Способ повышения экспрессии кодируемых рнк белков - RU2016109939A
Код документа: RU2016109939A
Формула
1. Модифицированная РНК, содержащая по меньшей мере одну открытую рамку считывания и содержащая по меньшей мере одну модификацию, которая повышает экспрессию кодируемого пептида или белка, предназначенная для медицинского применения, при котором модифицированную РНК вводят с помощью струйной инъекции.
2. Модифицированная РНК, предназначенная для применения по п. 1, при котором РНК вводят внутрикожно.
3. Модифицированная РНК, предназначенная для применения по п. 1, при котором РНК вводят внутримышечно.
4. Модифицированная РНК, предназначенная для применения по п. 1, при котором РНК вводят подкожно.
5. Модифицированная РНК, предназначенная для применения по одному из пп. 1-4, где модифицированная РНК отличается повышенной экспрессией кодируемого пептида или белка по сравнению с немодифицированной референс-РНК.
6. Модифицированная РНК, предназначенная для применения по одному из пп. 1-4, где экспрессия пептида или белка, кодируемого модифицированной РНК, повышается по меньшей мере в 5 раз по сравнению с контролем, в котором эту же модифицированную РНК вводят путями, отличными от струйной инъекции.
7. Модифицированная РНК, предназначенная для применения по одному из пп. 1-4, где модифицированная РНК кодирует по меньшей мере один антиген, терапевтический белок или антитело.
8. Модифицированная РНК, предназначенная для применения по одному из пп. 1-4, в которой по меньшей мере одна модификация представляет собой модификацию, выбранную из группы, состоящей из модификации содержания G/C, оптимизации кодонов, UTR-модификации, поли(А)-хвоста, состоящего более чем из 30 аденозиновых нуклеотидов, поли(С)-последовательности, структуры 5'-кэпа за исключением m7GpppN, последовательности гистоновой структуры типа «стебель-петля» и химически модифицированного нуклеотида.
9. Модифицированная РНК, предназначенная для применения по п. 8, в которой по меньшей мере одна модификация представляет собой химически модифицированный ARCA-кэп.
10. Модифицированная РНК, предназначенная для применения по п. 9, в которой ARCA-кэп модифицируют с помощью фосфоротиоата.
11. Модифицированная РНК, предназначенная для применения по п. 8, в которой по меньшей мере одна модификация представляет собой модификацию UTR и UTR модифицируют путем интродукции UTR из стабильной РНК.
12. Модифицированная РНК, предназначенная для применения по п. 11, в которой стабильную РНК выбирают из UTR альфа-глобина и UTR бета-глобина.
13. Модифицированная РНК, предназначенная для применения по п. 8, в которой по меньшей мере одна модификация представляет собой модификацию UTR и UTR модифицируют путем интродукции 5'UTR из ТОР-гена.
14. Модифицированная РНК, предназначенная для применения по п. 8, в котором химически модифицированный нуклеотид выбирают из псевдоуридин-5'-трифосфата и 5-метилцитидин-5'-трифосфата.
15. Модифицированная РНК, предназначенная для применения по п. 8, где модифицированная РНК содержит следующие модификации: модификацию содержания G/C, по меньшей мере одну UTR-модификацию, поли(А)-хвост, состоящий более чем из 30 аденозиновых нуклеотидов, и последовательность гистоновой структуры типа «стебель-петля».
16. Модифицированная РНК, предназначенная для применения по п. 15, в которой последовательность гистоновой структуры типа «стебель-петля» представляет собой нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 44.
17. Модифицированная РНК, предназначенная для применения по п. 15 или. 16, где модифицированная РНК дополнительно содержит 5'-кэп m7GpppN.
18. Модифицированная РНК, предназначенная для применения по п. 15 или 16, в которой поли(А)-хвост содержит более чем 50 аденозининовых нуклеотидов.
19. Модифицированная РНК, предназначенная для применения по п. 15 или 16, в которой поли(А)-хвост состоит из 64 аденозиновых нуклеотидов.
20. Фармацевтическая композиция, содержащая модифицированную РНК, которая содержит по меньшей мере одну модификацию, повышающую экспрессию кодируемого пептида или белка, и которая содержит по меньшей мере одну открытую рамку считывания, кодирующую по меньшей мере один терапевтический пептид или белок, где фармацевтическую композицию вводят с помощью струйной инъекции, фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один приемлемый фармацевтический эксципиент.
21. Модифицированная РНК по одному из пп. 1-19 или фармацевтическая композиция по п. 20, предназначенная для применения для лечения рака предстательной железы.
22. Способ повышения локализованной экспрессии кодируемого РНК пептида или белка в дерме или мышце млекопитающего, включающий введение с помощью струйной инъекции модифицированной РНК, содержащей по меньшей мере одну модификацию, которая повышает экспрессию кодируемого пептида или белка, и содержащую по меньшей мере одну открытую рамку считывания, которая кодирует указанный пептид или белок.
23. Способ по п. 22, в котором кодируемый РНК белок представляет собой антиген, терапевтический белок или антитело.
24. Способ лечения, включающий введение индивидууму, который нуждается в этом, с помощью струйной инъекции модифицированной РНК, содержащей по меньшей мере одну модификацию, которая повышает экспрессию кодируемого пептида или белка, и содержащую по меньшей мере одну открытую рамку считывания, которая кодирует по меньшей мере один терапевтический пептид или белок.
25. Способ по п. 24, в котором модифицированную РНК инъецируют внутрикожно, внутримышечно или подкожно.
26. Применение модифицированной РНК для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рака предстательной железы.
27. Набор компонентов, содержащий модифицированную РНК, которая содержит по меньшей мере одну модификацию, повышающую экспрессию кодируемого пептида или белка, и которая содержит по меньшей мере одну открытую рамку считывания, предназначенный для медицинского применения, в котором путем струйной инъекции вводят модифицированную РНК по пп. 1-24, прежде всего по пп. 1-19, или фармацевтическую композицию по п. 20, или применяют согласно способу по п. 25.
28. Набор по п. 27, дополнительно содержащий инструкции по применению, адъювант, средства для введения фармацевтической композиции, фармацевтически приемлемый носитель и/или фармацевтически приемлемый раствор для разжижения или разведения модифицированной РНК или фармацевтической композиции.
