Способ получени  макроциклического лактона - RU2002113754A

Реферат

1. Способ получения соединения формулы

в которой R₁-R₉ независимо друг от друга означают водород или заместитель;

m=0, 1 или 2;

n=0, 1, 2 или 3;

связи, обозначенные как А, В, С, D, Е и F, в каждом случае независимо указывают, что два смежных атома углерода соединены двойной связью, простой связью, простой связью и эпоксидным мостиком формулы

или простой связью и метиленовым мостиком формулы

включая, когда это целесообразно, его E/Z-изомер, смесь его E/Z-изомеров и/или его таутомер, в каждом случае в свободной форме или в форме соли, заключающийся в том, что

1) соединение формулы

в которой R₁-R₇, m, n, А, В, С, D, Е и F имеют те же значения, что и указанные выше для формулы (I), вводят в контакт с биокатализатором, способным избирательно окислять спирт в положении 4", с получением соединения формулы

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, m, n, А, В, С, D, Е и F имеют указанные для формулы (I) значения, и

2) соединение формулы (III) подвергают взаимодействию в присутствии восстановителя с известным амином формулы HN(R₈)R₉, в которой R₈ и R₉имеют те же значения, что и указанные для формулы (I), и при необходимости в каждом случае соединение формулы (I), полученное представленным выше способом или иным способом, либо его E/Z-изомер или его таутомер, в каждом случае в свободной форме или в форме соли, превращают в другое соединение формулы (I) либо его E/Z-изомер или его таутомер, в каждом случае в свободной форме или в форме соли, разделяют смесь E/Z-изомеров, полученную представленным выше способом, и выделяют требуемый изомер и/или свободное соединение формулы (I), полученное представленным выше способом или иным способом, либо его E/Z-изомер или его таутомер переводят в соль или полученную представленным выше способом или иным способом соль соединения формулы (I) либо его E/Z-изомера или его таутомера переводят в свободное соединение формулы (I) либо в его E/Z-изомер или его таутомер или в другую соль.

2. Способ получения соединения формулы

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, m, n, А, В, С, D, Е и F имеют значения, указанные в п.1 для формулы (I), заключающийся в том, что

1) соединение формулы

в которой R₁-R₇, m, n, А, В, С, D, Е и F имеют те же значения, что и указанные выше для формулы (I), вводят в контакт с биокатализатором, способным избирательно окислять спирт в положении 4", сохраняя такой контакт в течение периода времени, достаточного для протекания окислительной реакции, и затем выделяют и очищают соединение формулы (II).

3. Способ по п.1 получения соединения формулы (I), в которой

n=1;

m=1;

А означает двойную связь;

В означает простую связь или двойную связь;

С означает двойную связь;

D означает простую связь;

Е означает двойную связь;

F означает двойную связь, либо простую связь и эпоксимостик, либо простую связь и метиленовый мостик;

R₁, R₂ и R₃ означают H;

R₄ означает метил;

R₅ означает C₁-С₁₀алкил, С₃-С₈циклоалкил или С₃-С₁₀алкенил;

R₆ означает Н;

R₇ означает ОН;

R₈ и R₉, независимо друг от друга, означают Н, C₁-С₁₀алкил или C₁-С₁₀ацил либо совместно образуют группу -(CH₂)_q- и

q=4, 5 или 6.

4. Способ по п.1 получения соединения формулы (I), в которой

n=1;

m=1;

А, В, С, Е и F означают двойные связи;

D означает простую связь;

R₁, R₂, и R₃ означают Н;

R₄ означает метил;

R₅означает втор-бутил или изопропил;

R₆ означает Н;

R₇ означает ОН;

R₈ означает метил;

R₉ означает Н.

5. Способ по п.1 получения бензоатной соли 4"-дезокси-4"-N-метиламиноавермектина B_1a/B_1b.

6. Способ по п.1 или 2, в котором в качестве биокатализатора используют микроорганизм.

7. Способ по п.1 или 2, в котором биокатализатор выбирают из группы, включающей

а) живой микроорганизм в виде вегетативных клеток, покоящихся клеток или высушенных вымораживанием клеток,

б) споры указанного микроорганизма,

в) неживой микроорганизм, предпочтительно в частично разрушенном виде, т.е. со вскрытой в результате механического или химического воздействия либо в результате распылительной сушки клеточной стенкой/клеточной мембраной,

г) сырые экстракты содержимого клеток указанного микроорганизма и

д) фермент, который обеспечивает превращение соединений формулы (II) в соединения формулы (III).

8. Способ по п.3 или 4, в котором в качестве микроорганизма используют представителя рода Streptomyces.

9. Способ по п.8, в котором в качестве микроорганизма используют штамм Streptomyces, выбранный из группы, включающей Streptomyces tubercidicus, Streptomyces chattanoogensis, Streptomyces lydicus, Streptomyces saraceticus и Streptomyces kasugaensis.

10. Способ по п.9, в котором в качестве микроорганизма используют штамм Streptomyces R-922, депонированный под регистрационным номером DSM-13136.

11. Способ по п.9, в котором в качестве микроорганизма используют штамм Streptomyces I-1529, депонированный под регистрационным номером DSM-13135.

12. Способ получения соединения формулы (III), заключающийся в том, что

(1) получают клетки путем инокуляции питательных сред, стимулирующих рост клеток, предварительными культурами микроорганизма, способного превращать соединение формулы (II) в соединение формулы (III),

(2) собирают выращенные клетки,

(3) соединение формулы (II) растворяют в пригодном растворителе,

(4) полученный на стадии (3) раствор добавляют к реакционной среде, которая не стимулирует пролиферацию клеток,

(5) собранные на стадии (2) клетки добавляют в реакционную среду, полученную на стадии (4),

(6) реакционную смесь, полученную на стадии (5), встряхивают или перемешивают в присутствии воздуха,

(7) клетки отделяют от реакционной среды,

(8) супернатант и клетки экстрагируют пригодными растворителями,

(9) органические фазы растворителя, полученные на стадии (8), концентрируют и

(10) содержащееся в полученном на стадии (9) экстракте соединение формулы (III) очищают хроматографией или кристаллизацией.

13. Способ получения соединения формулы (III), заключающийся в том, что

(1) соединение формулы (II) растворяют в пригодном растворителе,

(2) полученный на стадии (1) раствор добавляют к питательным средам, стимулирующим рост клеток,

(3) питательные среды, полученные на стадии (2), инокулируют предварительными культурами микроорганизма, способного превращать соединение формулы (II) в соединение формулы (III),

(4) культивируют микроорганизм, способный превращать соединение формулы (II) в соединение формулы (III),

(5) клетки отделяют от реакционной среды,

(6) супернатант и клетки экстрагируют пригодными растворителями,

(7) органические фазы раствора, полученные на стадии (6), концентрируют в вакууме и

(8) содержащееся в полученном на стадии (7) экстракте соединение формулы (III) очищают хроматографией или кристаллизацией.

14. Способ по п.12 или 13, в котором соединением формулы (II) является авермектин, а соединением формулы (III) является 4"-оксоавермектин.