R11b представляет собой -OH или алкокси, или R2 представляет собой -OH или алкокси, и R11a и R11b соединены вместе с образованием оксо.
42. Соединение или его соль по п.41, где R4 представляет собой водород, R2 представляет собой -OH или алкокси, R11a представляет собой водород, и R11b представляет собой -OH или алкокси.
43. Соединение или его соль по п.41, где R4 представляет собой водород, R2 представляет собой -OH или алкокси, и R11a и R11b соединены вместе с образованием оксо.
44. Соединение или его соль по любому из пп.41-43, где R17a представляет собой нитро.
45. Соединение или его соль по любому из пп.41-43, где R17a представляет собой алкокси.
46. Соединение или его соль по п.41, где R17a представляет собой метокси, и R2 представляет собой метил.
47. Соединение формулы:
48. Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы:
49. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из предшествующих пунктов и фармацевтически приемлемый носитель.
50. Способ индуцирования седативного эффекта и/или анестезии у субъекта, содержащего введение субъекту эффективного количества соединения или его соли по любому из пп.1-48 или фармацевтической композиции по п.49.
51. Способ по п.50, где у субъекта возникает седативный эффект и/или на него начинает действовать анестезия в пределах двух часов после введения.
52. Способ по п.50, где у субъекта возникает седативный эффект и/или на него начинает действовать анестезия в пределах одного часа после введения.
53. Способ по п.50, где у субъекта сразу возникает седативный эффект и/или на него начинает действовать анестезия.
54. Способ по любому из пп.50-53, где введение представляет собой внутривенное введение.
55. Способ по любому из пп.50-54, где введение является постоянным.
56. Способ по любому из пп.50-55, где субъект представляет собой млекопитающее.
57. Способ по любому из пп.50-56, где субъект представляет собой человека.
58. Способ по любому из пп.50-57, дополнительно включающий введение с другим терапевтическим агентом.
59. Способ лечения у нуждающегося в этом субъекта нарушений, связанных с функцией ГАМК, включающий введение субъекту терапевтически эффективное количество соединения или его соли по любому из пп.1-48 или фармацевтической композиции по п.49.
60. Способ лечения у нуждающегося в этом субъекта нарушения, связанного с ЦНС, включающий введение субъекту эффективное количество соединения или его соли по любому из п.п.1-48 или фармацевтической композиции по п.49.
61. Способ по п.60, где нарушение, связанное с ЦНС, представляет собой расстройство сна, расстройство настроения, расстройство шизофренического спектра, судорожное расстройство, расстройство памяти и/или когнитивное расстройство, двигательное расстройство, расстройство личности, расстройство аутистического спектра, боль, черепно-мозговую травму, сосудистое заболевание, заболевание химической зависимости, и/или абстинентный синдром и звон в ушах.
62. Способ по п.60, где субъект страдает синдромом Ретта, синдромом ломкой X-хромосомы или синдромом Ангельмана.
63. Набор, содержащий твердую композицию, содержащую соединение или его соль по любому из пп.1-48 и стерильный разбавитель.
64. Способ по любому из пп.60-62, нарушение, связанное с ЦНС, представляет собой припадок.
65. Способ по любому из пп.60-62, нарушение, связанное с ЦНС, представляет собой эпилепсию или эпилептический статус.
66. Способ по любому из пп.60-62, нарушение, связанное с ЦНС, представляет собой нейроэндокринное расстройство или дисфункцию.
67. Способ по любому из пп.60-62, нарушение, связанное с ЦНС, представляет собой нейродегенеративное заболевание или расстройство
68. Способ по любому из пп.60-62, нарушение, связанное с ЦНС, представляет собой тремор.
69 Способ по любому из пп.60-62, нарушение, связанное с ЦНС, представляет собой тревожное расстройство.
