Карбазольные соединения и терапевтические применения соединений - RU2497807C2
Код документа: RU2497807C2
Чертежи
Показать все 29 чертежа(ей)
Описание
Текст описания приведен в факсимильном виде.
Реферат
Изобретение относится к новым соединениям формул (I) и (IIa):или их фармацевтически приемлемым солям, где значения R-R, R, R, R, R, R, R, n приведены в формуле изобретения, проявляющим свойства активатора белка р53. Соединения могут быть использованы при лечении рака и заболеваний, вызванных грибковой, бактериальной или паразитарной инфекцией, например малярии. 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 9 схем, 29 ил., 12 табл., 16 пр.
Формула
1. Соединение, имеющее структурную формулу (I):
где Ra выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6галоалкила, С3-6-циклоалкила, ORe, N(Re)2, и SRe; альтернативно, или Ra и R1 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют пяти- или шестичленное алифатическое карбоциклическое кольцо или NRe и R1 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо с одним атомом азота;
Rb выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, С1-6галоалкила, С3-6-циклоалкила, ORe, N(Re)2, и SRe, альтернативно, или Rb и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют пяти- или шестичленное алифатическое карбоциклическое кольцо, или NRe и R6вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо с одним атомом азота;
Rc выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила,
С1-6гидроксиалкила, С3-6циклоалкила, или Rc и Rd взяты вместе, с атомом азота, чтобы формировать пяти-, шести- или семичленное алифатическое кольцо, произвольно содержащее атом кислорода; Rd выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-5циклоалкила, или Rd и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют пяти- или шестичленное алифатическое азотсодержащее кольцо; Re, независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила; R1, R2, R3, R4, R5, R6независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, гало, ORe, R7 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила; и n - 0, 1, 2, 3, 4 или 5, или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что в случае если R1-R7 представляют собой водороды, Ra и Rb являются метальной группой, Rc и Rd взяты вместе, с атомом азота, чтобы формировать пяти-, шести- или семичленное алифатическое кольцо, произвольно содержащее атом кислорода, n не может быть равно нулю.
где Ra выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6галоалкила, С3-6-циклоалкила, ORe, N(Re)2, и SRe; альтернативно, или Ra и R1 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют пяти- или шестичленное алифатическое карбоциклическое кольцо или NRe и R1 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо с одним атомом азота;
Rb выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, С1-6галоалкила, С3-6-циклоалкила, ORe, N(Re)2, и SRe, альтернативно, или Rb и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют пяти- или шестичленное алифатическое карбоциклическое кольцо, или NRe и R6вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо с одним атомом азота;
Rc выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила,
С1-6гидроксиалкила, С3-6циклоалкила, или Rc и Rd взяты вместе, с атомом азота, чтобы формировать пяти-, шести- или семичленное алифатическое кольцо, произвольно содержащее атом кислорода; Rd выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-5циклоалкила, или Rd и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют пяти- или шестичленное алифатическое азотсодержащее кольцо; Re, независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила; R1, R2, R3, R4, R5, R6независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, гало, ORe, R7 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила; и n - 0, 1, 2, 3, 4 или 5, или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что в случае если R1-R7 представляют собой водороды, Ra и Rb являются метальной группой, Rc и Rd взяты вместе, с атомом азота, чтобы формировать пяти-, шести- или семичленное алифатическое кольцо, произвольно содержащее атом кислорода, n не может быть равно нулю.
2. Соединение по п.1, в котором соединение имеет общую структурную формулу (Ia):
где Ra - это C1-3алкил, С1-4галоалкил, С3-5циклоалкил, N(Re)2 или ORe, или Ra и R1 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют пяти- или шестичленное алифатическое карбоциклическое кольцо; Rb - С1-4алкил, С1-4галоалкил, С3-5циклоалкил, N(Re)2 или ORe, или ORe или Rb и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют пяти- или шестичленное алифатическое карбоциклическое кольцо или NRe и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют пяти или шестичлепное алифатическое кольцо, содержащее один атом азота; Rc - C1-6алкил, С3-5циклоалкил или С1-3гидроксиалкил; Rd - водород, С1-4алкил или
С3-5циклоалкил, или R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют пяти- или шестичленное алифатическое кольцо, содержащее один атом азота, или Rc и Rd взятые вместе, формируют шести- или семичленное алифатическое кольцо, произвольно содержащее атом кислорода; Re, независимо, - водород или С1-3алкил; R1 - водород или C1-3алкил; R2 - водород, гидрокси, или С1-3алкокси; R3 и R4, независимо, - водород или С1-3алкил; R5 - водород, гидрокси, C1-3алкокси или гало; R6 - водород, С1-3алкил, C1-3алкокси или гало; R7 - водород или С1-3алкил; и n - 0, 1, 2, 3, 4, или 5, или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что в случае если R1-R7 представляют собой водороды, Ra и Rb являются метальной группой, Rc и Rd взяты вместе, с атомом азота, чтобы формировать пяти-, шести- или семичленное алифатическое кольцо, произвольно содержащее атом кислорода, n не может быть равно нулю.
где Ra - это C1-3алкил, С1-4галоалкил, С3-5циклоалкил, N(Re)2 или ORe, или Ra и R1 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют пяти- или шестичленное алифатическое карбоциклическое кольцо; Rb - С1-4алкил, С1-4галоалкил, С3-5циклоалкил, N(Re)2 или ORe, или ORe или Rb и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют пяти- или шестичленное алифатическое карбоциклическое кольцо или NRe и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют пяти или шестичлепное алифатическое кольцо, содержащее один атом азота; Rc - C1-6алкил, С3-5циклоалкил или С1-3гидроксиалкил; Rd - водород, С1-4алкил или
С3-5циклоалкил, или R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют пяти- или шестичленное алифатическое кольцо, содержащее один атом азота, или Rc и Rd взятые вместе, формируют шести- или семичленное алифатическое кольцо, произвольно содержащее атом кислорода; Re, независимо, - водород или С1-3алкил; R1 - водород или C1-3алкил; R2 - водород, гидрокси, или С1-3алкокси; R3 и R4, независимо, - водород или С1-3алкил; R5 - водород, гидрокси, C1-3алкокси или гало; R6 - водород, С1-3алкил, C1-3алкокси или гало; R7 - водород или С1-3алкил; и n - 0, 1, 2, 3, 4, или 5, или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что в случае если R1-R7 представляют собой водороды, Ra и Rb являются метальной группой, Rc и Rd взяты вместе, с атомом азота, чтобы формировать пяти-, шести- или семичленное алифатическое кольцо, произвольно содержащее атом кислорода, n не может быть равно нулю.
3. Соединение по п.1, где соединение имеет общую структурную формулу (Ib):
где Ra - метил, этил, n-пропил, циклопропил, NH(СН3), или OCH3, или Ra и R1 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют пятичлениое алифатическое карбоциклическое кольцо; Rb - метил, этил, n-пропил, циклопропил, NH(СН3), или ОСН3, или Rb и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют пятичленное алифатическое карбоциклическое кольцо или NRe и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют пятичленное алифатическое кольцо, содержащее один атом азота; Rc - метил, этил, n-пропил, изопропил, циклобутил или 2 гидроксиэтил; Rd - водород, метил, этил или циклобутил, или R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют пятичленное алифатическое кольцо, содержащее один атом азота; или Rc и Rd взятые вместе, формируют морфолино;
R1 - водород; R2 - водород, гидрокси, или метокси; R3 и R4 - водород; R5 - водород, гидрокси, метокси или фтор; R6 - водород, метил, метокси или фтор; R7 - водород; и n-1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.
где Ra - метил, этил, n-пропил, циклопропил, NH(СН3), или OCH3, или Ra и R1 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют пятичлениое алифатическое карбоциклическое кольцо; Rb - метил, этил, n-пропил, циклопропил, NH(СН3), или ОСН3, или Rb и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют пятичленное алифатическое карбоциклическое кольцо или NRe и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют пятичленное алифатическое кольцо, содержащее один атом азота; Rc - метил, этил, n-пропил, изопропил, циклобутил или 2 гидроксиэтил; Rd - водород, метил, этил или циклобутил, или R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют пятичленное алифатическое кольцо, содержащее один атом азота; или Rc и Rd взятые вместе, формируют морфолино;
R1 - водород; R2 - водород, гидрокси, или метокси; R3 и R4 - водород; R5 - водород, гидрокси, метокси или фтор; R6 - водород, метил, метокси или фтор; R7 - водород; и n-1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.1, где Ra - метил, этил, NH(СН3), или ОСН3, или формирует пятичленное алифатическое кольцо с R1, Rb - метил, этил, NH(СН3), ОСН3, или формирует пятичленное алифатическое кольцо с R6, или формирует пятичленное алифатическое азотсодержащее, кольцо с R6, a Rd - водород, метил, этил или формирует алифатическое пятичленное кольцо с R7.
5. Соединение по п.1, где R1 - водород или формирует пятичленное алифатическое кольцо с Ra, R2 - водород, или гидрокси, R3 - водород, R4 - водород, R5 - водород или гидрокси, R6 - водород, или формирует пятичленное алифатическое кольцо с Rb или формирует пятичленное алифатическое азотсодержащее кольцо с Rb, R7 - водород или формирует пятичленное кольцо с Rd, a n - 2 или 3.
6. Соединение, имеющее структурную формулу (II):
где Rf выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, или Rf и Rg взятые вместе формируют пяти-, шести- или семичленное алифатическое кольцо, с одним атомом азота, возможно замещенное С1-6алкилом;
Rg выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, или Rg и R8вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют пяти- или шестичленное алифатическое кольцо с одним атомом азота; R8 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила; R9, R10, R11, R12, R13 и R14, независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила; р - 0, 1, 2, 3, 4 или 5, при условии, что, когда р - это 2, один из Rf и Rg отличается от этила, или его фармацевтически приемлемая соль, и при условии, что соединение формулы (II) не представляет собой 9Н-карбазол, 3,6-динитро-9-[2-(1-пиперидинил)этил]-.
где Rf выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, или Rf и Rg взятые вместе формируют пяти-, шести- или семичленное алифатическое кольцо, с одним атомом азота, возможно замещенное С1-6алкилом;
Rg выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, или Rg и R8вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют пяти- или шестичленное алифатическое кольцо с одним атомом азота; R8 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила; R9, R10, R11, R12, R13 и R14, независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила; р - 0, 1, 2, 3, 4 или 5, при условии, что, когда р - это 2, один из Rf и Rg отличается от этила, или его фармацевтически приемлемая соль, и при условии, что соединение формулы (II) не представляет собой 9Н-карбазол, 3,6-динитро-9-[2-(1-пиперидинил)этил]-.
7. Соединение по п.6, где соединение имеет общую структурную формулу (IIa):
,
где Rf - C1-6алкил; Rg - водород или С1-4алкил, или Rg и R8 вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют пяти- или шестичленное алифатическое кольцо, содержащее один атом азота; R8 - водород; R9, R10, R11, R12, R13 и R14, независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила; р - 0, 1, 2, 3, 4 или 5, при условии, что, когда р - это 2, один из Rf и Rg отличается от этила, или его фармацевтически приемлемая соль, и при условии, что соединение формулы (II) не представляет собой 9H-карбазол, 3,6-динитро-9-[2-(1-пиперидипил)этил]-.
где Rf - C1-6алкил; Rg - водород или С1-4алкил, или Rg и R8 вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют пяти- или шестичленное алифатическое кольцо, содержащее один атом азота; R8 - водород; R9, R10, R11, R12, R13 и R14, независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила; р - 0, 1, 2, 3, 4 или 5, при условии, что, когда р - это 2, один из Rf и Rg отличается от этила, или его фармацевтически приемлемая соль, и при условии, что соединение формулы (II) не представляет собой 9H-карбазол, 3,6-динитро-9-[2-(1-пиперидипил)этил]-.
8. Соединение по п.6, где соединение имеет структурную формулу (IIb):
где Rt - метил или этил; Rg - водород или метил или Rg и R8 вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют пятичленное алифатическое кольцо, содержащее один азотный атом; R8 - водород; и р - 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.
где Rt - метил или этил; Rg - водород или метил или Rg и R8 вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют пятичленное алифатическое кольцо, содержащее один азотный атом; R8 - водород; и р - 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.6, где Rf - метил или этил, R9 - водород, метил, этил или формирует пятичленное, азот содержащее алифатическое кольцо с Rfили R8, или R8 - водород; R9, R10, R11, R12, R13 и R14 - водород, р - 2 или 3.
10. Соединение, имеющее структурную формулу:
11. Соединение по п.1 или 6, проявляющее свойства активатора белка р53.
12. Соединение, выбранное из группы, включающей
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
13. Способ лечения рака, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по пп.1, 6 или 10, или соединения 100, соответствующего структурной формуле:
14. Способ по п.13, где рак выбран из рака, представляющего собой карциному, рак груди, рак толстой кишки (включая колоректальный рак), рак почки, рак легкого (включая мелко и немелко клеточный рак легкого и аденокарциному легкого), рак молочной железы, фибросаркому.
15. Способ лечения заболеваний или состояний, вызываемых инфекцией выбранных из грибковой, бактериальной или паразитарной инфекции, включающий применение терапевтически эффективного количества соединения по пп.1, 6 или 10, или соединение 100, соответствующее указанной выше структуре.
16. Способ по п.15, где заболевание представляет собой малярию.
