Композиции и способы для лечения расстройств цнс - RU2017116732A

Код документа: RU2017116732A

Формула

1. Соединение формулы (I):

(I)

или его фармацевтически приемлемая соль;

где:

Кольцо A представляет собой карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил;

R¹ представляет собой водород, C_1-5галогеналкил (например, C_1-3галогеналкил), C_1-5алкил (например, C_1-3алкил), C_2-6алкенил или C_3-6карбоциклил;

каждый из R^2a и R^2b независимо представляет собой водород, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-6карбоциклил или -OR^A2, где R^A2 представляет собой водород или C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил или C_3-6карбоциклил;

R^3a представляет собой водород или -OR^A3, где R^A3 представляет собой водород, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил или C_3-6карбоциклил, и R^3b представляет собой водород; или R^3a и R^3b объединены вместе с образованием оксо (=O) группы;

R^4a представляет собой водород, C_1-6алкил или -OR^A4, где R^A4 представляет собой водород, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил или C_3-6карбоциклил, и R^4b представляет собой водород или C_1-6алкил; или R^4a и R^4b объединены вместе с образованием оксо (=O) группы; или R^4a и R^4b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо (например, 3-6-членное кольцо (например, карбоциклильное или гетероциклильное кольцо);

R⁵ отсутствует или представляет собой водород;

каждый из R^7a и R^7b независимо представляет собой водород или галоген;

представляет собой простую или двойную связь, при этом, когда один из

представляет собой двойную связь, другой

представляет собой простую связь; и когда один из

представляет собой двойную связь, R⁵ отсутствует.

2. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой соединение формулы (I-a):

(I-a)

или его фармацевтически приемлемую соль;

где:

R⁶ представляет собой C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-6карбоциклил, C_1-6галогеналкил, галоген, циано, нитро, OR^A6, C(=O)R^A6, C(=O)OR^A6, SR^B6, S(=O)R^B6, S(=O)₂R^B6, N(R^C6)(R^D6), C(=O)N(R^C6)(R^D6), N(R^C6)C(=O)R^A6; и

n имеет значение 0, 1, 2 или 3;

где R^A6 представляет собой водород или C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-6карбоциклил или C_1-6галогеналкил; R^B6 представляет собой C_1-6алкил или C_3-6карбоциклил; и каждый из R^C6 и R^D6 независимо представляет собой водород, C_1-6алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, или R^C6 и R^D6 вместе с атом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо (например, 3-6-членное кольцо (например, карбоциклильное или гетероциклильное кольцо)).

3. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где A представляет собой связанный с углеродом (например, A присоединен через атом углерода) 5- или 6-членный гетероарил или 6-членный арил.

4. Соединение по п. 3, где A представляет собой:

где:

X представляет собой -O-, -S- или -N(R^N)-, где R^N независимо представляет собой водород, C_1-6алкил, -C(=O)R^GA, -C(=O)OR^GA, -C(=O)N(R^GA)₂, -S(=O)₂R^GA, -S(=O)₂OR^GA, -S(=O)₂N(R^GA)₂ или азот-защитную группу;

в каждом случае R^6a, R^6b, R^6c, R^6d и R^6e независимо представляют собой водород, галоген, -NO₂, -CN, -OR^GA, -N(R^GA)₂, -C(=O)R^GA, -C(=O)OR^GA, -OC(=O)R^GA, -OC(=O)OR^GA, -C(=O)N(R^GA)₂, -N(R^GA)C(=O)R^GA, -OC(=O)N(R^GA)₂, -N(R^GA)C(=O)OR^GA, -N(R^GA)C(=O)N(R^GA)_2,-S(=O)₂R^GA, -S(=O)₂OR^GA, -OS(=O)₂R^GA, -S(=O)₂N(R^GA)₂, -N(R^GA)S(=O)₂R^GA, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-6карбоциклил или 3-6-членный гетероциклил; или два из R^6a, R^6b, R^6c, R^6d и R^6e взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием гетероциклильного, арильного или гетероарильного кольца; и

в каждом случае R^GA независимо представляет собой водород, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-6карбоциклил, 3-6-членный гетероциклил, арил, гетероарил, кислород-защитную группу в случае, когда присоединен к кислороду, азот-защитную группу в случае, когда присоединен к азоту, или две R^GA группы взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием гетероциклильного или гетероарильного кольца.

5. Соединение по п. 4, где по меньшей мере один из R^6a, R^6b, R^6c, R^6d и R^6e представляет собой водород.

6. Соединение по п. 4, где по меньшей мере один из R^6a, R^6b, R^6c, R^6d и R^6e представляет собой C_1-2алкил, -CO₂R^GA, -C(=O)R^GA, -CN, -NO₂ или галоген, где R^GA представляет собой C_1-2алкил.

7. Соединение по п. 5, где по меньшей мере один из R^6a, R^6b, R^6c, R^6d и R^6e представляет собой -CH₃.

8. Соединение по п. 4, где R^6a, R^6b, R^6c, R^6d и R^6e представляют собой водород.

9. Соединение по п. 4, где A представляет собой кольцо, включающее по меньшей мере один атом азота.

10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где соединение представляет собой соединение формулы (II-b):

(II-b).

где:

Кольцо E представляет собой гетероциклил или гетероарил.

11. Соединение по п. 10, где E представляет собой кольцо, включающее по меньшей мере один атом азота.

12. Соединение по п. 11, где E выбран из:

13. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где A представляет собой:

14. Соединение по любому из пп. 10-12, где E представляет собой кольцо, включающее по меньшей мере два атома азота.

15. Соединение по п. 14, где E представляет собой кольцо, включающее по меньшей мере два атома азота, и по меньшей мере один из R², R^3a, R^4a или R^4b не является водородом.

16. Соединение по любому из пп. 10-15, где E представляет собой кольцо, включающее по меньшей мере три атома азота.

17. Соединение по любому из пп. 10-16, где E представляет собой кольцо, включающее четыре атома азота.

18. Соединение по п. 17, где по меньшей мере один из R², R^3a, R^4a или R^4b не является водородом.

19. Соединение по любому из пп. 10-18, где E представляет собой кольцо, включающее 2, 3 или 4 атома азота.

20. Соединение по любому из пп. 10-19, где E представляет собой кольцо, выбранное из пиразола, триазола, тетразола, индазола, бензотриазола, триазолoпиридина, триазолoпиразина, пиразолoпиразина или морфолина.

21. Соединение по любому из пп. 1-2, где A представляет собой 6-членное гетероциклильное кольцо (например, 6-членное гетероциклильное кольцо, включающее по меньшей мере два гетероатома).

22. Соединение по любому из пп. 1-2, где A представляет собой 5-6-членное гетероциклильное кольцо, и n имеет значение 1 или 2.

23. Соединение по п. 10, где E представляет собой морфолин, и n имеет значение 1 или 2.

24. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где A представляет собой арильное кольцо.

25. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где A представляет собой фенил, и n имеет значение 1 или 2.

26. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R¹ представляет собой водород, замещенный C_1-3алкил или незамещенный C_1-3алкил.

27. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R¹ представляет собой водород, метил или метоксиметил.

28. Соединение по п. 27, где R¹ представляет собой метил.

29. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R² представляет собой водород, -OR^A2, где R^A2 представляет собой водород или замещенный или незамещенный C_1-6алкил (например, метил, этил).

30. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R^3a представляет собой -OR^A3, где R^A3 представляет собой водород, или замещенный или незамещенный C_1-6алкил (например, метил).

31. Соединение по п. 1, где R^3a и R^3a объединены вместе с образованием оксо (=O) группы.

32. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R^4a представляет собой водород, замещенный C_1-6алкил или незамещенный C_1-6алкил (например, метил).

33. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R^4b представляет собой водород или замещенный C_1-6алкил или незамещенный C_1-6алкил (например, метил).

34. Соединение по п. 1, где R^4a представляет собой водород, и R^4b представляет собой замещенный C_1-6алкил или незамещенный C_1-6алкил (например, метил).

35. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где каждый из R^4a и R^4a независимо представляет собой незамещенный C_1-6алкил (например, метил).

36. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где каждый из R^4a и R^4a независимо представляет собой водород.

37. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R⁵ представляет собой водород.

38. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где n имеет значение 0.

39. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где n имеет значение 1, и R⁶ представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6алкил, C_1-6галогеналкил, галоген (например, -F, -Br, -Cl), циано, -OR^A6, -C(=O)OR^A6, -SR^B6, -S(=O)R^B6 или S(=O)₂R^B6, где R^A6 представляет собой водород или замещенный или незамещенный C_1-6алкил (например, метил, этил), C_1-6галогеналкил (например, -CF₃), и R^B6 представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6алкил.

40. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где n имеет значение 1, и R⁶ представляет собой галоген (например, -F, -Br, -Cl) или циано.

41. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где n имеет значение 1, и R⁶ представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6алкил (например, метил).

42. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где n имеет значение 1, и R⁶ представляет собой C_1-6галогеналкил, -OR^A6 или -C(=O)OR^A6, где R^A6 представляет собой водород или замещенный или незамещенный C_1-6алкил (например, метил, этил), C_1-6галогеналкил (например, -CF₃).

43. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где n имеет значение 1, и R⁶ представляет собой SR^B6, -S(=O)R^B6 или S(=O)₂R^B6, где R^B6 представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6алкил (например, метил).

44. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где n имеет значение 2, и R⁶ независимо выбран из замещенного или незамещенного C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, галогена (например, -F, -Br, -Cl), циано, -OR^A6, -C(=O)OR^A6, -SR^B6, -S(=O)R^B6 или S(=O)₂R^B6, где R^A6 представляет собой водород или замещенный или незамещенный C_1-6алкил (например, метил, этил), C_1-6галогеналкил (например, -CF₃), и R^B6 представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6алкил.

45. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где n имеет значение 2, и R⁶ независимо выбран из галогена (например, -F, -Br, -Cl).

46. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где n имеет значение 2, и один из R⁶ представляет собой фтор.

47. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R¹ представляет собой незамещенный C_1-3алкил, и по меньшей мере один из R², R^3a, R^4a или R^4b не является водородом.

48. Соединение по п. 10, где соединение представляет собой соединение формулы (II-b), и E представляет собой гетероарильное кольцо, включающее по меньшей мере 3 атома азота.

49. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой:

50. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из предшествующих пунктов и фармацевтически приемлемый эксципиент.

51. Способ индукции седации и/или анестезии у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I):

(I)

или его фармацевтически приемлемой соли;

где:

Кольцо A представляет собой карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил;

R¹ представляет собой водород, C_1-6алкил, C_2-6алкенил или C_3-6карбоциклил;

R² представляет собой водород, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-6карбоциклил или -OR^A2, где R^A2 представляет собой водород или C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил или C_3-6карбоциклил;

R^3a представляет собой водород или -OR^A3, где R^A3 представляет собой водород, C_1-6алкил C_2-6алкенил, C_2-6алкинил или C_3-6карбоциклил, и R^3b представляет собой водород; или R^3a и R^3b объединены вместе с образованием оксо (=O) группы;

R^4a представляет собой водород, C_1-6алкил или -OR^A4, где R^A4 представляет собой водород, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил или C_3-6карбоциклил, и R^4b представляет собой водород или C_1-6алкил; R^4a и R^4b объединены вместе с образованием оксо (=O) группы; или R^4a и R^4b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо (например, 3-6-членное кольцо (например, карбоциклильное или гетероциклильное кольцо);

R^7a представляет собой водород или галоген;

R^7b представляет собой водород;

R⁵ отсутствует или представляет собой водород; и

представляет собой простую или двойную связь, при этом, когда один из

представляет собой двойную связь, другой

представляет собой простую связь; и когда один из

представляет собой двойную связь, R⁵ отсутствует.

52. Способ введения эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции соединения по п. 1 субъекту, нуждающемуся в этом, где субъект испытывает седацию и/или анестезию в пределах двух часов после введения.

53. Способ по п. 52, где субъект испытывает седацию и/или анестезию в пределах одного часа после введения.

54. Способ по п. 52, где субъект испытывает седацию и/или анестезию мгновенно.

55. Способ по п. 52, где соединение вводят путем внутривенного введения.

56. Способ по п. 52, где соединение вводят в течение длительного периода времени.

57. Способ по п. 52, где субъект представляет собой млекопитающее.

58. Способ по п. 57, где субъект представляет собой человека.

59. Способ по п. 52, где соединение вводят в комбинации с другим терапевтическим средством.

60. Способ лечения судорог у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I):

(I)

или его фармацевтически приемлемой соли;

где:

Кольцо A представляет собой карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил;

R¹ представляет собой водород, C_1-6алкил, C_2-6алкенил или C_3-6карбоциклил;

R^3a представляет собой водород или -OR^A3, где R^A3 представляет собой водород, C_1-6алкил, замещенный или незамещенный C_2-6алкенил, C_2-6алкинил или C_3-6карбоциклил, и R^3b представляет собой водород; или R^3a и R^3b объединены вместе с образованием оксо (=O) группы;

R^4a представляет собой водород, C_1-6алкил или -OR^A4, где R^A4 представляет собой водород, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил или C_3-6карбоциклил, и R^4b представляет собой водород или C_1-6алкил; R^4a и R^4b объединены вместе с образованием оксо (=O) группы; или R^4a и R^4b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо (например, 3-6-членное кольцо (например, карбоциклильное или гетероциклильное кольцо);

R^7a представляет собой водород или галоген;

R^7b представляет собой водород;

R⁵ отсутствует или представляет собой водород; и

представляет собой простую или двойную связь, при этом, когда один из

представляет собой двойную связь, другой

представляет собой простую связь; и когда один из

представляет собой двойную связь, R⁵ отсутствует.

61. Способ для лечения эпилепсии или статуса или эпилептического статуса у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I):

(I)

или его фармацевтически приемлемой соли;

где:

Кольцо A представляет собой карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил;

R¹ представляет собой водород, C_1-6алкил, C_2-6алкенил или C_3-6карбоциклил;

R^4a представляет собой водород, C_1-6алкил или -OR^A4, где R^A4 представляет собой водород, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил или C_3-6карбоциклил, и R^4b представляет собой водород или C_1-6алкил; R^4a и R^4b объединены вместе с образованием оксо (=O) группы; или R^4a и R^4b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо (например, 3-6-членное кольцо (например, карбоциклильное или гетероциклильное кольцо);

R^7a представляет собой водород или галоген;

R^7b представляет собой водород;

R⁵ отсутствует или представляет собой водород; и

представляет собой простую или двойную связь, при этом, когда один из

представляет собой двойную связь, другой

представляет собой простую связь; и когда один из

представляет собой двойную связь, R⁵ отсутствует.

62. Способ по п. 61, где эпилептический статус представляет собой судорожный эпилептический статус (например, ранний эпилептический статус, установившийся эпилептический статус, рефрактерный эпилептический статус, супер-рефрактерный эпилептический статус) или не-судорожный эпилептический статус, (например, генерализованный эпилептический статус, парциальный комплексный эпилептический статус).

63. Способ лечения расстройств, связанных с ГАМК функцией у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции одного из соединений формулы (I):

(I)

или его фармацевтически приемлемой соли;

где:

Кольцо A представляет собой карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил;

R¹ представляет собой водород, C_1-6алкил, C_2-6алкенил или C_3-6карбоциклил;

R^4a представляет собой водород, C_1-6алкил или -OR^A4, где R^A4 представляет собой водород, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил или C_3-6карбоциклил, и R^4b представляет собой водород или C_1-6алкил; R^4a и R^4b объединены вместе с образованием оксо (=O) группы; или R^4a и R^4b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо (например, 3-6-членное кольцо (например, карбоциклильное или гетероциклильное кольцо);

R^7a представляет собой водород или галоген;

R^7b представляет собой водород;

R⁵ отсутствует или представляет собой водород; и

представляет собой простую или двойную связь, при этом, когда один из

представляет собой двойную связь, другой

представляет собой простую связь; и когда один из

представляет собой двойную связь, R⁵ отсутствует.

64. Способ лечения ЦНС-связанного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемой соли.

65. Способ по п. 64, где ЦНС-связанное расстройство представляет собой расстройство сна, расстройство настроения, расстройство шизофренического спектра, судорожное расстройство, расстройство памяти и/или познавательной способности, двигательное расстройство, расстройство личности, расстройство аутического спектра, боль, травматическое поражение головного мозга, сосудистое заболевание, расстройство, связанное с злоупотреблением психоактивными веществами, и/или синдром отмены или тиннитус.

66. Способ по п. 64, где соединение вводят перорально.

67. Способ по п. 64, где соединение вводят внутримышечно.

68. Способ по п. 64, где субъект представляет собой субъекта с синдромом Ретта, синдромом ломкой X-хромосомы или синдромом Ангельмана.

69. Способ по п. 64, где ЦНС-связанное расстройство представляет собой расстройство сна, расстройство пищевого поведения, расстройство настроения, расстройство шизофренического спектра, судорожное расстройство, расстройство памяти и/или познавательной способности, двигательное расстройство, расстройство личности, расстройство аутического спектра, боль, травматическое поражение головного мозга, сосудистое заболевание, расстройство, связанное с злоупотреблением психоактивными веществами, и/или синдром отмены или тиннитус.

70. Способ по п. 64, где ЦНС-связанное расстройство представляет собой депрессию (например, послеродовую депрессию).

71. Способ по п. 64, где ЦНС-связанное расстройство представляет собой тремор (например, эссенциальный тремор).

72. Способ по п. 64, где ЦНС-связанное расстройство представляет собой расстройство пищевого поведения (например, нервную анорексию, нервную булимию, компульсивное переедание, кахексию).

73. Набор, включающий твердую композицию, включающую соединение формулы (I):

(I)

или его фармацевтически приемлемую соль;

где:

Кольцо A представляет собой карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил;

R¹ представляет собой водород, C_1-6алкил, C_2-6алкенил или C_3-6карбоциклил;

R^4a представляет собой водород, C_1-6алкил или -OR^A4, где R^A4 представляет собой водород, C_1-6алкил, замещенный или незамещенный C_2-6алкенил, C_2-6алкинил или C_3-6карбоциклил, и R^4b представляет собой водород или C_1-6алкил; R^4a и R^4b объединены вместе с образованием оксо (=O) группы; или R^4a и R^4b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо (например, 3-6-членное кольцо (например, карбоциклильное или гетероциклильное кольцо);

R^7a представляет собой водород или галоген;

R^7b представляет собой водород;

R⁵ отсутствует или представляет собой водород; и

представляет собой простую или двойную связь, при этом, когда один из

представляет собой двойную связь, другой

представляет собой простую связь; и когда один из

представляет собой двойную связь, R⁵ отсутствует;

и стерильный разбавитель.

Авторы

МАРТИНЕС БОТЕЛЬЯ, Габриэль (US)

САЛИТУРО, Франческо, Г. (US)

РОБИШО, Альбер, Жан (US)

ХАРРИСОН, Бойд, Л. (US)

Заявители

СЕЙДЖ ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. (US)

СПК: A61K31/56 A61K31/57 A61K31/575 A61K31/58 A61K45/06 A61P23/00 A61P25/00 A61P25/06 A61P25/08 A61P25/14 A61P25/18 A61P25/20 A61P25/28 C07J1/0011 C07J1/0022 C07J3/005 C07J5/0053 C07J7/00 C07J7/002 C07J7/007 C07J7/008 C07J9/00 C07J11/00 C07J13/007 C07J21/00 C07J31/006 C07J41/0066 C07J43/003 C07J51/00 C07J71/001

Публикация: 2018-11-16

Дата подачи заявки: 2015-10-16

РОССТИП

Поиск по товарам

Добавить свой товар

Сообщества

Товары

Участники

Патенты

Запросов

Поставщикам

О сервисе

Блогерам

Помощь