Аналоги пуриновых нуклеозидов для лечения flaviviridae, включая гепатит с - RU2006105640A
Код документа: RU2006105640A
Реферат
1. Способ лечения организма-хозяина, инфицированного флавивирусом или пестивирусом, включающий введение эффективного количества антипестивирусного или антифлавивирусного биологически активного рибофуранонуклеозида по формуле (I)
или его фармакологически приемлемой соли или пролекарства, где R представляет собой H, моно-, ди- или трифосфат, стабилизированный фосфат или фосфонат;
X представляет собой O, S[O]n, CH2, CHOH, CH-алкил, CH-алкенил, CH-алкинил, C-диалкил, CH-O-алкил, CH-O-алкенил, CH-O-алкинил, CH-S-алкил, CH-S-алкенил, CH-S-алкинил, NH, N-алкил, N-алкенил, N-алкинил, S(O)N-алкил, S(O)N-алкенил, S(O)N-алкинил, SCH-галоген, или C-(галоген)2, где алкил, алкенил или алкинил может необязательно быть замещенным;
n составляет 0-2;
так что, когда X представляет собой CH2, CHOH, CH-алкил, CH-алкенил, CH-алкинил, C-диалкил, CH-O-алкил, CH-O-алкенил, CH-O-алкинил, CH-S-алкил, CH-S-алкенил, CH-S-алкинил, CH-галоген или C-(галоген)2;
тогда каждый R1 и R1' представляет собой независимо H, OH, необязательно замещенный алкил, низший алкил, азидо, циано, необязательно замещенный алкенил или алкинил, -C(O)O-(алкил), -C(O)O(низший алкил), -C(O)O-(алкенил), -C(O)O-(алкинил), -O(ацил), -O(низший ацил), -O(алкил), -O(низший алкил), -O(алкенил), -O(алкинил), галоген, галогенированный алкил, -NO2, -NH2, -NH(низший алкил), -N(низший алкил)2, -NH(ацил), -N(ацил)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, S(O)N-алкил, S(O)N-алкенил, S(O)N-алкинил, SCH-галоген, где алкил, алкенил и/или алкинил может необязательно быть замещенным; и
так что, когда X представляет собой O, S[O]n; NH, N-алкил, N-алкенил, N-алкинил, S(O)N-алкил, S(O)N-алкенил, S(O)N-алкинил, или SCH-галоген;
тогда каждый R1 и R1' представляет собой независимо H, необязательно замещенный алкил, низший алкил, азидо, циано, необязательно замещенный алкенил или алкинил, -C(O)O-(алкил), -C(O)O(низший алкил), -C(O)O-(алкенил), -C(O)O-(алкинил), галогенированный алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(H)=N-NH2, C(S)NH2, C(S)NH(алкил), или C(S)N(алкил)2, где алкил, алкенил и/или алкинил может необязательно быть замещенным;
каждый R2 и R3 независимо представляет собой OH, NH2, SH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH(алкил), и -C(O)N(алкил)2, N3, необязательно замещенный алкил, низший алкил, необязательно замещенный алкенил или алкинил, галогенированный алкил, -C(O)O-(алкил), -C(O)O(низший алкил), -C(O)O-(алкенил), -C(O)O-(алкинил), -O(ацил), -O(алкил), -O(алкенил), -O(алкинил), -OC(O)NH2, NC, C(O)OH, SCN, OCN, -S(алкил), -S(алкенил), -S(алкинил), -NH(алкил), -N(алкил)2, -NH(алкенил), -NH(алкинил), остаток или производное аминокислоты, пролекарство или уходящую группу, которая обеспечивает OH in vivo, или необязательно замещенный 3-7-членный гетероциклический цикл, имеющий O, S и/или N независимо в качестве гетероатома, взятые отдельно или в комбинации;
каждый R2' и R3' независимо представляет собой H; необязательно замещенный алкил, алкенил, или алкинил; -C(O)O(алкил), -C(O)O(низший алкил), -C(O)O(алкенил), -C(O)O(алкинил), -C(O)NH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -O(ацил), -O(низший ацил), -O(алкил), -O(низший алкил), -O(алкенил), галоген, галогенированный алкил и, в частности, CF3, азидо, циано, NO2, -S(алкил), -S(алкенил), -S(алкинил), NH2, -NH(алкил), -N(алкил)2, -NH(алкенил), -NH(алкинил), -NH(ацил), или -N(ацил)2, и R3 в положении 3'-C может также быть OH; и
основание выбирают из группы, состоящей из
где каждый R' и R" независимо представляет собой H, C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, галоген, галогенированный алкил, OH, CN, N3, карбокси, C1-4 алкоксикарбонил, NH2, C1-4 алкиламино, ди(C1-4 алкил)амино, C1-6 алкокси, C1-6 алкилсульфонил, (C1-4 алкил)0-2 аминометил;
каждый W представляет собой Cl, Br, I, F, галогенированный алкил, алкокси, OH, SH, O-алкил, S-алкил, O-алкенил, O-алкинил, S-алкенил, S-алкинил, -OC(O)NR4R4, O-ацил, S-ацил, CN, SCN, OCN, NO2, N3, NH2, NH(алкил), N(алкил)2, NH-циклоалкил, NH-ацил, NH=NH, CONH2, CONH(алкил), или CON(алкил)2; и
каждый R4 представляет собой независимо H, ацил или C1-6 алкил;
каждый Z представляет собой O, S, NH, N-OH, N-NH2, NH(алкил), N(алкил)2, N-циклоалкил, алкокси, CN, SCN, OCN, SH, NO2, NH2, N3, NH=NH, NH(алкил), N(алкил)2, CONH2, CONH(алкил), или CON(алкил)2;
при условии, что когда X является S, тогда соединение не является 5-(4-аминоимидазо[4, 5-d][1, 2,3]триазин-7-ил)-2-гидроксиметилтетрагидротиофен-3-олом или 7-(4-гидрокси-5-гидроксиметилтетрагидротиофен-2-ил)-3,7-дигидроимидазо[4,5-d][1,2,3]триазин-4-оном.
2. Способ лечения организма-хозяина, инфицированного флавивирусом или пестивирусом, включающий введение антипестивирусного или антифлавивирусного биологически активного рибофуранонуклеозида по формуле (II)
или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, где Х* представляет собой CY3;
Y3 представляет собой водород, алкил, бром, хлор, фтор, йод, азидо, циано, алкенил, алкинил, -C(O)O(алкил), -C(O)O(низший алкил), CF3, -CONH2, -CONH(алкил) или -CON(алкил)2;
R представляет собой H, моно-, ди- или трифосфат, стабилизированный фосфат или фосфонат;
R1 представляет собой H, OH, необязательно замещенный алкил, низший алкил, азидо, циано, необязательно замещенный алкенил или алкинил, -C(O)O-(алкил), -C(O)O(низший алкил), -C(O)O-(алкенил), -C(O)O-(алкинил), -O(ацил), -O(низший ацил), -O(алкил), -O(низший алкил), -O(алкенил), -O(алкинил), галоген, галогенированный алкил, -NO2, -NH2, -NH(низший алкил), -N(низший алкил)2, -NH(ацил), -N(ацил)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(алкил), или -C(O)N(алкил)2, где необязательным заместителем на алкиле, алкениле и/или алкиниле может быть один или более галоген, гидрокси-, алкокси- или алкилтиогруппы, взятые в любой комбинации;
каждый R2 и R3 независимо представляет собой OH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, N3, необязательно замещенный алкил, низший алкил, необязательно замещенный алкенил или алкинил, галогенированный алкил, -C(O)O-(алкил), -C(O)O(низший алкил), -C(O)O-(алкенил), -C(O)O-(алкинил), остаток или производное аминокислоты, пролекарство или уходящую группу, которая обеспечивает OH in vivo, или необязательно замещенный 3-7-членный гетероциклический цикл, имеющий O, S и/или N независимо в качестве гетероатома, взятые отдельно или в комбинации;
каждый R2' и R3' независимо представляет собой H; необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил; -C(O)O(алкил), -C(O)O(низший алкил), -C(O)O(алкенил), -C(O)O(алкинил), -C(O)NH2, -C(O)NH(алкил), и -C(O)N(алкил)2, -O(ацил), -O(низший ацил), -O(алкил), -O(низший алкил), -O(алкенил), галоген, галогенированный алкил и, в частности, CF3, азидо, циано, NO2, -S(алкил), -S(алкенил), -S(алкинил), NH2, -NH(алкил), -N(алкил)2, -NH(алкенил), -NH(алкинил), -NH(ацил), или -N(ацил)2, и R3 в положении 3'-C может также быть OH; и
основание выбирают из группы, состоящей из
где каждый R' и R" независимо представляет собой H, C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, галоген, галогенированный алкил, OH, CN, N3, карбокси, C1-4 алкоксикарбонил, NH2, C1-4 алкиламино, ди(C1-4 алкил)амино, C1-6 алкокси, C1-6 алкилсульфонил, (C1-4 алкил)0-2 аминометил;
каждый W представляет собой Cl, Br, I, F, галогенированный алкил, алкокси, OH, SH, O-алкил, S-алкил, O-алкенил, O-алкинил, S-алкенил, S-алкинил, -OC(O)NR4R4, O-ацил, S-ацил, CN, SCN, OCN, NO2, N3, NH2, NH(алкил), N(алкил)2, NH-циклоалкил, NH-ацил, NH=NH, CONH2, CONH(алкил) или CON(алкил)2; и
каждый R4 представляет собой независимо H, ацил или C1-6 алкил;
каждый Z представляет собой O, S, NH, N-OH, N-NH2, NH(алкил), N(алкил)2, N-циклоалкил, алкокси, CN, SCN, OCN, SH, NO2, NH2, N3, NH=NH, NH(алкил), N(алкил)2, CONH2, CONH(алкил) или CON(алкил)2.
3. Способ лечения организма-хозяина, инфицированного флавивирусом или пестивирусом, включающий введение эффективного количества антипестивирусного или антифлавивирусного биологически активного рибофуранонуклеозида по формуле (III)
или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, где каждый R, R2* и R3* независимо представляет собой H, моно-, ди- или трифосфат, стабилизированный фосфат или фосфонат; необязательно замещенный алкил, низший алкил, необязательно замещенный алкенил или алкинил, ацил, -C(O)-(алкил), -C(O)(низший алкил), -C(O)-(алкенил), -C(O)-(алкинил), липид, фосфолипид, углевод, пептид, холестерин, остаток или производное аминокислоты, другую фармацевтически приемлемую уходящую группу, которая способна обеспечить H или фосфат при введении in vivo;
X представляет собой О, S[O]n, CH2, CHOH, CH-алкил, CH-алкенил, CH-алкинил, C-диалкил, CH-O-алкил, CH-O-алкенил, CH-O-алкинил, CH-S-алкил, CH-S-алкенил, CH-S-алкинил, NH, N-алкил, N-алкенил, N-алкинил, S(O)N-алкил, S(O)N-алкенил, S(O)N-алкинил, SCH-галоген, или C-(галоген)2, где алкил, алкенил или алкинил необязательно может быть замещенным;
n составляет 0-2;
каждый R2' независимо представляет собой H; необязательно замещенный алкил, алкенил, или алкинил; -C(O)O(алкил), -C(O)O(низший алкил), -C(O)O(алкенил), -C(O)O(алкинил), -C(O)NH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -OH, -O(ацил), -O(низший ацил), -O(алкил), -O(низший алкил), -O(алкенил), галоген, галогенированный алкил и, в частности, CF3, азидо, циано, NO2, -S(алкил), -S(алкенил), -S(алкинил), NH2, -NH(алкил), -N(алкил)2, -NH(алкенил), -NH(алкинил), -NH(ацил), или -N(ацил)2; и
основание выбирают из группы, состоящей из
где каждый R' и R" независимо представляет собой H, C1-6 алкил, С2-6 алкенил, C2-6 алкинил, галоген, галогенированный алкил, OH, CN, N3, карбокси, С1-4 алкоксикарбонил, NH2, С1-4 алкиламино, ди(С1-4 алкил)амино, C1-6 алкокси, C1-6 алкилсульфонил, (С1-4 алкил)0-2 аминометил;
каждый W представляет собой Cl, Br, I, F, галогенированный алкил, алкокси, OH, SH, O-алкил, S-алкил, O-алкенил, O-алкинил, S-алкенил, S-алкинил, -OC(O)NR4R4, O-ацил, S-ацил, CN, SCN, OCN, NO2, N3, NH2, NH(алкил), N(алкил)2, NH-циклоалкил, NH-ацил, NH=NH, CONH2, CONH(алкил), или CON(алкил)2; и
каждый R4 представляет собой независимо H, ацил или C1-6 алкил;
каждый Z представляет собой O, S, NH, N-OH, N-NH2, NH(алкил), N(алкил)2, N-циклоалкил, алкокси, CN, SCN, OCN, SH, NO2, NH2, N3, NH=NH, NH(алкил), N(алкил)2, CONH2, CONH(алкил) или CON(алкил)2.
4. Способ по п.3, где R2' представляет собой необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил; галоген, галогенированный алкил, CH3, CF3, азидо или циано.
5. Способ по п.3, где R2' представляет собой необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил; галоген, галогенированный алкил, CH3 или CF3.
6. Способ по п.3, где R2' является CH3 или CF3.
7. Способ по п.3, где каждый R, R2* и R3* представляет собой независимо H, моно-, ди- или трифосфат, стабилизированный фосфат или фосфонат.
8. Способ по п.3, где каждый R, R2* и R3* является независимо H.
9. Способ по п.3, где каждый R, R2* и R3* представляет собой независимо H, ацил или ацильный остаток аминокислоты.
10. Способ по п.3, где X является О или S.
11. Способ по п.3, где X является O.
12. Способ лечения организма-хозяина, инфицированного флавивирусом или пестивирусом, включающий введение эффективного количества антипестивирусного или антифлавивирусного биологически активного рибофуранонуклеозида по формуле (IV)
или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, где каждый R, R2* и R3* независимо представляют собой H, моно-, ди- или трифосфат, стабилизированный фосфат или фосфонат; необязательно замещенный алкил, низший алкил, необязательно замещенный алкенил или алкинил, ацил, -C(O)-(алкил), -C(O)(низший алкил), -C(O)-(алкенил), -C(O)-(алкинил), липид, фосфолипид, углевод, пептид, холестерин, остаток или производное аминокислоты или другую фармацевтически приемлемую уходящую группу, которая способна обеспечивать H или фосфат при введении in vivo;
X представляет собой O, S[O]n, CH2, CHOH, CH-алкил, CH-алкенил, CH-алкинил, C-диалкил, CH-O-алкил, CH-O-алкенил, CH-O-алкинил, CH-S-алкил, CH-S-алкенил, CH-S-алкинил, NH, N-алкил, N-алкенил, N-алкинил, S(O)N-алкил, S(O)N-алкенил, S(O)N-алкинил, SCH-галоген, или C-(галоген)2, где алкил, алкенил или алкинил необязательно могут быть замещенными;
n составляет 0-2;
каждый R3' независимо представляет собой H; необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил; -C(O)O(алкил), -C(O)O(низший алкил), -C(O)O(алкенил), -C(O)O(алкинил), -C(O)NH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -OH, -O(ацил), -O(низший ацил), -O(алкил), -O(низший алкил), -O(алкенил), галоген, галогенированный алкил и, в частности, CF3, азидо, циано, NO2, -S(алкил), -S(алкенил), -S(алкинил), NH2, -NH(алкил), -N(алкил)2, -NH(алкенил), -NH(алкинил), -NH(ацил) или -N(ацил)2; и
основание выбирают из группы, состоящей из
где каждый R' и R" независимо представляет собой H, С1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, галоген, галогенированный алкил, OH, CN, N3, карбокси, С1-4алкоксикарбонил, NH2, C1-4 алкиламино, ди(C1-4 алкил)амино, С1-6 алкокси, С1-6 алкилсульфонил, (C1-4 алкил)0-2 аминометил;
каждый W представляет собой Cl, Br, I, F, галогенированный алкил, алкокси, OH, SH, O-алкил, S-алкил, O-алкенил, O-алкинил, S-алкенил, S-алкинил, -OC(O)NR4R4, O-ацил, S-ацил, CN, SCN, OCN, NO2, N3, NH2, NH(алкил), N(алкил)2, NH-циклоалкил, NH-ацил, NH=NH, CONH2, CONH(алкил) или CON(алкил)2; и
каждый R4 представляет собой независимо H, ацил или С1-6 алкил;
каждый Z представляет собой O, S, NH, N-OH, N-NH2, NH(алкил), N(алкил)2, N-циклоалкил, алкокси, CN, SCN, OCN, SH, NO2, NH2, N3, NH=NH, NH(алкил), N(алкил)2, CONH2, CONH(алкил) или CON(алкил)2.
13. Способ по п.12, где R3' представляет собой необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил; галоген, галогенированный алкил, CH3, CF3, азидо или циано.
14. Способ по п.12, где R3' представляет собой необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил; галоген, галогенированный алкил, CH3 или CF3.
15. Способ по п.12, где R3' является CH3 или CF3.
16. Способ по п.12, где каждый R, R2* и R3* представляет собой независимо H, моно-, ди- или трифосфат, стабилизированный фосфат или фосфонат.
17. Способ по п.12, где каждый R, R2* и R3* является независимо H.
18. Способ по п.12, где каждый R, R2* и R3* представляет собой независимо H, ацил, остаток аминокислоты.
19. Способ по п.12, где X является О или S.
20. Способ по п.12, где X является O.
21. Способ по пп. 1-3 и 12, где организмом-хозяином является млекопитающее.
22. Способ по п.21, где млекопитающим является человек.
23. Способ по пп. 1-3 и 12, кроме того, включающий введение противовирусно эффективного количества соединения, или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства в комбинации или попеременно с одним или более дополнительными противовирусно эффективными агентами.
24. Способ по п.23, где дополнительный противовирусно эффективный агент выбирают из группы, состоящей из интерферона, рибавирина, интерлейкина, ингибитора протеазы NS3, ингибитора цистеинпротеазы, фенантренхинона, производного тиазолидина, тиазолидина и бензанилида, ингибитора геликазы, ингибитора полимеразы, аналога нуклеотидов, глиотоксина, церуленина, антисмыслового фосфоротиоатного олигодеоксинуклеотида, ингибитора IRES-зависимой трансляции и рибозима.
25. Способ по п.24, где дополнительным противовирусно эффективным агентом является интерферон.
26. Способ по п.25, где дополнительный противовирусно эффективный агент выбирают из группы, состоящей из пегилированного интерферона альфа-2a, интерферона альфакон-1, природного интерферона, альбуферона, интерферона бета-1a, омега-интерферона, интерферона-альфа, интерферона-гамма, интерферона-тау, интерферона-дельта и интерферона гамма-1b.
27. Способ по пп.1-3 и 12, где соединение находится в стандартной лекарственной форме.
28. Способ по п.27, где стандартная лекарственная форма содержит от 50 до 1000 мг соединения.
29. Способ по п.28, где указанной стандартной лекарственной формой является таблетка или капсула.
30. Способ по пп.1-3 и 12, где соединение находится в по существу чистой форме.
31. Способ по п.30, где соединение представляет собой, по меньшей мере, 90% по массе β-D-изомер.
32. Способ по п.30, где соединение представляет собой, по меньшей мере, 95% по массе β -D-изомер.
33. Способ по п.30, где соединение представляет собой, по меньшей мере, 90% по массе β-L-изомер.
34. Способ по п.30, где соединение представляет собой, по меньшей мере, 95% по массе β-L-изомер.
35. Соединение общей структуры по формуле (I)
или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где R представляет собой H, моно-, ди- или трифосфат, стабилизированный фосфат или фосфонат;
X представляет собой O, S[O]n, CH2, CHOH, CH-алкил, CH-алкенил, CH-алкинил, C-диалкил, CH-O-алкил, CH-O-алкенил, CH-O-алкинил, CH-S-алкил, CH-S-алкенил, CH-S-алкинил, NH, N-алкил, N-алкенил, N-алкинил, S(O)N-алкил, S(O)N-алкенил, S|О)N-алкинил, SCH-галоген или C-(галоген)2, где алкил, алкенил или алкинил может необязательно быть замещенным;
n составляет 0-2;
так что когда X представляет собой CH2, CHOH, CH-алкил, CH-алкенил, CH-алкинил, C-диалкил, CH-O-алкил, CH-O-алкенил, CH-O-алкинил, CH-S-алкил, CH-S-алкенил, CH-S-алкинил, CH-галоген или C-(галоген)2;
тогда каждый R1 и R1' представляет собой независимо H, OH, необязательно замещенный алкил, низший алкил, азидо, циано, необязательно замещенный алкенил или алкинил, -C(O)O-(алкил), -C(O)O(низший алкил), -C(O)O-(алкенил), -C(O)O-(алкинил), -O(ацил), -O(низший ацил), -O(алкил), -O(низший алкил), -O(алкенил), -O(алкинил), галоген, галогенированный алкил, -NO2, -NH2, -NH(низший алкил), -N(низший алкил)2, -NH(ацил), -N(ацил)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, S(O)N-алкил, S(O)N-алкенил, S(O)N-алкинил, SCH-галоген, где алкил, алкенил и/или алкинил может необязательно быть замещенным; и
так что когда X представляет собой O, S[O]n, NH, N-алкил, N-алкенил, N-алкинил, S(O)N-алкил, S(O)N-алкенил, S(O)N-алкинил или SCH-галоген;
тогда каждый R1 и R1' представляет собой независимо H, необязательно замещенный алкил, низший алкил, азидо, циано, необязательно замещенный алкенил или алкинил, -C(O)O-(алкил), -C(O)O(низший алкил), -C(O)O-(алкенил), -C(O)O-(алкинил), галогенированный алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(H)=N-NH2, C(S)NH2, C(S)NH(алкил) или C(S)N(алкил)2, где алкил, алкенил и/или алкинил может необязательно быть замещенным;
каждый R2 и R3 независимо представляет собой OH, NH2, SH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -C(О)NH2, -C(O)NH(алкил) и -C(O)N(алкил)2, N3, необязательно замещенный алкил, низший алкил, необязательно замещенный алкенил или алкинил, галогенированный алкил, -C(O)O-(алкил), -C(O)O(низший алкил), -C(O)O-(алкенил), -C(O)O-(алкинил), -O(ацил), -O(алкил), -O(алкенил), -O(алкинил), -OC(О)NH2, NC, C(O)OH, SCN, OCN, -S(алкил), -S(алкенил), -S(алкинил), -NH(алкил), -N(алкил)2, -NH(алкенил), -NH(алкинил), остаток или производное аминокислоты, пролекарство или уходящую группу, которая обеспечивает OH in vivo, или необязательно замещенный 3-7-членный гетероциклический цикл, имеющий O, S и/или N независимо в качестве гетероатома, взятые отдельно или в комбинации;
каждый R2' и R3' независимо представляет собой H; необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил; -C(O)O(алкил), -C(O)O(низший алкил), -C(O)O(алкенил), -C(O)O(алкинил), -C(O)NH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -O(ацил), -O(низший ацил), -O(алкил), -O(низший алкил), -O(алкенил), галоген, галогенированный алкил и, в частности, CF3, азидо, циано, NO2, -S(алкил), -S(алкенил), -S(алкинил), NH2, -NH(алкил), -N(алкил)2, -NH(алкенил), -NH(алкинил), -NH(ацил) или -N(ацил)2, и R3 в положении 3'-C может также быть OH; и
основание выбирают из группы, состоящей из
где каждый R' и R" независимо представляют собой H, С1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, галоген, галогенированный алкил, OH, CN, N3, карбокси, C1-4 алкоксикарбонил, NH2, C1-4 алкиламино, ди(C1-4 алкил)амино, C1-6 алкокси, C1-6 алкилсульфонил, (C1-4 алкил)0-2 аминометил;
каждый W представляет собой Cl, Br, I, F, галогенированный алкил, алкокси, OH, SH, O-алкил, S-алкил, O-алкенил, O-алкинил, S-алкенил, S-алкинил, -OC(O)NR4R4, O-ацил, S-ацил, CN, SCN, OCN, NO2, N3, NH2, NH(алкил), N(алкил)2, NH-циклоалкил, NH-ацил, NH=NH, CONH2, CONH(алкил) или CON(алкил)2; и
каждый R4 представляет собой независимо H, ацил или С1-6 алкил;
каждый Z представляет собой O, S, NH, N-OH, N-NH2, NH(алкил), N(алкил)2, N-циклоалкил, алкокси, CN, SCN, OCN, SH, NO2, NH2, N3, NH=NH, NH(алкил), N(алкил)2, CONH2, CONH(алкил) или CON(алкил)2;
с условием, что когда X является S, тогда соединение не является 5-(4-аминоимидазо[4,5-d][1, 2,3]триазин-7-ил)-2-гидроксиметилтетрагидротиофен-3-олом или 7-(4-гидрокси-5-гидроксиметилтетрагидротиофен-2-ил)-3, 7-дигидроимидазо[4,5-d][1,2,3]триазин-4-оном.
36. Соединение общей структуры по формуле (II)
или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где X* является CY3;
Y3 представляет собой водород, алкил, бром, хлор, фтор, йод, азидо, циано, алкенил, алкинил, -C(O)O(алкил), -C(O)O(низший алкил), CF3, -CONH2, -CONH(алкил) или -CON(алкил)2;
R представляет собой H, моно-, ди- или трифосфат, стабилизированный фосфат или фосфонат;
R1 представляет собой H, OH, необязательно замещенный алкил, низший алкил, азидо, циано, необязательно замещенный алкенил или алкинил, -C(O)O-(алкил), -C(O)O(низший алкил), -C(O)O-(алкенил), -C(O)O-(алкинил), -O(ацил), -O(низший ацил), -O(алкил), -O(низший алкил), -O(алкенил), -O(алкинил), галоген, галогенированный алкил, -NO2, -NH2, -NH(низший алкил), -N(низший алкил)2, -NH(ацил), -N(ацил)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(алкил) или -C(O)N(алкил)2, где необязательным заместителем на алкиле, алкениле и/или алкиниле может быть один или более галоген, гидрокси-, алкокси- или алкилтиогруппа, взятые в любой комбинации;
каждый R2 и R3 независимо представляет собой OH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, N3, необязательно замещенный алкил, низший алкил, необязательно замещенный алкенил или алкинил, галогенированный алкил, -C(O)O-(алкил), -C(O)O(низший алкил), -C(O)O-(алкенил), -C(O)O-(алкинил), остаток или производное аминокислоты или уходящую группу, которая обеспечивает OH in vivo, или необязательно замещенный 3-7-членный гетероциклический цикл, имеющий O, S и/или N независимо в качестве гетероатома, взятые отдельно или в комбинации;
каждый R2' и R3' независимо представляет собой H; необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил; -C(O)O(алкил), -C(O)O(низший алкил), -C(O)O(алкенил), -C(O)O(алкинил), -C(O)NH2, -C(O)NH(алкил) и -C(O)N(алкил)2, -O(ацил), -O(низший ацил), -O(алкил), -O(низший алкил), -O(алкенил), галоген, галогенированный алкил и, в частности, CF3, азидо, циано, NO2, -S(алкил), -S(алкенил), -S(алкинил), NH2, -NH(алкил), -N(алкил)2, -NH(алкенил), -NH(алкинил), -NH(ацил) или -N(ацил)2 и R3 в 3'-C также может быть OH; и
основание выбирают из группы, состоящей из
где каждый R' и R" независимо представляет собой H, C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, галоген, галогенированный алкил, OH, CN, N3, карбокси, C1-4 алкоксикарбонил, NH2, C1-4алкиламино, ди(C1-4 алкил)амино, C1-6 алкокси, C1-6 алкилсульфонил, (C1-4алкил)0-2 аминометил;
каждый W представляет собой Cl, Br, I, F, галогенированный алкил, алкокси, OH, SH, O-алкил, S-алкил, O-алкенил, O-алкинил, S-алкенил, S-алкинил, -OC(O)NR4R4, O-ацил, S-ацил, CN, SCN, OCN, NO2, N3, NH2, NH(алкил), N(алкил)2, NH-циклоалкил, NH-ацил, NH=NH, CONH2, CONH(алкил) или CON(алкил)2; и
каждый R4 представляет собой независимо H, ацил или C1-6 алкил;
каждый Z представляет собой O, S, NH, N-OH, N-NH2, NH(алкил), N(алкил)2, N-циклоалкил, алкокси, CN, SCN, OCN, SH, NO2, NH2, N3, NH=NH, NH(алкил), N(алкил)2, CONH2, CONH(алкил) или CON(алкил)2.
37. Соединение общей структуры формулы (III)
или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где каждый R, R2* и R3* независимо представляет собой H, моно-, ди- или трифосфат, стабилизированный фосфат или фосфонат; необязательно замещенный алкил, низший алкил, необязательно замещенный алкенил или алкинил, ацил, -C(O)-(алкил), -C(O)(низший алкил), -C(O)-(алкенил), -C(O)-(алкинил), липид, фосфолипид, углевод, пептид, холестерин, остаток или производное аминокислоты, или другую фармацевтически приемлемую уходящую группу, которая способна обеспечивать H или фосфат при введении in vivo;
X представляет собой О, S[O]n, CH2, CHOH, CH-алкил, CH-алкенил, CH-алкинил, C-диалкил, CH-O-алкил, CH-O-алкенил, CH-O-алкинил, CH-S-алкил, CH-S-алкенил, CH-S-алкинил, NH, N-алкил, N-алкенил, N-алкинил, S(O)N-алкил, S(O)N-алкенил, S(O)N-алкинил, SCH-галоген или C-(галоген)2, где алкил, алкенил или алкинил необязательно может быть замещенным;
n составляет 0-2;
каждый R2' независимо представляет собой H; необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил; -C(O)O(алкил), -C(O)O(низший алкил), -C(O)O(алкенил), -C(O)O(алкинил), -C(О)NH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -OH, -O(ацил), -O(низший ацил), -O(алкил), -O(низший алкил), -O(алкенил), галоген, галогенированный алкил и, в частности, CF3, азидо, циано, NO2, -S(алкил), -S(алкенил), -S(алкинил), NH2, -NH(алкил), -N(алкил)2, -NH(алкенил), -NH(алкинил), -NH(ацил) или -N(ацил)2;
и
основание выбирают из группы, состоящей из
где каждый R' и R" независимо представляет собой H, C1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, галоген, галогенированный алкил, OH, CN, N3, карбокси, С1-4 алкоксикарбонил, NH2, С1-4 алкиламино, ди(С1-4 алкил)амино, C1-6 алкокси, C1-6 алкилсульфонил, (С1-4 алкил)0-2 аминометил;
каждый W представляет собой Cl, Br, I, F, галогенированный алкил, алкокси, OH, SH, O-алкил, S-алкил, O-алкенил, O-алкинил, S-алкенил, S-алкинил, -OC(O)NR4R4, O-ацил, S-ацил, CN, SCN, OCN, NO2, N3, NH2, NH(алкил), N(алкил)2, NH-циклоалкил, NH-ацил, NH=NH, CONH2, CONH(алкил) или CON(алкил)2; и
каждый R4 представляет собой независимо H, ацил или C1-6 алкил;
каждый Z представляет собой O, S, NH, N-OH, N-NH2, NH(алкил), N(алкил)2, N-циклоалкил, алкокси, CN, SCN, OCN, SH, NO2, NH2, N3, NH=NH, NH(алкил), N(алкил)2, CONH2, CONH(алкил) или CON(алкил)2.
38. Соединение по п.37, где R2' представляет собой необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил; галоген, галогенированный алкил, CH3, CF3, азидо или циано.
39. Соединение по п.37, где R2' представляет собой необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил; галоген, галогенированный алкил, CH3 или CF3.
40. Соединение по п.37, где R2' представляет собой CH3 или CF3.
41. Соединение по п.37, где каждый R, R2* и R3* представляет собой независимо H, моно-, ди- или трифосфат, стабилизированный фосфат или фосфонат.
42. Соединение по п.37, где каждый R, R2* и R3* представляет собой независимо H.
43. Соединение по п.37, где каждый R, R2* и R3* представляет собой независимо H, ацил или ацильный остаток аминокислоты.
44. Соединение по п.37, где X является О или S.
45. Соединение по п.37, где X является O.
46. Соединение общей структуры по формуле (IV)
или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где каждый R, R2* и R3* независимо представляет собой H, моно-, ди- или трифосфат, стабилизированный фосфат или фосфонат; необязательно замещенный алкил, низший алкил, необязательно замещенный алкенил или алкинил, ацил, -C(O)-(алкил), -C(O)(низший алкил), -C(O)-(алкенил), -C(O)-(алкинил), липид, фосфолипид, углевод, пептид, холестерин, остаток или производное аминокислоты, или другую фармацевтически приемлемую уходящую группу, которая способна обеспечивать H или фосфат при введении in vivo;
X представляет собой О, S[O]n, CH2, CHOH, CH-алкил, CH-алкенил, CH-алкинил, C-диалкил, CH-O-алкил, CH-O-алкенил, CH-O-алкинил, CH-S-алкил, CH-S-алкенил, CH-S-алкинил, NH, N-алкил, N-алкенил, N-алкинил, S(O)N-алкил, S(O)N-алкенил, S(O)N-алкинил, SCH-галоген, или C-(галоген)2; где алкил, алкенил или алкинил необязательно может быть замещенным;
n составляет 0-2;
каждый R3' независимо представляет собой H; необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил; -C(O)O(алкил), -C(O)O(низший алкил), -C(O)O(алкенил), -C(O)O(алкинил), -C(O)NH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -OH, -O(ацил), -O(низший ацил), -О(алкил), -O(низший алкил), -O(алкенил), галоген, галогенированный алкил и, в частности, CF3, азидо, циано, NO2, -S(алкил), -S(алкенил), -S(алкинил), NH2, -NH(алкил), -N(алкил)2, -NH(алкенил), -NH(алкинил), -NH(ацил) или -N(ацил)2; и
основание выбирают из группы, состоящей из
каждый R' и R" независимо представляет собой H, С1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, галоген, галогенированный алкил, OH, CN, N3, карбокси, C1-4алкоксикарбонил, NH2, C1-4 алкиламино, ди(C1-4 алкил)амино, С1-6 алкокси, С1-6 алкилсульфонил, (C1-4 алкил)0-2 аминометил;
каждый W представляет собой Cl, Br, I, F, галогенированный алкил, алкокси, OH, SH, O-алкил, S-алкил, O-алкенил, O-алкинил, S-алкенил, S-алкинил, -OC(O)NR4R4, O-ацил, S-ацил, CN, SCN, OCN, NO2, N3, NH2, NH(алкил), N(алкил)2, NH-циклоалкил, NH-ацил, NH=NH, CONH2, CONH(алкил) или CON(алкил)2; и
каждый R4 представляет собой независимо H, ацил или С1-6 алкил;
каждый Z представляет собой O, S, NH, N-OH, N-NH2, NH(алкил), N(алкил)2, N-циклоалкил, алкокси, CN, SCN, OCN, SH, NO2, NH2 , N3, NH=NH, NH(алкил), N(алкил)2, CONH2, CONH(алкил) или CON(алкил)2.
47. Соединение по п.46, где R3' представляет собой необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил; галоген, галогенированный алкил, CH3, CF3, азидо или циано.
48. Соединение по п.46, где R3' представляет собой необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил; галоген, галогенированный алкил, CH3 или CF3.
49. Соединение по п.46, где R3' представляет собой CH3 или CF3.
50. Соединение по п.46, где каждый R, R2* и R3* представляет собой независимо H, моно-, ди- или трифосфат, стабилизированный фосфат или фосфонат.
51. Соединение по п.46, где каждый R, R2* и R3* представляет собой независимо H.
52. Соединение по п.46, где каждый R, R2* и R3* представляет собой независимо H, ацил или ацильный остаток аминокислоты.
53. Соединение по п.46, где X является О или S.
54. Соединение по п.46, где X является О.
55. Фармацевтическая композиция, включающая противовирусно эффективное количество соединения по пп. 35-37 и 46, необязательно с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом.
56. Фармацевтическая композиция по п.55, где соединение, его соль или пролекарство находятся в стандартной лекарственной форме.
57. Фармацевтическая композиция по п.56, где стандартная лекарственная форма содержит от около 0,01 до около 50 мг соединения.
58. Фармацевтическая композиция по п.57, где указанной лекарственной формой является таблетка или капсула.
59. Фармацевтическая композиция по п.55, дополнительно включающая один или более дополнительных противовирусно эффективных агентов.
60. Фармацевтическая композиция по п.59, где дополнительный противовирусно эффективный агент выбирают из группы, состоящей из интерферона, рибавирина, интерлейкина, ингибитора протеазы NS3, ингибитора цистеиновой протеазы, производного тиазолидина, тиазолидина и бензанилида, фенантренхинона, ингибитора геликазы, ингибитора полимеразы, аналога нуклеотидов, глиотоксина, церуленина, антисмыслового олигодеоксинуклеотида, ингибитора IRES-зависимой трансляции и рибозима.
61. Фармацевтическая композиция по п.60, где дополнительным противовирусно эффективным агентом является интерферон.
62. Фармацевтическая композиция по п.61, где дополнительный противовирусно эффективный агент выбирают из группы, состоящей из пегилированного интерферона альфа-2a, интерферона альфакона-1, природного интерферона, альбуферона, интерферона бета-1a, омега-интерферона, интерферона-альфа, интерферона-гамма, интерферона-тау, интерферона-дельта и интерферона гамма-1b.
63. Фармацевтическая композиция по пп.35-37 и 46, где соединение находится в по существу чистой форме.
64. Фармацевтическая композиция по п.63, где соединение представляет собой, по меньшей мере, 90% по массе β-D-изомер.
65. Фармацевтическая композиция по п.63, где соединение представляет собой, по меньшей мере, 95% по массе β-D-изомер.
66. Фармацевтическая композиция по п.63, где соединение представляет собой, по меньшей мере, 90% по массе β-L-изомер.
67. Фармацевтическая композиция по п.63, где соединение представляет собой, по меньшей мере, 95% по массе β-L-изомер.
68. Применение соединения по пп.35-54 для лечения организма-хозяина, инфицированного Flaviviridae.
69. Применение соединения по пп.35-54 для получения лекарственного препарата для лечения организма-хозяина, инфицированного Flaviviridae.
70. Применение композиции по пп.55-67 для лечения организма-хозяина, инфицированного Flaviviridae.
71. Применение композиции по пп.55-67 для получения лекарственного препарата для лечения организма-хозяина, инфицированного Flaviviridae.
72. Применение по пп.68-71, где организмом-хозяином является млекопитающее.
73. Применение по п.72, где млекопитающим является человек.
