Фармацевтические лекарственные формы контролируемого высвобождения ингибитора транспортного белка холестерилового - RU2004123637A

Реферат

1. Лекарственная форма контролируемого высвобождения, включающая:

(а) форму ингибитора транспортного белка холестерилового эфира (CETPI) с повышенной растворимостью и

(b) средство контролируемого высвобождения для доставки CETPI,

причем после введения в среду применения in vivo указанная лекарственная форма контролируемого высвобождения обеспечивает, по меньшей мере, один из следующих эффектов:

(i) ингибирование, по меньшей мере, на 50% транспортного белка холестерилового эфира в плазме в течение, по меньшей мере, 12 ч;

(ii) максимальную концентрацию лекарственного средства в крови, которая меньше или равна 80% максимальной концентрации лекарственного препарата в крови, обеспечиваемой лекарственной формой немедленного высвобождения, состоящей из такого же количества формы указанного CETPI с повышенной растворимостью;

(iii) средний уровень холестерина ЛПВП после введения в течение 8 недель, который, по меньшей мере, в 1,2 раза больше уровня, полученного перед введением; и

(iv) средний уровень холестерина ЛПНП после введения в течение 8 недель, который меньше или равен 90% уровня, полученного перед введением.

2. Лекарственная форма контролируемого высвобождения, включающая:

(а) форму ингибитора транспортного белка холестерилового эфира (CETPI) с повышенной растворимостью и

(b) средство контролируемого высвобождения для доставки CETPI,

причем после введения в среду применения указанная лекарственная форма контролируемого высвобождения высвобождает, по меньшей мере, 80% масс. указанного CETPI через более чем приблизительно 2 ч.

3. Лекарственная форма контролируемого высвобождения по п. 1 или 2, дополнительно включающая полимер, повышающий концентрацию.

4. Лекарственная форма контролируемого высвобождения по п.3, где указанная форма с повышенной растворимостью представляет собой твердую аморфную дисперсию указанного CETPI в указанном полимере, повышающем концентрацию.

5. Лекарственная форма контролируемого высвобождения по п. 1 или 2, дополнительно включающая средство для предотвращения осаждения указанного CETPI в указанной среде применения.

6. Лекарственная форма контролируемого высвобождения по п. 1 или 2, причем указанная форма с повышенной растворимостью обеспечивает при введении отдельно в среду применения

а) максимальную концентрацию лекарственного средства, которая, по меньшей мере, в 2 раза выше, чем максимальная концентрация, обеспечиваемая одной контрольной композицией, состоящей из эквивалентного количества CETPI в кристаллической форме; или

b) площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC), в течение любого периода, по меньшей мере, от 90 мин от времени введения в среду применения до приблизительно 270 мин после введения в среду применения, которая, по меньшей мере, в 1,25 раза больше, чем площадь, обеспечиваемая одной контрольной композицией, состоящей из эквивалентного количества CETPI в кристаллической форме.

7. Лекарственная форма контролируемого высвобождения по п. 1 или 2, причем указанную лекарственную форму выбирают из таблетки, капсулы и материала в виде множественных частиц.

8. Лекарственная форма контролируемого высвобождения по п. 1 или 2, причем указанная лекарственная форма при введении человеку проявляет, по меньшей мере, один из следующих эффектов:

а) скорость высвобождения в желудочно-кишечный тракт указанного человека, которая приводит, по меньшей мере, к ингибированию приблизительно на 50% СЕТР в плазме у указанного человека в течение периода времени, по меньшей мере, около 12 ч от времени введения; или

b) ингибирование на 50% в дозе, которая ниже, чем доза немедленного высвобождения, которая приводит к эквивалентному ингибированию.

9. Лекарственная форма контролируемого высвобождения по п. 1 или 2, причем указанная лекарственная форма при введении человеку обеспечивает T_max в крови, который, по меньшей мере, в 1,25 раза больше T_max, обеспечиваемого лекарственной формой немедленного высвобождения, состоящей из эквивалентного количества указанного CETPI в такой же форме с повышенной растворимостью.

10. Лекарственная форма контролируемого высвобождения по п. 1 или 2, причем указанная лекарственная форма при введении человеку обеспечивает C_max в крови, которая меньше или равна 80% C_max, обеспечиваемой лекарственной формой немедленного высвобождения, состоящей из эквивалентного количества указанного CETPI в такой же форме с повышенной растворимостью.

11. Лекарственная форма контролируемого высвобождения по п. 1 или 2, причем указанная лекарственная форма при введении человеку обеспечивает относительную биологическую доступность, которая составляет, по меньшей мере, 1,25 относительно лекарственной формы немедленного высвобождения, состоящей из эквивалентного количества указанного CETPI в такой же форме с повышенной растворимостью.

12. Лекарственная форма контролируемого высвобождения по п. 1 или 2, причем указанная лекарственная форма при введении в среду применения in vitro имеет скорость высвобождения менее чем 40 мас.%/ч.

13. Лекарственная форма контролируемого высвобождения по п. 1 или 2, в которой указанный CETPI выбран из группы, состоящей из соединений формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V, формулы VI, формулы VII, формулы VIII, формулы IX, формулы X, формулы XI, формулы XII, формулы XIII, формулы XIV, формулы XV, формулы XVI, формулы XVII и формулы XVIII.

14. Лекарственная форма контролируемого высвобождения по п. 1 или 2, в которой указанный CETPI представляет собой торцетрапиб.

15. Лекарственная форма контролируемого высвобождения по п. 14, причем указанная лекарственная форма при введении человеку имеет скорость высвобождения в желудочно-кишечный тракт указанного человека, которая приводит, к концентрации препарата в плазме у указанного человека, превышающей приблизительно 70 нг/мл в течение периода времени, по меньшей мере, около 12 ч от времени введения.