Производные гидроксиалкилкрахмала - RU2005110412A

Реферат

1. Способ получения производного гидроксиалкилкрахмала, включающий взаимодействие гидроксиалкилкрахмала формулы (I)

по его восстановленному концу, который не окисляют перед проведением данной реакции, с соединением формулы (II)

R'-NH-R", (II)

где R₁, R₂ и R₃ обозначают независимо водород или линейную или разветвленную гидроксиалкильную группу, и где R' или R" или R' и R" включают по меньшей мере одну функциональную группу Х, способную взаимодействовать по меньшей мере с одним другим соединением до или после реакции (I) и (II), и где соединение (II) подвергают реакции через NH-группу, соединяющую мостиковой связью R' и R", с соединением (I) по его восстановленному концу, который не окисляют.

2. Способ по п.1, где гидроксиалкилкрахмал представляет собой гидроксиэтилкрахмал.

3. Способ по п.1 или 2, где R₁, R₂ и R₃ обозначают, независимо, водород или 2-гидроксиэтильную группу.

4. Способ по п.1, где R' обозначает водород или линейную или разветвленную алкильную или алкокси группу.

5. Способ по п.4, где R' обозначает водород или метильную или метокси группу.

6. Способ по п.1, где, кроме функциональной группы Х, R" включает по меньшей мере одну дополнительную функциональную группу W, которая непосредственно присоединена к NH-группе, соединяющей мостиковой связью R' и R", и где указанная функциональная группа W выбрана из группы, включающей

где G обозначает O или S и, если присутствует дважды, G обозначает независимо O или S.

7. Способ по п.6, где, в том случае, когда R' обозначает H, то R' и NH-группа, соединяющая мостиковой связью R' и R", образуют вместе с W одну из следующих групп:

8. Способ по п.1, где по меньшей мере одна функциональная группа Х выбрана из группы, включающей из -SH, -NH₂, -O-NH₂, -NH-O-алкила, -(C=G)-NH-NH₂, -G-(C=G)-NH-NH₂, -NH-(C=G)-NH-NH₂ и -SO₂-NH-NH₂, где G обозначает O или S и, если G присутствует дважды, обозначает независимо O или S.

9. Способ по п.1, где указанное соединение формулы (II) представляет собой O-[2-(2-аминооксиэтокси)этил]гидроксиламин или карбогидразид.

10. Способ по п.1, где соединение (I) подвергают взаимодействию с соединением (II), которое не подвергают взаимодействию с другим соединением перед проведением реакции с соединением (I).

11. Способ по п.10, где взаимодействие соединения (I) и соединения (II), где соединение (II) представляет собой гидроксиламин или гидразид, проводят при температуре от 5 до 45°С и при рН в диапазоне значений от 4,5 до 6,5 в водной среде.

12. Способ по п.10, где взаимодействие соединения (I) и соединения (II), где указанная реакция представляет собой восстановительное аминирование, проводят при температуре от 25 до 90°С и при рН в диапазоне значений от 8 до 12 в водной среде.

13. Способ по п.1, где продукт взаимодействия соединения (I) и соединения (II) подвергают реакции с другим соединением через участие по меньшей мере одной функциональной группы Х.

14. Способ по п.13, где по меньшей мере одно другое соединение подвергают реакции через тиогруппу или окисленный углеводный фрагмент, входящие в указанное по меньшей мере одно другое соединение.

15. Способ по п.14, где по меньшей мере одно другое соединение представляет собой полипептид.

16. Способ по п.15, где полипептид представляет собой эритропоэтин.

17. Способ по п.13, где реакцию проводят в диапазоне температур от 4 до 37°С.

18. Способ по п.13, где реакцию проводят в водной среде.

19. Способ по п.13, где другое соединение представляет собой сшивающее соединение.

20. Способ по п.19, где реакционный продукт, полученный при взаимодействии соединений (I) и (II) со сшивающим соединением, подвергают реакции со вторым другим соединением.

21. Способ по п.20, где второе другое соединение представляет собой полипептид.

22. Способ по п.20 или 21, где второе другое соединение подвергают реакции через тиогруппу или окисленный углеводный фрагмент, входящие в состав по меньшей мере одного другого соединения.

23. Способ по п.13, где другое соединение представляет собой продукт реакции сшивающего соединения и второго другого соединения.

24. Способ по п.23, где второе другое соединение представляет собой полипептид.

25. Способ по любому из пп.1-3, где соединение (II) подвергают взаимодействию с другим соединением перед проведением реакции с соединением (I).

26. Способ по п.25, где по меньшей мере одно другое соединение подвергают взаимодействию через тиогруппу или окисленный углеводный фрагмент, входящие в состав по меньшей одного другого соединения.

27. Способ по п.25 или 26, где по меньшей мере одно другое соединение представляет собой полипептид.

28. Способ по п.27, где полипептид представляет собой эритропоэтин.

29. Способ по п.25, где реакцию проводят в диапазоне температур от 4 до 37°С.

30. Способ по п.25, где реакцию проводят в водной среде.

31. Способ по п.25, где другое соединение представляет собой сшивающее соединение.

32. Способ по п.31, где сшивающее соединение подвергают взаимодействию со вторым другим соединением перед проведением реакции с соединением (II).

33. Способ по п.25, где другое соединение представляет собой продукт взаимодействия сшивающего соединения и второго другого соединения.

34. Способ по п.33, где второе другое соединение представляет собой полипептид.

35. Способ по п.1, где производное гидроксиалкилкрахмала представляет собой производное гидроксиэтилкрахмала, включающий взаимодействие гидроксиэтилкрахмала формулы (I)

по его восстановленному концу, который не окисляют перед проведением данной реакции, с соединением формулы (II)

R'-NH-R", (II)

где R₁, R₂ и R₃ обозначают независимо водород или 2-гидроксиэтильную группу, и где R' обозначает водород или метильную или метокси группу, и где R" включает по меньшей мере одну функциональную группу Х, способную взаимодействовать по меньшей мере с одним другим соединением до или после реакции (I) и (II), где указанная функциональная группа Х выбрана из группы, включающей -SH, -NH₂, -O-NH₂, -NH-O-алкил, -(C=G)-NH-NH₂, -G-(C=G)-NH-NH₂, -NH-(C=G)-NH-NH₂ и -SO₂ -NH-NH₂, где G обозначает O или S и, если G присутствует дважды, обозначает независимо G или S, и где соединение (II) подвергают реакции через NH-группу, соединяющую мостиковой связью R' и R", с соединением (I) по его восстановленному концу, который не окисляют.

36. Способ по п.35, где соединение формулы (II) представляет собой O-[2-(2-аминооксиэтокси)этил]гидроксиламин или карбогидразид.

37. Способ по п.35 или 36, где продукт реакции соединения (I) и соединения (II) подвергают взаимодействию в водной среде с полипептидом через по меньшей мере одну функциональную группу Х, входящую в соединение (II), и тиогруппу или окисленный углеводный фрагмент, входящие в полипептид.

38. Способ по п.37, где полипептид представляет собой эритропоэтин.

39. Способ по п.35, где соединение (II) подвергают реакции в водной среде с полипептидом через участие по меньшей мере одной функциональной группы Х, включенной в соединение (II), и тиогруппы или окисленного углеводного фрагмента, включенных в полипептид, и полученный реакционный продукт подвергают взаимодействию с соединением (I).

40. Способ по п.39, где полипептид представляет собой эритропоэтин.

41. Способ получения производного гидроксиалкилкрахмала, включающий взаимодействие гидроксиэтилкрахмала формулы (I)

по его восстановленному концу, который не окисляют перед проведением данной реакции, в водной среде с O-[2-(2-аминооксиэтокси)этил]гидроксиламином, где R₁, R₂ и R₃ обозначают независимо водород или 2-гидроксиэтильную группу, и далее взаимодействие полученного продукта в водной среде с эритропоэтином через окисленный углеводный фрагмент, входящий в указанный эритропоэтин.

42. Производное гидроксиалкилкрахмала, полученное по способу, включающему взаимодействие гидроксиалкилкрахмала формулы (I)

по его восстановленному концу, который не окисляют перед проведением данной реакции, с соединением формулы (II)

R'-NH-R", (II)

где R₁, R₂ и R₃ обозначают, независимо, водород или линейную или разветвленную гидроксиалкильную группу, и где R' или R" или R' и R" включают по меньшей мере одну функциональную группу Х, способную взаимодействовать по меньшей мере с одним другим соединением до или после реакции (I) и (II), и где соединение (II) подвергают взаимодействию через NH-группу, соединяющую мостиковой связью R' и R", с соединением (I) по его восстановленному концу, который не окисляют.

43. Производное гидроксиалкилкрахмала по п.42, где гидроксиалкилкрахмал представляет собой гидроксиэтилкрахмал.

44. Производное гидроксиалкилкрахмала по п.42 или 43, где R₁, R₂ и R₃ обозначают независимо водород или 2-гидроксиэтильную группу.

45. Производное гидроксиалкилкрахмала по п.42, где R' обозначает водород или линейную или разветвленную алкильную или алкокси группу.

46. Производное гидроксиалкилкрахмала по п.45, где R' обозначает водород или метильную или метоксигруппу.

47. Производное гидроксиалкилкрахмала по п.42, где, кроме функциональной группы Х, R" включает по меньшей мере одну дополнительную функциональную группу W, которая непосредственно присоединена к NH-группе, соединяющей мостиковой связью R' и R", где указанная функциональная группа W выбрана из группы, состоящей из

где G обозначает O или S и, если присутствует дважды, G обозначает независимо O или S.

48. Способ по п.47, где, в том случае, когда R' обозначает H, то R' и NH-группа, соединяющая мостиковой связью R' и R", образуют вместе с W одну из следующих групп:

49. Производное гидроксиалкилкрахмала по п.42, где по меньшей мере одна функциональная группа Х выбрана из группы, состоящей из -SH, -NH₂, -O-NH₂, -NH-O-алкила, -(C=G)-NH-NH₂, -G-(C=G)-NH-NH₂, -NH-(C=G)-NH-NH₂ и -SO₂-NH-NH₂, где G обозначает O или S и, если G присутствует дважды, обозначает независимо G или S.

50. Производное гидроксиалкилкрахмала по п.42, где соединение формулы (II) представляет собой O-[2-(2-аминооксиэтокси)этил]гидроксиламин или карбогидразид.

51. Производное гидроксиалкилкрахмала по п.42, где производное имеет структуру, соответствующую формуле (IIIa)

52. Производное гидроксиалкилкрахмала по п.42, где R' обозначает водород, и где производное представляет собой или соединение формулы (IIIa), или соединение формулы (IIIb), или смесь соединений формул (IIIa) и (IIIb)

53. Производное гидроксиалкилкрахмала по п.42, где продукт реакции соединения (I) с соединением (II) подвергают реакции по меньшей мере через одну функциональную группу Х, входящую в соединение (II), по меньшей мере с одним другим соединением, или где соединение (II) подвергают взаимодействию через участие по меньшей мере одной функциональной группы Х по меньшей мере с одним другим соединением, перед проведением реакции с соединением (I).

54. Производное гидроксиалкилкрахмала по п.53, где по меньшей мере одно другое соединение подвергают реакции с соединением (II) или с продуктом реакции соединения (I) и соединения (II) через тиогруппу или окисленный углеводный фрагмент, входящие в состав по меньшей мере одного другого соединения.

55. Производное гидроксиалкилкрахмала по п.54, где по меньшей мере одно другое соединение представляет собой полипептид.

56. Производное гидроксиалкилкрахмала по п.55, где полипептид представляет собой эритропоэтин.

57. Производное гидроксиалкилкрахмала по п.53, где другое соединение представляет собой сшивающее соединение.

58. Производное гидроксиалкилкрахмала по п.57, где реакционный продукт, полученный при взаимодействии соединения (I) и соединения (II) со сшивающим соединением, подвергают взаимодействию со вторым другим соединением.

59. Производное гидроксиалкилкрахмала по п.57, где второе другое соединение представляет собой полипептид.

60. Производное гидроксиалкилкрахмала по п.58, где второе другое соединение подвергают взаимодействию через тиогруппу или окисленный углеводный фрагмент, включенные в состав по меньшей мере одного другого соединения.

61. Производное гидроксиалкилкрахмала по п.53, где другое соединение представляет собой продукт реакции сшивающего соединения и второго другого соединения.

62. Производное гидроксиалкилкрахмала по п.61, где второе другое соединение представляет собой полипептид.

63. Фармацевтическая композиция, содержащая в терапевтически эффективном количестве производное гидроксиалкилкрахмала по п.42, где реакционный продукт, полученный при взаимодействии соединения (I) с соединением (II), подвергают реакции по меньшей мере через одну функциональную группу Х, включенную в соединение (II), по меньшей мере с одним другим соединением, или где соединение (II) подвергают реакции по меньшей мере через одну функциональную группу Х по меньшей мере с одним другим соединением, перед проведением реакции с соединением (I), и где по меньшей мере одно другое соединение представляет собой полипептид.

64. Фармацевтическая композиция по п.63, где полипептид подвергают реакции с соединением (II) или с продуктом реакции соединения (I) и соединения (II) через окисленный углеводный фрагмент, включенный в полипептид.

65. Фармацевтическая композиция по п.64, где полипептид представляет собой эритропоэтин.

66. Фармацевтическая композиция по п.65, где гидроксиэтилкрахмал подвергают реакции в водной среде с соединением формулы

и полученный реакционный продукт подвергают взаимодействию с эритропоэтином.

67. Фармацевтическая композиция по п.66, где эритропоэтин подвергают окислению периодатом натрия перед проведением указанной реакции.

68. Фармацевтическая композиция по п.66, где эритропоэтин подвергают частичному десиалилированию и затем окисляют периодатом натрия перед проведением указанной реакции.

69. Фармацевтическая композиция, содержащая в терапевтически эффективном количестве производное гидроксиалкилкрахмала по п.42, где реакционный продукт, полученный при взаимодействии соединения (I) с соединением (II), подвергают реакции по меньшей мере через одну функциональную группу Х, включенную в соединение (II), по меньшей мере с одним другим соединением, или где соединение (II) подвергают реакции по меньшей мере через одну функциональную группу Х по меньшей мере с одним другим соединением, перед проведением реакции с соединением (I), и где по меньшей мере одно другое соединение представляет собой сшивающее соединение, и реакционный продукт, полученный при взаимодействии соединений (I) и (II) со сшивающим соединением, подвергают реакции с полипептидом.

70. Фармацевтическая композиция по п.69, где полипептид представляет собой эритропоэтин.

71. Производное гидроксиэтилкрахмала по п.42, где производное гидроксиалкилкрахмала представляет собой производное гидроксиэтилкрахмала, полученное по способу, включающему взаимодействие гидроксиэтилкрахмала формулы (I)

по его восстановленному концу, который не окисляют перед проведением данной реакции в водной среде, с соединением формулы (II)

R'-NH-R", (II)

где R₁, R₂ и R₃ обозначают независимо водород или 2-гидроксиэтильную группу, и где R' обозначает водород или метильную или метокси группу, и где R" включает по меньшей мере одну функциональную группу Х, способную взаимодействовать по меньшей мере с одним другим соединением до или после реакции (I) и (II), где указанная функциональная группа Х выбрана из группы, состоящей из -SH, -NH₂, -O-NH₂, -NH-O-алкила, -(C=G)-NH-NH₂, -G-(C=G)-NH-NH₂, -NH-(C=G)-NH-NH₂ и -SO₂-NH-NH₂, где G обозначает O или S и, если G присутствует дважды, обозначает, независимо, G или S, и где соединение (II) подвергают реакции через NH-группу, соединяющую мостиковой связью R' и R", с соединением (I) по его восстановленному концу, который не окисляют.

72. Производное гидроксиэтилкрахмала по п.71, где соединение формулы (II) представляет собой O-[2-(2-аминооксиэтокси)этил]гидроксиламин или карбогидразид.

73. Производное гидроксиэтилкрахмала по п.71 или 72, где реакционный продукт, полученный при взаимодействии соединения (I) и соединения (II), подвергают реакции в водной среде с полипептидом по меньшей мере через одну функциональную группу Х, включенную в соединение (II), и тиогруппу или окисленный углеводный фрагмент, включенные в полипептид.

74. Производное гидроксиэтилкрахмала по п.73, где полипептид представляет собой эритропоэтин.

75. Производное гидроксиэтилкрахмала по п.71, где соединение (II) подвергают взаимодействию в водной среде с полипептидом по меньшей мере через одну функциональную группу Х, включенную в соединение (II), и тиогруппу или окисленный углеводный фрагмент, включенные в полипептид, и полученный реакционный продукт подвергают взаимодействию с соединением (I).

76. Производное гидроксиэтилкрахмала по п.75, где полипептид представляет собой эритропоэтин.

77. Производное гидроксиэтилкрахмала, полученное по способу, включающему взаимодействие гидроксиэтилкрахмала формулы (I)

по его восстановленному концу, который не окисляют перед проведением данной реакции, в водной среде с O-[2-(2-аминооксиэтокси)этил]гидроксиламином, где R₁, R₂ и R₃ обозначают, независимо, водород или 2-гидроксиэтильную группу, и далее реакцию полученного продукта в водной среде с эритропоэтином через окисленный углеводный фрагмент, включенный в указанный эритропоэтин.

78. Фармацевтическая композиция, содержащая в терапевтически эффективном количестве производное гидроксиэтилкрахмала, полученная по способу, включающему взаимодействие гидроксиэтилкрахмала формулы (I)

по его восстановленному концу, который не окисляют перед проведением данной реакции, с соединением формулы (II)

R'-NH-R", (II)

где R₁, R₂ и R₃ обозначают независимо водород или 2-гидроксиэтильную группу, и где R' обозначает водород или метильную или метокси группу, и где R" включает по меньшей мере одну функциональную группу Х, способную взаимодействовать по меньшей мере с одним другим соединением до или после реакции (I) и (II), где указанная функциональная группа Х выбрана из группы, состоящей из -SH, -NH₂, -O-NH₂, -NH-O-алкила, -(C=G)-NH-NH₂, -G-(C=G)-NH-NH₂, -NH-(C=G)-NH-NH₂ и -SO₂-NH-NH₂, где G обозначает O или S и, если G присутствует дважды, обозначает, независимо, G или S, и где реакционный продукт, полученный при взаимодействии соединения (I) и соединения (II), подвергают реакции по меньшей мере через одну функциональную группу Х, включенную в соединение (II), по меньшей мере с одним другим соединением, или где соединение (II) подвергают реакции по меньшей мере через одну функциональную группу Х по меньшей мере с одним другим соединением, перед проведением реакции с соединением (I), и где по меньшей мере одно другое соединение представляет собой полипептид, и где соединение (II) подвергают реакции через NH-группу, соединяющую мостиковой связью R' и R", с соединением (I) по его восстановленному концу, который не окисляют.

79. Фармацевтическая композиция по п.78, где полипептид подвергают взаимодействию с соединением (II) или с реакционным продуктом, полученным при взаимодействии соединения (I) и соединения (II), через окисленный углеводный фрагмент, включенный в полипептид.

80. Фармацевтическая композиция по п.79, где полипептид представляет собой эритропоэтин.

81. Фармацевтическая композиция по п.80, где гидроксиэтилкрахмал подвергают взаимодействию в водной среде с соединением формулы

и полученный реакционный продукт подвергают взаимодействию с эритропоэтином.

82. Фармацевтическая композиция по п.81, где эритропоэтин подвергают окислению периодатом натрия перед проведением указанной реакции.

83. Фармацевтическая композиция по п.81, где эритропоэтин подвергают частичному десиалилированию и затем окисляют периодатом натрия перед проведением указанной реакции.

84. Фармацевтическая композиция, содержащая в терапевтически эффективном количестве производное гидроксиэтилкрахмала, полученное по способу, включающему взаимодействие гидроксиэтилкрахмала формулы (I)

по его восстановленному концу, который не окисляют перед проведением данной реакции, в водной среде с соединением формулы

где R₁, R₂ и R₃ обозначают, независимо, водород или 2 гидроксиэтильную группу, и где продукт реакции соединения (I) с соединением формулы

подвергают реакции через функциональную группу -O-NH₂ в водной среде с эритропоэтином через окисленным углеводный фрагмент, включенный в указанный эритропоэтин.