Лечение мышечной слабости с помощью щелочных фосфатаз - RU2018137822A

1. Способ лечения или улучшения состояния при мышечной слабости у субъекта-человека, имеющего или склонного к болезни с мышечной слабостью, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный субъект имеет повышенную концентрацию пирофосфата (PPi) в сыворотке и/или низкую активность щелочной фосфатазы.

3. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что мышца указанного субъекта существенно не отличается от мышцы нормального субъекта без указанной мышечной слабости по меньшей мере по одному свойству, выбранному из соотношения типов мышечного волокна и сократительных свойств.

4. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что мышца представляет собой по меньшей мере один тип мышцы ног, в частности, по меньшей мере один тип мышц, выбранных из камбаловидной мышцы и длинного разгибателя пальцев (ДРП).

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная болезнь с мышечной слабостью вызвана повышенной концентрацией пирофосфата (PPi) и/или низкой активностью щелочной фосфатазы.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что повышенная концентрация пирофосфата (PPi) усиливает мышечную слабость, указанного субъекта.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что болезнь с мышечной слабостью представляет собой по меньшей мере одну из следующих: гипофосфатазию (ГФ), отложение кристаллов дигидрата пирофосфата кальция (CPPD) и наследственную гипофосфатемию.

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что наследственная гипофосфатемия включает по меньшей мере одно из следующего: аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит (ADHR), аутосомно-рецессивный гипофосфатемический рахит, X-сцепленный гипофосфатемический рахит и X-сцепленную гипофосфатемию (XLH).

9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что по меньшей мере один рекомбинантный полипептид, имеющий активность щелочной фосфатазы, уменьшает концентрацию пирофосфата (PPi) у указанного субъекта.

10. Способ, включающий:

(i) идентификацию популяции субъектов, имеющих или склонных к болезни с мышечной слабостью;

(ii) определение субпопуляции субъектов среди указанной популяции на этапе (i), где:

(а) субъекты в указанной субпопуляции имеют повышенную концентрацию пирофосфата (PPi) в сыворотке и/или низкую активность щелочной фосфатазы;

(b) повышенная концентрация пирофосфата (PPi) усиливает мышечную слабость у субъектов в указанной субпопуляции; или

(c) (a) и (b); и

(iii) лечение или улучшение по меньшей мере одного симптома субъекта в субпопуляции на этапе (ii), включающее введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы.

11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что мышца субъекта на этапе (iii) существенно не отличается от мышцы нормального субъекта без указанного типа мышечной слабости по меньшей мере по одному свойству соотношения типов мышечных волокон и сократительным свойствам волокна.

12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что мышца представляет собой по меньшей мере один тип, выбранный из камбаловидной мышцы и мышцы длинного разгибателя пальцев (ДРП).

13. Способ по п. 10, отличающийся тем, что указанный тип мышечной слабости вызван повышенной концентрацией неорганического пирофосфата (PPi) и/или низкой активностью щелочной фосфатазы.

14. Способ по п. 10, отличающийся тем, что повышенная концентрация пирофосфата (PPi) усиливает мышечную слабость у указанного субъекта на этапе (iii).

15. Способ по п. 10, отличающийся тем, что указанный субъект на этапе (iii) имеет или склонен по меньшей мере к одному из следующего: гипофосфатазии (ГФ), отложение кристаллов дигидрата пирофосфата кальция (CPPD) и наследственной гипофосфатемии.

16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что наследственная гипофосфатемия включает по меньшей мере одно из следующего: аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит (ADHR), аутосомно-рецессивный гипофосфатемический рахит и X-сцепленный гипофосфатемический рахит и X-сцепленную гипофосфатемию (XLH).

17. Способ по п. 10, отличающийся тем, что по меньшей мере один рекомбинантный полипептид, имеющий активность щелочной фосфатазы, уменьшает концентрацию пирофосфата (PPi) у указанного субъекта.

18. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что по меньшей мере один рекомбинантный полипептид, имеющий активность щелочной фосфатазы, вводят субъекту ежедневно в течение по меньшей мере одной недели, одного месяца, трех месяцев, шести месяцев или одного года.

19. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что по меньшей мере один рекомбинантный полипептид, имеющий активность щелочной фосфатазы, вводят по меньшей мере одним из подкожного, внутривенного, внутримышечного, подъязычного, интратекального и внутрикожного способов.

20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что по меньшей мере один рекомбинантный полипептид, имеющий активность щелочной фосфатазы, вводят подкожно.

21. Способ, по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что по меньшей мере один рекомбинантный полипептид, имеющий активность щелочной фосфатазы, содержит по меньшей мере одно из следующего: тканенеспецифическую щелочную фосфатазу (TNALP), плацентарную щелочную фосфатазу (PALP), щелочную фосфатазу зародышевой клетки (GCALP), щелочную фосфатазу кишечника (IALP) и биологически функциональные фрагменты, слияния или их химерные конструкции.

22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что по меньшей мере один рекомбинантный полипептид, имеющий активность щелочной фосфатазы, содержит по меньшей мере один из растворимых фрагментов TNALP, PALP, GCALP и IALP.

23. Способ по п. 21, отличающийся тем, что тканенеспецифическая щелочная фосфатаза (TNALP) содержит аминокислотную последовательность из аминокислот 1-485 SEQ ID NO: 1.

24. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что по меньшей мере один рекомбинантный полипептид, имеющий активность щелочной фосфатазы, представляет собой слитый белок.

25. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что по меньшей мере один рекомбинантный полипептид, имеющий активность щелочной фосфатазы, содержит молекулу иммуноглобулина.

26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что молекула иммуноглобулина представляет собой область кристаллизующегося фрагмента (Fc).

27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что Fc содержит аминокислотную последовательность из SEQ ID NO: 20.

28. Способ по любому из пп. 1-27, отличающийся тем, что по меньшей мере один рекомбинантный полипептид, имеющий активность щелочной фосфатазы, содержит отрицательно заряженный пептид.

29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что отрицательно заряженный пептид содержит по меньшей мере один из D₁₀, D₁₆, E₁₀ и E₁₆.

30. Способ по п. 1 или 10, отличающийся тем, что по меньшей мере один рекомбинантный полипептид, имеющий активность щелочной фосфатазы, содержит нацеленную на костную ткань щелочную фосфатазу, содержащую полипептид, имеющий структуру:

Z-sALP-Y-спейсер-X-W_n-V,

в которой sALP представляет собой внеклеточный домен щелочной фосфатазы;

V отсутствует или представляет собой аминокислотную последовательность из по меньшей мере одной аминокислоты;

X отсутствует или представляет собой аминокислотную последовательность по из меньшей мере одной аминокислоты;

Y отсутствует или представляет собой аминокислотную последовательность из по меньшей мере одной аминокислоты;

Z отсутствует или представляет собой аминокислотную последовательность из по меньшей мере одной аминокислоты; и

W_nпредставляет собой полиаспартат или полиглутамат, где n=10-16.

31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что спейсер содержит область кристаллизующегося фрагмента (Fc).

32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что Fc включает аминокислотную последовательность из SEQ ID NO: 20.

33. Способ по п. 30, отличающийся тем, что по меньшей мере один рекомбинантный полипептид, имеющий активность щелочной фосфатазы, включает структуру sALP-Fc-D₁₀.

34. Способ по п. 30, отличающийся тем, что по меньшей мере один рекомбинантный полипептид, имеющий активность щелочной фосфатазы, содержит димер, содержащий мономеры аминокислотной последовательности из SEQ ID NO: 1.

35. Способ по п. 34, отличающийся тем, что по меньшей мере один рекомбинантный полипептид, имеющий активность щелочной фосфатазы, вводят в дозе от около 0,1 мг/кг/день до около 20 мг/кг/день или в сравнимой еженедельной дозе.

36. Способ по п. 34, отличающийся тем, что по меньшей мере один рекомбинантный полипептид, имеющий активность щелочной фосфатазы, вводят в дозе от около 0,5 мг/кг/день до около 20 мг/кг/день или в сравнимой еженедельной дозе.

37. Способ по п. 34, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один рекомбинантный полипептид, имеющий активность щелочной фосфатазы, вводят в дозе от около 0,5 мг/кг/день до около 10 мг/кг/день или в сравнимой еженедельной дозе.

38. Способ по п. 34, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один рекомбинантный полипептид, имеющий активность щелочной фосфатазы, вводят в дозе от около 1 мг/кг/день до около 10 мг/кг/день или в сравнимой еженедельной дозе.

39. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один рекомбинантный полипептид, имеющий активность щелочной фосфатазы, представляет собой асфотазу альфа и вводится подкожно в дозе 6 мг/кг/неделю.

40. Способ по любому из пп. 1-39, отличающийся тем, что перед введением по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, субъект характеризуется как имеющий среднее расстояние ходьбы за шесть минут около 350 метров или менее.

41. Способ по любому из пп. 1-40, отличающийся тем, что введение по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, приводит к увеличению среднего расстояния ходьбы за шесть минут, по меньшей мере, на 100 метров или более.

42. Способ по любому из пп. 1-41, отличающийся тем, что субъект демонстрирует среднее расстояние ходьбы за шесть минут около 500 м или более после введения по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы.

43. Способ по любому из пп. 1-42, отличающийся тем, что субъект демонстрирует снижение зависимости от приспособлений вспомогательной мобильности после введения по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы.

44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что приспособление вспомогательной мобильности представляет собой, по меньшей мере, одно приспособление, выбранное из группы, состоящей из ходунков, инвалидной коляски, брейсов, костылей и ортезов.

45. Способ по любому из пп. 1-44, отличающийся тем, что перед введением по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, субъект характеризуется как имеющий концентрацию PPi в плазме около 4,5 мкМ или более.

46. Способ по любому из пп. 1-45, отличающийся тем, что введение по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, приводит к медианному снижению концентрации PPi в образце плазмы у пациента, по меньшей мере, на около 1 мкМ.

47. Способ по любому из пп. 1-46, отличающийся тем, что субъект демонстрирует концентрацию PPi в плазме от около 2 мкМ до около 5 мкМ после введения по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего щелочную фосфатазу.

48. Способ по любому из пп. 1-47, отличающийся тем, что перед введением по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, субъект характеризуется как имеющий концентрацию ALP в плазме около 90 ед/л или менее для субъекта в возрасте от 0 до 14 дней; около 134 ед/л или менее для субъекта в возрасте от 15 дней до менее чем 1 года; около 156 ед/л или менее для субъекта в возрасте примерно от 1 года до менее чем 10 лет; около 141 ед/л или менее для субъекта в возрасте примерно от 10 лет до менее чем 13 лет; около 62 ед/л или менее для женщины-субъекта в возрасте примерно от 13 лет до менее чем примерно 15 лет; около 127 ед/л или менее для мужчины-субъекта в возрасте примерно от 13 лет до менее чем примерно 15 лет; около 54 ед/л или менее для женщины-субъекта в возрасте примерно от 15 лет до менее чем примерно 17 лет; около 89 ед/л или менее для мужчины-субъекта в возрасте примерно от 15 лет до менее чем примерно 17 лет; около 48 ед/л или менее для женщины-субъекта в возрасте примерно 17 лет и старше; или около 59 ед/л или менее для мужчины-субъекта в возрасте примерно 17 лет и старше.

49. Способ по любому из пп. 1-48, отличающийся тем, что введение по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, приводит к медианному увеличению концентрации ALP в образце плазмы у субъекта, по меньшей мере, на около 100 ед/л или более.

50. Способ по любому из пп. 1-49, отличающийся тем, что после введения по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, субъект демонстрирует концентрацию ALP в плазме около 273 ед/л или более для субъекта в возрасте от 0 до 14 дней; около 518 ед/л или более для субъекта в возрасте от 15 дней до менее чем 1 года; около 369 ед/л или более для субъекта в возрасте примерно от 1 года до менее чем 10 лет; около 460 ед/л или более для субъекта в возрасте примерно от 10 лет до менее чем примерно 13 лет; около 280 ед/л или более для женщины-субъекта в возрасте примерно от 13 лет до менее чем примерно 15 лет; около 517 ед/л или более для мужчины-субъекта в возрасте примерно от 13 лет до менее чем примерно 15 лет; около 128 ед/л или более для женщины-субъекта в возрасте примерно от 15 лет до менее чем примерно 17 лет; около 365 ед/л или более для мужчины-субъекта в возрасте примерно от 15 лет до менее чем примерно 17 лет; около 95 ед/л или более для женщины-субъекта в возрасте примерно 17 лет или старше; или около 164 ед/л или более для мужчины-субъекта в возрасте примерно 17 лет или старше.

51. Способ по любому из пп. 1-50, отличающийся тем, что перед введением по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, субъект характеризуется как имеющий средний показатель силы по тесту двигательных умений Бруйнинкса-Озерецкого 2-го издания (BOT-2) около 10 или менее.

52. Способ по любому из пп. 1-51, отличающийся тем, что введение по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, приводит к среднему показателю силы по BOT-2 у субъекта около 10 или более.

53. Способ по любому из пп. 1-52, отличающийся тем, что перед введением указанного по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, субъект характеризуется как имеющий средний показатель скорости бега и ловкости по BOT-2 около 5 или менее.

54. Способ по любому из пп. 1-53, отличающийся тем, что введение по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, приводит к среднему показателю скорости бега и ловкости по BOT-2 субъекта около 5 или более.

55. Способ по любому из пп. 1-54, отличающийся тем, что перед введением по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, указанный субъект характеризуется как имеющий средний показатель индекса опросника оценки здоровья детей (Childhood Health Assessment Questionnaire - CHAQ) около 0,8 или более.

56. Способ по любому из пп. 1-55, отличающийся тем, что введение по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, приводит к среднему показателю индекса CHAQ у субъекта около 0,5 или менее.

57. Способ по любому из пп. 1-56, отличающийся тем, что перед введением по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, субъект характеризуется как имеющий средний показатель инструмента сбора педиатрических данных (Pediatric Outcomes Data Collection Instrument - PODCI) около 40 или менее.

58. Способ по любому из пп. 1-57, отличающийся тем, что введение по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, приводит к среднему показателю PODCI у субъекта около 40 или более.

59. Способ по любому из пп. 1-58, отличающийся тем, что перед введением по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, субъект характеризуется как имеющий среднюю степень мышечной силы (Muscle Strength Grade) менее чем около 5.

60. Способ по любому из пп. 1-59, отличающийся тем, что введение по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, приводит к среднему увеличению степени мышечной силы субъекта на около 1 или более.

61. Способ по любому из пп. 1-60, отличающийся тем, что введение по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, приводит к среднему увеличению степени мышечной силы субъекта на около 1 или более.

62. Способ по любому из пп. 1-61, отличающийся тем, что перед введением по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, субъект характеризуется как имеющий среднее значение ручной динамометрии (Hand Held Dynamometry - HHD) менее чем около 80% от прогнозируемого значения HHD.

63. Способ по любому из пп. 1-62, отличающийся тем, что введение по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, приводит к среднему значению HHD у субъекта около 80% или более от прогнозируемого значения HHD.

64. Способ по п. 62 или п. 63, отличающийся тем, что значение HHD представляет силу захвата, сгибание колена, разгибание колена, сгибание бедра, разгибание бедра или абдукцию (отведение) бедра субъекта.

65. Способ по п. 1 или 10, отличающийся тем, что введение по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, приводит к увеличению среднего расстояния ходьбы за шесть минут, по меньшей мере, на 100 метров или более.

66. Способ по п. 1 или 10, отличающийся тем, что субъект демонстрирует среднее расстояние ходьбы за шесть минут около 500 м или более после введения по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы.

67. Способ по п. 1 или 10, отличающийся тем, что субъект демонстрирует снижение зависимости от приспособлений вспомогательной мобильности после введения по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы.

68. Способ по п. 67, отличающийся тем, что приспособление вспомогательной мобильности представляет собой, по меньшей мере, одно приспособление, выбранное из группы, состоящей из ходунков, инвалидной коляски, брейсов, костылей и ортезов.

69. Способ по п. 1 или 10, отличающийся тем, что перед введением по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, субъект характеризуется как имеющий концентрацию PPi в плазме около 4,5 мкМ или более.

70. Способ по п. 1 или 10, отличающийся тем, что введение по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, приводит к медианному снижению концентрации PPi в образце плазмы пациента, по меньшей мере, на около 1 мкМ.

71. Способ по п. 1 или 10, отличающийся тем, что субъект демонстрирует концентрацию PPi в плазме от около 2 мкМ до около 5 мкМ после введения по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего щелочную фосфатазу.

72. Способ по п. 1 или 10, отличающийся тем, что перед введением по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, субъект характеризуется как имеющий концентрацию ALP в плазме около 90 ед/л или менее для субъекта в возрасте от 0 до 14 дней; около 134 ед/л или менее для субъекта в возрасте от 15 дней до менее чем 1 года; около 156 ед/л или менее для субъекта в возрасте примерно от 1 года до менее чем 10 лет; около 141 ед/л или менее для субъекта в возрасте примерно от 10 лет до менее чем 13 лет; около 62 ед/л или менее для женщины-субъекта в возрасте примерно от 13 лет до менее чем примерно 15 лет; около 127 ед/л или менее для мужчины-субъекта в возрасте примерно от 13 лет до менее чем примерно 15 лет; около 54 ед/л или менее для женщины-субъекта в возрасте примерно от 15 лет до менее чем примерно 17 лет; около 89 ед/л или менее для мужчины-субъекта в возрасте примерно от 15 лет до менее чем примерно 17 лет; около 48 ед/л или менее для женщины-субъекта в возрасте примерно 17 лет и старше; или около 59 ед/л или менее для мужчины-субъекта в возрасте примерно 17 лет и старше.

73. Способ по п. 1 или 10, отличающийся тем, что введение по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, приводит к медианному увеличению концентрации ALP в образце плазмы у субъекта, по меньшей мере, на около 100 ед/л или более.

74. Способ по п. 1 или 10, отличающийся тем, что после введения по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, субъект демонстрирует концентрацию ALP в плазме около 273 ед/л или более для субъекта в возрасте от 0 до 14 дней; около 518 ед/л или более для субъекта в возрасте от 15 дней до менее чем 1 года; около 369 ед/л или более для субъекта в возрасте примерно от 1 года до менее чем 10 лет; около 460 ед/л или более для субъекта в возрасте примерно от 10 лет до менее чем примерно 13 лет; около 280 ед/л или более для женщины-субъекта в возрасте примерно от 13 лет до менее чем примерно 15 лет; около 517 ед/л или более для мужчины-субъекта в возрасте примерно от 13 лет до менее чем примерно 15 лет; около 128 ед/л или более для женщины-субъекта в возрасте примерно от 15 лет до менее чем примерно 17 лет; около 365 ед/л или более для мужчины-субъекта в возрасте примерно от примерно 15 лет до менее чем примерно 17 лет; около 95 ед/л или более для женщины-субъекта в возрасте примерно 17 лет или старше; или около 164 ед/л или более для мужчины-субъекта в возрасте примерно 17 лет или старше.

75. Способ по п. 1 или 10, отличающийся тем, что перед введением по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, субъект характеризуется как имеющий средний показатель силы по тесту двигательных умений Бруйнинкса-Озерецкого 2-го издания (BOT-2) около 10 или менее.

76. Способ по п. 1 или 10, отличающийся тем, что введение по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, приводит к среднему показателю силы по BOT-2 у субъекта около 10 или более.

77. Способ по п. 1 или 10, отличающийся тем, что перед введением по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, субъект характеризуется, как имеющий средний показатель скорости бега и ловкости по BOT-2 около 5 или менее.

78. Способ по п. 1 или 10, отличающийся тем, что введение по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, приводит к среднему показателю скорости бега и ловкости по BOT-2 субъекта около 5 или более.

79. Способ по п. 1 или 10, отличающийся тем, что перед введением по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, субъект характеризуется, как имеющий средний показатель индекса опросника оценки здоровья детей (CHAQ) около 0,8 или более.

80. Способ по п. 1 или 10, отличающийся тем, что введение по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, приводит к среднему показателю индекса CHAQ у субъекта около 0,5 или менее.

81. Способ по п. 1 или 10, отличающийся тем, что перед введением по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, субъект характеризуется как имеющий средний показатель инструмента сбора педиатрических данных (PODCI) около 40 или менее.

82. Способ по п. 1 или 10, отличающийся тем, что введение по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, приводит к среднему показателю PODCI у субъекта около 40 или более.

83. Способ по п. 1 или 10, отличающийся тем, что перед введением по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, субъект характеризуется как имеющий среднюю степень мышечной силы менее чем около 5.

84. Способ по п. 1 или 10, отличающийся тем, что введение по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, приводит к среднему увеличению степени мышечной силы субъекта на около 1 или более.

85. Способ по п. 1 или 10, отличающийся тем, что перед введением по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, субъект характеризуется, как имеющий среднее значение ручной динамометрии (HHD) менее чем около 50% от прогнозируемого значения HHD.

86. Способ по п. 1 или 10, отличающийся тем, что введение по меньшей мере одного рекомбинантного полипептида, имеющего активность щелочной фосфатазы, приводит к среднему значению HHD у субъекта около 50% или более от прогнозируемого значения HHD.

87. Способ по п. 85 или 86, отличающийся тем, что значение HHD представляет силу захвата, сгибание колена, разгибание колена, сгибание бедра, разгибание бедра или абдукцию (отведение) бедра субъекта.