Иммуномодуляторные стероиды, в частности, полугидрат 16 альфа-бромоэпиандростерон - RU2001128881A

Реферат

1. Полугидрат 16α-бромо-3β-окси-5α -андростан-17-он.

2. Полугидрат 16α-бромо-3β-окси-5α -андростан-17-он, отличающийся одним или несколькими из следующих параметров: 1) эндотермическим поглощением, составляющим примерно 100°С+/-2°С при измерении способом калориметрического анализа с дифференциальным сканированием, 2) наличием двух полос поглощения карбонила примерно при 1741 см^-1 и 1750 см^-1 при измерении способом инфракрасной абсорбционной спектроскопии с преобразованием Фурье, 3) содержанием воды, составляющим примерно от 2,4 мас.% до примерно 2,6 мас.% при измерении титрационным способом Карла Фишера, и 4) наличием 1, 2, 3 или более пиков в спектре рентгеновской дифракции на порошке (XRD) при значениях угла тета примерно 17,8°+/-0,2°, 23,8°+/-0,2°, 24, 2°+/-0,2°, 26,9°-27,2+/-0,2°, 28,6°+/-0,2°, 30,1°+/-0,2°, и 32,2°+/-0,2° тета, при этом пики XRD определяют с помощью излучения Си-Кα.

3. Композиция, содержащая полугидрат 16α-бромо-3β-гидрокси-5α-андростан-17-она и наполнитель, пригодный для использования в фармацевтических целях для лечения человека или животного.

4. Композиция по п.3, в форме дозированного продукта, который содержит от 3 до 1000 мг 16α -бромо-3β-гидрокси-5α-андростан-17-он полугидрата.

5. Композиция по п.3 или 4, в форме дозированного продукта, причем дозироанный продукт имеет форму таблетки, капсулы, лепешки, раствора, суспензии, геля или коллоида.

6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что указанный дозированный продукт пригоден для перорального, парентерального, локального, трансбуккального или сублингвального введения субъекту.

7. Способ получения полугидрата 16α -бромо-3β-гидрокси-5α-андростан-17-она, включающий контактирование воды с раствором, содержащим 16α-бромо-3β-гидрокси-5α-андростан-17-он и спирт С1-С6.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что спирт С1-С6 представляет собой этанол.

9. Способ по п.7, отличающийся тем, что раствор содержит от 5 до 25 мас.% воды, от 30 до 45 мас.% этанола и от 30 до 45 мас.% 16α-бромо-3β-гидрокси-5α-андростан-17-он, предпочтительно от 18 до 22 мас.% воды, от 37 до 43 мас.% этанола и от 37 до 43 мас.% 16α -бромо-3β -гидрокси-5α-андростан-17-она.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что раствор имеет температуру примерно от минус 20 до 45°С.

11. Продукт, полученный способом, включающим контактирование раствора, содержащего 16α-бромо-3β -гидрокси-5α-андростан-17-он и органический растворитель с водой.

12. Продукт по п.11, отличающийся тем, что раствор содержит примерно от 3 до 5 об.%/об. воды, и по меньшей мере примерно 40 об.%/об. одного или более смешивающихся с водой растворителей, предпочтительно полярных растворителей.

13. Продукт по п.11, отличающийся тем, что содержит примерно от 5 до 25 мас.% воды, примерно от 30 до 45 мас.% этанола и примерно от 30 до 45 мас.% 16α -бромо-3β -гидрокси-5α-андростан-17-она.

14. Полугидрат 16α -бромо-3β-гидрокси-5α-андростан-17-она, отличающийся тем, что он измельчен до среднего размера частиц от 0, 01 до 200 мкм, предпочтительно от 0,1 до 10 мкм.

15. Применение полугидрата 16α-бромо-3β-гидрокси-5α-андростан-17-она для лечения субъекта, который имеет или расположен к иммунодепрессивному состоянию или нежелательной иммунной реакции, при этом одно или оба этих состояния связаны с: 1) патогенной инфекцией, относящейся к группе, которая включает вирусную инфекцию, внутриклеточную бактериальную инфекцию, внеклеточную бактериальную инфекцию, грибковую инфекцию, дрожжевую инфекцию, внеклеточную паразитарную инфекцию, внутриклеточную паразитарную инфекцию, протозойную паразитарную инфекцию и многоклеточную паразитарную инфекцию, 2) аутоиммунным заболеванием, 3) злокачественным образованием или предраковым состоянием, 4) химиотерапией, рентгенотерапией, иммунодепрессивной терапией, терапией с применением противоинфекционного агента, раной, ожогом, присутствием иммунодепрессивной молекулы, желудочно-кишечного раздражения или воспаления или 5) с любым сочетанием вышеуказанных факторов.

16. Применение по п.15, отличающееся тем, что иммунодепрессивное состояние или нежелательная иммунная реакция связаны со злокачественным образованием или предраковым состоянием.

17. Применение по п.16, отличающееся тем, что злокачественное образование или предраковое состояние представляет собой рак яичника, рак молочной железы, рак простаты, доброкачественную простатическую гиперплазию, глиому, лимфому, лейкемию, рак толстой кишки, саркому, non-small cell рак легких, бронхогенную карциному, рак почечных клеток, карциному почечных клеток, меланому, панкреатическую или желудочную аденокарциному, цервикальную интраэпителиальную неоплазию, связанную с папилломавирусом человека, цервикальную карциному, гепатому, кожную Т-клеточную лимфому, а также рак или предраковое состояние горла, пищевода, желудка, кишечника, толстой кишки, яичника, легкого, молочной железы или центральной нервной системы.

18. Применение по п.17, отличающееся тем, что иммунодепрессивное состояние или нежелательная иммунная реакция связаны с вирусной инфекцией, внутриклеточной бактериальной инфекцией, внеклеточной бактериальной инфекцией, микозом, дрожжевой инфекцией, внеклеточной паразитарной инфекцией, внутриклеточной паразитарной инфекцией, протозойной паразитарной инфекцией и многоклеточной паразитарной инфекцией.

19. Применение по п.18, отличающееся тем, что вирусная инфекция, внутриклеточная бактериальная инфекция, внеклеточная бактериальная инфекция, микоз, дрожжевая инфекция, внеклеточная паразитарная инфекция, внутриклеточная паразитарная инфекция, протозойная паразитарная инфекция и многоклеточная паразитарная инфекция представляют собой инфекцию, которую вызывают группа, вид или род, выбранные из перечисленных ниже: ретровирус, тогавирус, флавивирус, гепаднавирус, герпесвирус, папилломавирус, ВИЧ-1, ВИЧ-2, герпесвирус человека, тип 6, герпесвирус человека, тип 8, вирус гепатита В, вирус гепатита С, HSV-1, HSV-2, CMV, Escherichia, Haemophilus, Legioguhlla pneumonia, Listeria, Mycoplasma, Neisseria, Pseudomonas, Rickettsia, Salmoguhlla, Shigella, Streptococcus, Staphylococcus, Yersinia, Pneumocystis, Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Cryptosporidium, Toxoplasma, Trichomonas, Chlamidya, Pneumocystis, Trypanosoma, Leishmania, Plasmodium, желудочно-кишечный гельминт, паразит микроспоридиум или паразит изопрозум.

20. Применение по п.19, отличающееся тем, что медикамент, содержащий антивирусный агент, противобактериальный агент, противогрибковый агент или противопаразитный агент можно вводить в сочетании с соединением по п.14.

21. Применение по п.20, отличающееся тем, что антивирусный агент, противобактериальный агент или противогрибковый агент представляют собой ингибитор обратной транскриптазы, ингибитор протеазы, антибиотик, ингибитор слияния, γ-интерферон, амантадин, римантадин, рибавирин, хлорохин или аналог хлорохина.

22. Применение по п.20 или 21, отличающееся тем, что антивирусный агент выбирают из группы, включающей AZT (азидодезокситимидин), 3ТС, D4T, ddl, ddC, адефовирдипивоксил, 9-[2-(R)-[[бис[[(изопропоксикарбонил)-окси]метокси]фосфиноил1]метокси]-пропил] аденин, (R)-9-[2-(фосфонометокси)пропил]аденин, адефовир, индинавир, нельфинавир, ритонавир, криксиван, секванавир и оксимочевину.

23. Применение по п.22, отличающееся тем, что антивирусный агент или противогрибковый агент выбирают из группы, включающей амфотерицин В, флуконазол, клотримазол, изониазид, дапсон, рифампин, циклосерин, эритромицин, антибиотик тетрациклин, ванкомицин, этамбутол, пиразинамид, фторохинолон, возможно, выбранный из группы, включающей ципрофлоксацин и норфлоксацин, антибиотик цефалоспорин, антибиотик β-лактам или антибиотик аминогликозид, возможно выбранный из группы, включающей стрептомицин, канамицин и тобрамицин.

24. Применение по п.15, отличающееся тем, что иммунодепрессивное состояние или нежелательная иммунная реакция связаны с воспалением.

25. Применение по п.24, отличающееся тем, что воспаление представляет собой аллергический бронхопульмональный аспергиллез у пациентов с фиброзно-кистозной дегенерацией, атопическую астму, аллергическое респираторное заболевание, аллергический ринит, атопический дерматит, субэпителиальный фиброз при повышенной восприимчивости дыхательных путей, хронический синусит, круглогодичный аллергический ринит, болезнь Крона, язвенный колит, воспаление кишечника или фиброзный альвеолит.

26. Применение по п.15, отличающееся тем, что иммунодепрессивное состояние или нежелательная иммунная реакция связаны с автоиммунным заболеванием.

27. Применение по п.26, отличающееся тем, что автоиммунное заболевание представляет собой красную волчанку, остеопороз, множественный склероз, миастению гравис, болезнь Грейвса, ревматический артрит или остеоартрит.

28. Применение по пп.15-27, отличающееся тем, что медикамент вводят субъекту, используя протокол прерывистого дозирования.

29. Применение по п.28, отличающееся тем, что субъект является млекопитающим.

30. Применение полугидрата 16α-бромо-3β-гидрокси-5α -андростан-17-она для модулирования цитокина или интерлейкина, способствующего усилению иммунных реакций Th1 или Th2 у субъекта.

31. Применение по п.30, отличающееся тем, что цитокин или интерлейкин представляют собой IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, γlFN или TNFα.

32. Применение по п.31, отличающееся тем, что цитокин или интерлейкин представляют собой IL-12.

33. Применение по п.31, отличающееся тем, что цитокин или интерлейкин представляют собой IL-1.

34. Применение по п.31, отличающееся тем, что цитокин или интерлейкин представляют собой IL-6.

35. Применение по п.31, отличающееся тем, что цитокин или интерлейкин представляют собой IL-10.

36. Применение по п.31, отличающееся тем, что цитокин или интерлейкин представляют собой TNFα.

37. Применение по любому из п.п.30 - 36, отличающееся тем, что медикамент вводят субъекту, используя протокол прерывистого дозирования, а субъект является млекопитающим.

38. Применение полугидрата 16α-бромо-3β-гидрокси-5α-андростан-17-она для увеличения количества дендритных клеток Lin^- HLA-DR⁺ CD123^-, дендритных клеток Lin^- HLA-DR⁺ CD11c⁺, активированных лимфокином клеток-киллеров СО8^-CD16⁺CD38⁺, активированных лимфокином клеток-киллеров CD8^-CD16⁺CD38⁺, природных клеток-киллеров CD8^-CD16⁺, природных клеток-киллеров CD8⁺CD16⁺, клеток CD8^-CD16⁺ - медиаторов переносимой клетками зависимой от антител цитотоксичности, клеток CD8⁺ CD16⁺ - медиаторов переносимой клетками зависимой от антител цитотоксичности в субъекте, Т-лимфоцитов CD45RA⁺ или Т-лимфоцитов CD45⁺R0⁺ в субъекте.

39. Применение по п.38, отличающееся тем, что субъект страдает иммунодепрессивным состоянием или нежелательной иммунной реакцией, при этом одно или оба из этих состояний связаны с: 1) патогенной инфекцией, относящейся к группе, которая включает вирусную инфекцию, внеклеточную паразитарную инфекцию, внутриклеточную паразитарную инфекцию, протозойную паразитарную инфекцию и многоклеточную паразитарную инфекцию, 2) с аутоиммунным заболеванием, 3) злокачественным образованием или предраковым состоянием, 4) химиотерапией, рентгенотерапией, иммунодепрессивной терапией, терапией с применением противоинфекционного агента, раной, ожогом, присутствием иммунодепрессивной молекулы, желудочно-кишечного раздражения или воспаления или 5) любым сочетанием вышеуказанных факторов.

40. Применение по п.38 или 39, отличающееся тем, что медикамент вводят субъекту, используя протокол прерывистого дозирования, а субъект является млекопитающим.

41. Применение по п.38 или 39, отличающееся тем, что иммунодепрессивное состояние или нежелательная иммунная реакция связаны со злокачественной опухолью или предраковым состоянием.

42. Применение по п.41, отличающееся тем, что злокачественная опухоль или предраковое состояние представляют собой рак яичника, рак молочной железы, рак простаты, доброкачественную простатическую гиперплазию, глиому, лимфому, лейкемию, рак толстой кишки, саркому, non-small cell рак легкого, бронхогенную карциному, рак почечных клеток, карциному почечных клеток, меланому, панкреатическую или желудочную аденокарциному, цервикальную интраэпителиальную неоплазию, связанную с папилломавирусом человека, цервикальную карциному, гепатому, кожную Т-клеточную лимфому, а также рак или предраковое состояние горла, пищевода, желудка, кишечника, толстой кишки, яичника, легкого, молочной железы или центральной нервной системы.

43. Применение по п.38 или 39, отличающееся тем, что иммунодепрессивное состояние или нежелательная иммунная реакция связаны с вирусной инфекцией, внутриклеточной бактериальной инфекцией, внеклеточной бактериальной инфекцией, грибковой инфекцией или дрожжевой инфекцией.

44. Применение по п.43, отличающееся тем, что вирусная инфекция, внутриклеточная бактериальная инфекция, внеклеточная бактериальная инфекция, грибковая инфекция или дрожжевая инфекция представляют собой инфекцию, которую вызывают группа, вид или род, выбранные из перечисленных ниже: ретровирус, флавивирус, папилломавирус, ВИЧ-1, ВИЧ-2, герпесвирус человека - тип 6, герпесвирус человека - тип 8, вирус гепатита В, вирус гепатита С, HSV-1, HSV-2, CMV, Escherichia, Legioguhlla pneumonia, Listeria, Mycoplasma, Neisseria, Pseudomonas, Rickettsia, Salmoguhlla, Shigella, Streptococcus, Staphylococcus, Yersinia, Trichomonas, Chlamidya, Pneumocystis, Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Cryptosporidium, Toxoplasma и Pneumocystis.

45. Применение по п.38 или 39, отличающееся тем, что иммунодепрессивное состояние или нежелательная иммунная реакция связаны с воспалением.

46. Применение по п.45, отличающееся тем, что воспаление представляет собой аллергический бронхопульмональный аспергиллез у пациентов с фиброзно-кистозной дегенерацией, атопическую астму, аллергическое респираторное заболевание, аллергический ринит, атопический дерматит, субэпителиальный фиброз при повышенной восприимчивости дыхательных путей, хронический синусит, круглогодичный аллергический ринит, болезнь Крона, язвенный колит, воспаление кишечника или фиброзный альвеолит.

47. Применение по п.38 или 39, отличающееся тем, что иммунодепрессивное состояние или нежелательная иммунная реакция связаны с аутоиммунным заболеванием.

48. Применение по п.47, отличающееся тем, что аутоиммунное заболевание представляет собой красную волчанку, остеопороз, множественный склероз, миастению гравис, болезнь Грейвса, ревматический артрит или остеоартрит.

49. Применение полугидрата 16α-бромо-3β-гидрокси-5α -андростан-17-она для модулирования врожденного иммунитета у субъекта или усиления у субъекта иммунных реакций Th1.

50. Применение по п.49, отличающееся тем, что субъект имеет подавленнный врожденный иммунитет или подавленнную иммунную реакцию Th1.

51. Применение полугидрата 16α-бромо-3β -гидрокси-5α-андростан-17-она для увеличения количества нейтрофилов, дендритных клеток, моноцитов, макрофагов или естественных клеток-киллеров в крови субъекта.

52. Применение по п.51, отличающееся тем, что субъект страдает подавлением врожденного иммунитета или подавлением иммунной реакции Th1.

53. Применение по п.52, отличающееся тем, что подавление врожденного иммунитета или подавленная иммунная реакция Th1 связаны с вирусной инфекцией, внутриклеточной бактериальной инфекцией, внеклеточной бактериальной инфекцией, грибковой инфекцией, дрожжевой инфекцией, внеклеточной паразитарной инфекцией, внутриклеточной паразитарной инфекцией, протозойной паразитарной инфекцией и многоклеточной паразитарной инфекцией, аутоиммунным заболеванием, злокачественным образованием, предраковым состоянием, химиотерапией, рентгенотерапией, иммунодепрессивной терапией, терапией с применением противоинфекционного агента, раной, ожогом, присутствием иммунодепрессивной молекулы или любым сочетанием вышеуказанных факторов.

54. Применение по п.53, отличающееся тем, что субъект страдает или подвержен развитию подавленнного врожденного иммунитета или подавленной иммунной реакции Th1, что связано с химиотерапией, рентгенотерапией, иммунодепрессивной терапией или терапией с применением антиинфекционного агента.

55. Применение по п.54, отличающееся тем, что подавление врожденного иммунитета или подавленная иммунная реакция Th1 связаны с химиотерапией, рентгенотерапией или иммунодепрессивной терапией, при этом терапию можно выбирать из группы, включающей лечение адриамицином, лечение цисплатином, лечение митомицином С, лечение амфотирицином В, рентгенотерапию, лечение нуклеозидным аналогом вирусной инфекции или рака, лечение циклоспорином и лечение кортикостероидом.

56. Применение по пп.51, 52 или 53, отличающееся тем, что дендритные клетки представляют собой дендритные клетки Lin^- HLA-DR⁺ CD123⁺ или дендритные клетки Lin^- HLA-DR⁺ CD11с⁺.

57. Применение соединения формулы 1 для лечения субъекта, имеющего или чувствительного к иммунодепрессивному состоянию или нежелательной иммунной реакции, при этом одно или оба эти состояния связаны с: 1) патогенной инфекцией, относящейся к группе, которая включает вирусную инфекцию, внутриклеточную бактериальную инфекцию, внеклеточную бактериальную инфекцию, грибковую инфекцию, дрожжевую инфекцию, внеклеточную паразитарную инфекцию, внутриклеточную паразитарную инфекцию, протозойную паразитарную инфекцию и многоклеточную паразитарную инфекцию, 2) аутоиммунным заболеванием, 3) злокачественным образованием или предраковым состоянием, 4) химиотерапией, рентгенотерапией, иммунодепрессивной терапией, терапией с применением противоинфекционного агента, раной, ожогом, присутствием иммунодепрессивной молекулы, желудочно-кишечного раздражения или воспаления или 5) любым сочетанием вышеуказанных факторов, при этом формула 1 имеет структуру

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R¹⁰ независимо представляют собой -Н, -OR^PR, -SR^PR, -N(R^PR)₂, -O-Si-(R¹³)₃, -CN, -NO₂, сложный эфир, сложный тиоэфир, сложный фосфоэфир, сложный фосфотиоэфир, сложный фосфоноэфир, сложный фосфинэфир, сложный сульфитный эфир, сложный сульфатный эфир, амид, аминокислоту, пептид, простой эфир, простой тиоэфир, ацильную группу, тиоацильную группу, карбонат, карбамат, тиоацеталь, галоген, алкильную группу с возможным замещением, алкенильную группу с возможным замещением, алкинильную группу с возможным замещением, арильную группу с возможным замещением, гетероарильную группу с возможным замещением, моносахарид с возможным замещением, олигосахарид с возможным замещением, нуклеозид, нуклеотид, олигонуклеотид, полимер или один или несколько радикалов из группы R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹⁰, R¹⁵, R¹⁷, и R¹⁸ представляют собой =O или =S, а атом водорода, который соединен с тем же атомом углерода, отсутствует, или

R³ и оба R⁴ вместе образуют структуру с формулой D

R⁷ представляет собой -CHR¹⁰-, -CHR¹⁰-CHR¹⁰-, -CHR¹⁰-CHR¹⁰-CHR¹⁰-, -CHR¹⁰-O-CHR¹⁰-, -CHR¹⁰-S-CHR¹⁰-, -CHR¹⁰-NR^PR-CHR¹⁰-, -O-, -O-CHR¹⁰ -, -S-, -S-CHR¹⁰-, -NR^PR- или -NR^PR-CHR¹⁰-;

R⁸ и R⁹ независимо представляют собой -CHR¹⁰-, -CHR¹⁰ -CHR¹⁰-, -O-, -O- CHR¹⁰-, -S-, -S-CHR¹⁰-, -NR^PR- или -NR^PR-CHR¹⁰-, либо R⁸ или R⁹независимо отсутствуют, выходя из 5-членного кольца,

R¹³ - независимо представляет собой алкил C_1-6,

R¹⁶ - независимо представляет собой -СН₂-, -О-, -S- или -NH-,

D - гетероцикл или 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, которое содержит насыщенные атомы углерода, при этом 1, 2 или 3 атома углерода кольца в 4-, 5-, 6- или 7-членном кольце могут быть независимо замещены -О-, -S- или NR^PR-, или 1, 2 или 3 атома гетероцикла или 1 или 2 атома углерода кольца в 4-, 5-, 6- или 7-членном кольце замещены -OR^PR-, -SR^PR -, -N(R^PR)₂, -O-Si-(R¹³)₃, -CN, -NO₂, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, сложным фосфоэфиром, сложным фосфотиоэфиром, сложным фосфоноэфиром, сложным фосфинэфиром, сложным сульфитным эфиром, сложным сульфатным эфиром, амидом, аминокислотой, пептидом, простым эфиром, простым тиоэфиром, ацильной группой, тиоацильной группой, карбонатом, карбаматом, тиоацеталем, галогеном, алкильной группой с возможным замещением, алкенильной группой с возможным замещением, алкинильной группой с возможным замещением, арильной группой с возможным замещением, гетероарильной группой с возможным замещением, моносахаридом с возможным замещением, олигосахаридом с возможным замещением, нуклеозидом, нуклеотидом, олигонуклеотидом или полимером или один или несколько атомов углерода в кольце замещены =O или =S,

или D содержит два 5- или 6-членных кольца, при этом кольца сопряжены или соединены 1 или 2 связями, и при этом медикамент вводят субъекту, используя протокол дробного дозирования, который включает

а) введение субъекту одного или нескольких соединений с формулой 1 по меньшей мере один раз в день в течение по меньшей мере 2 дней,

б) прекращение введения субъекту одного или нескольких соединений с формулой 1 по меньшей мере на один день,

в) введение субъекту одного или нескольких соединений с формулой 1 по меньшей мере один раз в день в течение по меньшей мере 2 дней,

г) возможное повторение пунктов а, б и в по меньшей мере один раз или вариантов пунктов а, б и в по меньшей мере один раз.

58. Применение по п.57, отличающееся тем, что количество дендритных клеток Lin^- HLA-DR⁺ CD123⁺ дендритных клеток Lin^- HLA-DR⁺CD11c⁺, активированных лимфокином клеток-киллеров CD8⁺CD16⁺CD38⁺активированных лимфокином клеток-киллеров CD8^- CD16⁺CD38⁺, природных клеток-киллеров CD8^-CD16⁺, природных клеток-киллеров CD8⁺CD16⁺, клеток CD8^-CD16⁺, которые переносят цитотоксичность для клеток, зависимых от антител, клеток CD8⁺CD16⁺, которые переносят цитотоксичность для клеток субъекта, зависимых от антител, Т-лимфоцитов CD45RA⁺ или Т-лимфоцитов CD45⁺R0⁺ у субъекта увеличивается.

59. Применение по п.61, отличающееся тем, что соединение формулы 1 представляет собой 16α-бромо-3β-гидрокси-5α-андростан-17-он, 16α-бромо-3β,7β-гидрокси-5-андростан-17-он, 16α-бромо-3β,7β,17β -тригидрокси-5α -андростен, 16α-бромо-3β,7β,17α-тригидрокси-5α-андростен, 16α-бромо-3β,7α-дигидрокси-5α-андростан-17-он, 16α -бромо-3β, 7α,17β-тригидрокси-5-андростен, 16β-бромо-3β,7α,17α-тригидрокси-5-андростен, 16α-бромо-3β, 7β-дигидрокси-5α -андростан, 16α -бромо-3β, 7β-дигидрокси-5-андростен, 16α-бромо-3β,7β,17β-тригидрокси-5α-андростан, 16β-бромо-3β,17β -дигидрокси-5α -андростан, 16α-бромо-3β,17β-дигидрокси-5-андростен, 16β-бромо-3β,7β, 17β-тригидрокси-5α-андростан, 16β -бромо-3β -гидрокси-5α -андростан-17-он, 16β-бромо-3β-гидрокси-5α-андростен-17-он, 16β-бромо-3β,7β,-дигидрокси-5α-андростен-17-он, 16β -бромо-3β,7β, -дигидрокси-5α-андростен-17-он, 3β,7α,-дигидроксиэпиандростерон, 3β,7β,-дигидрокси-эпиандростерон, 3β -гидрокси-7-оксоэпиандростерон, 3β,7β, 17β-тригидрокси-5-андростен, 3β,7α,17β-тригидрокси-5-андростен, 3β,7β,17α-тригидрокси-5-андростен, 3β,17β-дигидрокси-5-андростен, 3β,17α-дигидрокси-5-андростен, 16α-фтороандрост-5-ен-17-он, 16α-хлороандрост-5-ен-17-он, 16α-бромоандрост-5-ен-17-он, 16α-фторо-5α-андростан-17-он, 16α-хлоро-5α-андростан-17-он, 16α-фторо-5β-андростан-17-он, 16α-хлоро-5β-андростан-17-он, 16α -бромо-5β-андростан-17-он или 16α -бромо-5α-андростан-17-он.

60. Применение соединения формулы 1 для лечения субъекта, имеющего или чувствительного к иммунодепрессивному состоянию или нежелательной иммунной реакции, для повышения у субъекта врожденного иммунитета, специфической иммунности или того и другого, при этом медикамент вводят субъекту, используя протокол прерывистого дозирования, а формула 1 имеет структуру

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R¹⁰ независимо представляют собой -Н, -OR^PR, -SR^PR, -N(R^PR)₂, -O-Si-(R¹³)₃, -CN, -NO₂, сложный эфир, сложный тиоэфир, сложный фосфоэфир, сложный фосфотиоэфир, сложный фосфоноэфир, сложный фосфинэфир, сложный сульфитный эфир, сложный сульфатный эфир, амид, аминокислоту, пептид, простой эфир, простой тиоэфир, ацильную группу, тиоацильную группу, карбонат, карбамат, тиоацеталь, галоген, алкильную группу с возможным замещением, алкенильную группу с возможным замещением, алкинильную группу с возможным замещением, арильную группу с возможным замещением, гетероарильную группу с возможным замещением, моносахарид с возможным замещением, олигосахарид с возможным замещением, нуклеозид, нуклеотид, олигонуклеотид, полимер или

один или несколько радикалов из группы R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹⁰, R¹⁵, R¹⁷, и R¹⁸ представляют собой =O или =S, а атом водорода, который соединен с тем же атомом углерода, отсутствует, или

R³ и оба R⁴ вместе представляют собой структуру формулы D

R⁷ представляет собой -CHR¹⁰-, -CHR¹⁰-CHR¹⁰-, -CHR¹⁰-CHR¹⁰-CHR¹⁰-, -CHR¹⁰-O-CHR¹⁰-, -CHR¹⁰-S-CHR¹⁰-, -CHR¹⁰-NR^PR-CHR¹⁰-, -O-, -O-CHR¹⁰-, -S-, -S-CHR¹⁰-, -NR^PR- или -NR^PR-CHR¹⁰-;

R⁸ и R⁹ независимо представляют собой -CHR¹⁰-, -CHR¹⁰-CHR¹⁰-, -О-, -O- CHR¹⁰-, -S-, -S-CHR¹⁰-, -NR^PR- или -NR^PR -CHR¹⁰-, либо R⁸ или R⁹независимо отсутствуют, выходя из 5-членного кольца,

R¹³ - независимо представляет собой алкил C_1-6,

R¹⁶ - независимо представляет собой -CH₂-, -О-, -S- или -NH-,

D - гетероцикл или 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, которое содержит насыщенные атомы углерода, при этом 1, 2 или 3 атома углерода кольца в 4-, 5-, 6- или 7-членном кольце могут быть независимо замещены -О-, -S- или NR^PR-, или 1, 2 или 3 атома гетероцикла или 1 или 2 атома углерода кольца в 4-, 5-, 6- или 7-членном кольце замещены -OR^PR-, -SR^PR-, N(R^PR)₂, -O-Si-(R¹³)₃, -CN, -NO₂, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, сложным фосфоэфиром, сложным фосфотиоэфиром, сложным фосфоноэфиром, сложным фосфинэфиром, сложным сульфитным эфиром, сложным сульфатным эфиром, амидом, аминокислотой, пептидом, простым эфиром, простым тиоэфиром, ацильной группой, тиоацильной группой, карбонатом, карбаматом, тиоацеталем, галогеном, алкильной группой с возможным замещением, алкенильной группой с возможным замещением, алкинильной группой с возможным замещением, арильной группой с возможным замещением, гетероарильной группой с возможным замещением, моносахаридом с возможным замещением, олигосахаридом с возможным замещением, нуклеозидом, нуклеотидом, олигонуклеотидом или полимером или

один или несколько атомов углерода в кольце замещены =O или =S,

или D содержит два 5- или 6-членных кольца, при этом кольца сопряжены или соединены 1 или 2 связями.

61. Соединение формулы 1

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R¹⁰ независимо представляют собой -Н, -OR^PR, -SR^PR, -N(R^PR)₂, -O-Si-(R¹³)₃, -CN, -NO₂, сложный эфир, сложный тиоэфир, сложный фосфоэфир, сложный фосфотиоэфир, сложный фосфоноэфир, сложный фосфинэфир, сложный сульфитный эфир, сложный сульфатный эфир, амид, аминокислоту, пептид, простой эфир, простой тиоэфир, ацильную группу, тиоацильную группу, карбонат, карбамат, тиоацеталь, галоген, алкильную группу с возможным замещением, алкенильную группу с возможным замещением, алкинильную группу с возможным замещением, арильную группу с возможным замещением, гетероарильную группу с возможным замещением, моносахарид с возможным замещением, олигосахарид с возможным замещением, нуклеозид, нуклеотид, олигонуклеотид, полимер или

один, два или несколько радикалов из группы R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ или R¹⁰ независимо представляют собой =O или =S, а атом водорода, который соединен с тем же атомом углерода, отсутствует, или

R³ и оба R⁴ вместе представляют собой структуру формулы D

R⁷ представляет собой -CHR¹⁰-, -CHR¹⁰-CHR¹⁰-, -CHR¹⁰-CHR¹⁰-CHR¹⁰-, -CHR¹⁰-O-CHR¹⁰-, -CHR¹⁰-S-CHR¹⁰-, -CHR¹⁰-NR^PR-CHR¹⁰-, -O-, -O-CHR¹⁰ -, -S-, -S-CHR¹⁰-, -NR^PR- или -NR^PR-CHR¹⁰-;

R⁸ и R⁹ независимо представляют собой -CHR¹⁰-, -CHR¹⁰ -CHR¹⁰-, -О-, -O- CHR¹⁰-, -S-, -S-CHR¹⁰-, -NR^PR- или -NR^PR-CHR¹⁰-, либо R⁸ или R⁹независимо отсутствуют, выходя из 5-членного кольца,

R¹³ - независимо представляет собой алкил C_1-6,

R¹⁶ - независимо представляет собой -СН₂-, -О-, -S- или -NH-,

D - гетероцикл или 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, которое содержит насыщенные атомы углерода, при этом 1, 2 или 3 атома углерода кольца в 4-, 5-, 6- или 7-членном кольце могут быть независимо замещены -О-, -S- или NR^PR-, или 1, 2 или 3 атома гетероцикла или 1 или 2 атома углерода кольца в 4-, 5-, 6- или 7-членном кольце замещены -OR^PR-, -SR^PR -,-N(R^PR)₂, -O-Si-(R¹³)₃, -CN, -NO₂, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, сложным фосфоэфиром, сложным фосфотиоэфиром, сложным фосфоноэфиром, сложным фосфинэфиром, сложным сульфитным эфиром, сложным сульфатным эфиром, амидом, аминокислотой, пептидом, простым эфиром, простым тиоэфиром, ацильной группой, тиоацильной группой, карбонатом, карбаматом, тиоацеталем, галогеном, алкильной группой с возможным замещением, алкенильной группой с возможным замещением, алкинильной группой с возможным замещением, арильной группой с возможным замещением, гетероарильной группой с возможным замещением, моносахаридом с возможным замещением, олигосахаридом с возможным замещением, нуклеозидом, нуклеотидом, олигонуклеотидом или полимером или

один или несколько атомов углерода в кольце замещены =O или =S,

или D содержит два 5- или 6-членных кольца, при этом кольца сопряжены или соединены 1 или 2 связями,

при этом два или три R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой -О-, -S-, -NH-, -O-CHR¹⁰-, -S-CHR¹⁰-, or -NR^PR-CHR¹⁰-.

62. Соединение по п.61, отличающееся тем, что один или оба R⁵ и R⁶независимо представляют собой -Н, -СН₃, -CH₂OR^PR, -СН₂ SR^PRалкил -СН₂О-C(O)-C_1-10, алкил -CH₂S-C(O)-C_1-10, алкенил -CH₂O-C(O)-C_1-10, алкенил -CH₂S-C(O)-C_1-10, алкил-гетероцикл -СН₂O-С(O)-С_0-4, алкил-гетероцикл -CH₂S-C(O)-С_0-4, алкил-фенил -СН₂O-С(O)-С_0-4, алкил-фенил -CH₂S-C(O)-C_0-4, при этом любой алкил C_1-10, гетероцикл или фенильная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями.

63. Соединение по п.62, отличающееся тем, что один или несколько заместителей представляют собой один, два, три или более независимо выбранных радикалов -О-, =O, -OR^PR, -S-, =S, -SR^PR, -NH-, -N(R^PR)₂ или -C(O)- NH-, при этом каждый R^PR независимо представляет собой -Н или защитную группу.

64. Соединение по п.63, отличающееся тем, что R¹ и R⁴ независимо представляют собой -ОН, -O-алкил, -O-С(O)-алкил, =O, -SH, -S-алкил, -S-С(O)-алкил или =S, а R² и R³ независимо представляют собой -Н, -ОН, -O-алкил, -O-С(O)-алкил, =O, -SH, -S-алкил, S-С(O)-алкил или =S.

65. Соединение по п.62, отличающееся тем, что два из R⁷, R⁸ и R⁹независимо представляют собой -О-, -S- или -NH-.

66. Соединение, имеющее формулу 2

или

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R¹⁰ независимо представляют собой -Н, -OR^PR, -SR^PR, -N(R^PR)₂, -O-Si-(R¹³)₃, -CN, -NO₂, сложный эфир, сложный тиоэфир, сложный фосфоэфир, сложный фосфотиоэфир, сложный фосфоноэфир, сложный фосфинэфир, сложный сульфитный эфир, сложный сульфатный эфир, амид, аминокислоту, пептид, простой эфир, простой тиоэфир, ацильную группу, тиоацильную группу, карбонат, карбамат, тиоацеталь, галоген, алкильную группу с возможным замещением, алкенильную группу с возможным замещением, алкинильную группу с возможным замещением, арильную группу с возможным замещением, гетероарильную группу с возможным замещением, моносахарид с возможным замещением, олигосахарид с возможным замещением, нуклеозид, нуклеотид, олигонуклеотид, полимер или

один, два или несколько радикалов из группы R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶или R¹⁰ независимо представляют собой =O или =S, а атом водорода, который соединен с тем же атомом углерода, отсутствует, или

R⁷ представляет собой -CHR¹⁰-, -CHR¹⁰-CHR¹⁰-, -CHR¹⁰-CHR¹⁰-CHR¹⁰-, -CHR¹⁰-O-CHR¹⁰-, -CHR¹⁰-S-CHR¹⁰-, -CHR¹⁰-NR^PR-CHR¹⁰-, -O-, -O-CHR¹⁰-, -S-, -S-CHR¹⁰-, -NR^PR- или -NR^PR-CHR¹⁰ -;

R⁸ и R⁹ независимо представляют собой -CHR¹⁰ -, -CHR¹⁰-CHR¹⁰-, -O-, -O- CHR¹⁰-, -S-, -S-CHR¹⁰-, -NR^PR- или -NR^PR-CHR¹⁰-, либо R⁸ или R⁹ независимо отсутствуют, выходя из 5-членного кольца,

R¹⁶ - независимо представляют собой -СН₂-, -О-, -S- или -NH-,

R¹⁵, R¹⁷ и R¹⁸ независимо представляют собой -Н, -OR^PR, -SR^PR, -N(R^PR)₂ -O-Si-(R¹³)₃, -CN, -NO₂, сложный эфир, сложный тиоэфир, сложный фосфоэфир, сложный фосфотиоэфир, сложный фосфоноэфир, сложный фосфинэфир, сложный сульфитный эфир, сложный сульфатный эфир, амид, аминокислоту, пептид, простой эфир, простой тиоэфир, ацильную группу, тиоацильную группу, карбонат, карбамат, тиоацеталь, галоген, алкильную группу с возможным замещением, алкенильную группу с возможным замещением, алкинильную группу с возможным замещением, арильную группу с возможным замещением, гетероарильную группу с возможным замещением, моносахарид с возможным замещением, олигосахарид с возможным замещением, нуклеозид, нуклеотид, олигонуклеотид, полимер или

один или несколько из R¹⁵, R¹⁷ и R¹⁸ независимо представляют собой =O или =S, а атом водорода, который соединен с тем же атомом углерода, отсутствует, или

R¹⁹ является азотом или СН,

при этом один, два или три из R⁷, R⁸ и R⁹ независимо представляют собой -О-, -S-, -NH-, -O-CHR¹⁰-, -S-CHR¹⁰-, or -NR^PR-CHR¹⁰-, или

при этом один, два или три из R⁷, R⁸ и R⁹ независимо представляют собой CHR¹⁰-, где каждый R¹⁰ независимо представляет собой -ОН, -F, -Cl, -Br, -I или сложный эфир.

67. Продукт, полученный способом контактирования соединения по п.61 и одного или нескольких наполнителей, пригодных для использования в целях лечения человека или животного.

68. Продукт по п.67, отличающийся тем, что представляет собой дозированный состав, который содержит примерно от 5 до примерно 1000 мг соединения формулы 1.