Двойные антитромботические ингибиторы, содержащие остаток биотина - RU2007127859A

Реферат

1. Антитромботическое соединение формулы (I)

олигосахарид-спейсер-A, (I)

где олигосахарид является отрицательно заряженным олигосахаридным остатком, содержащим от двух до двадцати пяти моносахаридных остатков, заряд компенсируется положительно заряженным противоионом, и где олигосахаридный остаток получен из олигосахарида, который имеет (AT-III опосредованную) анти-Ха активность per se;

спейсер - по существу фармакологически неактивный подвижно связанный остаток, имеющий цепь длиной от 10 до 70 атомов;

А - остаток -(CH[NH-SO₂-R¹][CO-NR₂-CH(4-бензамидин)-CO-NR³R⁴],

R¹ - фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, (изо)хинолинил, тетрагидро(изо)хинолинил, 3,4-дигидро-1Н-изохинолинил, хроманил или камфорная группа, где группы могут необязательно быть замещены одним или более заместителями, выбранными из (1-8С)алкила или (1-8С)алкокси; где R²и R³ являются независимо Н или (1-8С)алкилом; R⁴ - (1-8С)алкил или (3-8С)циклоалкил; или R³и R⁴ вместе с атомом азота, с которым они связаны, являются неароматическим 4-8-членным кольцом, необязательно содержащим другой гетероатом, кольцо необязательно может быть замещено (1-8С)алкилом или SO₂-(1-8С)алкилом; или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сольват;

где соединение формулы I дополнительно содержит по крайней мере одну ковалентную связь с остатком биотина или его аналогом.

2. Соединение по п. 1, где олигосахаридный остаток содержит от двух до шестнадцати моносахаридных остатков.

3. Соединение по п. 2, где олигосахарид представляет собой сульфатированный пентасахаридный остаток.

4. Соединение по п. 3, где олигосахарид представляет собой пентасахаридный остаток формулы (II)

где R⁵ - независимо биотиновый остаток или его аналог, OSO₃^- или (1-8С)алкокси.

5. Соединение по п. 4, где пентасахаридный остаток имеет структуру

где R⁵ - OCH³ или OSO₃^-.

6. Соединение по п. 5, где пентасахаридный остаток имеет структуру

7. Соединение по п. 1, где спейсер имеет длину 10-50 атомов, предпочтительно 16-22 и наиболее предпочтительно 19 атомов.

8. Соединение по п. 7, где спейсер имеет длину 16-22 атома.

9. Соединение по п. 1, где спейсер содержит по меньшей мере один -(СН²СН²О)-элемент.

10. Соединение по п. 1, где R¹ - фенил или нафтил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из метила или метокси.

11. Соединение по п. 10, где R¹ - 4-метокси-2,3,6-триметилфенил.

12. Соединение по п. 1, где NR³R⁴ являются пиперидинильной группой.

13. Соединение по п. 1, где R² - Н.

14. Соединение по п. 1, содержащее одну ковалентную связь с остатком биотина или его аналогом.

15. Соединение по п. 1, где олигосахаридный остаток соединения формулы I содержит одну ковалентную связь с остатком биотина или его аналогом.

16. Соединение по п. 15, где олигосахаридный остаток соединения формулы I содержит одну ковалентную связь с аналогом биотина, имеющим формулу -(NH-CO)-(CH₂)₅-NR-BT, где BT - остаток

где R - Н или (1-4С)алкил.

17. Соединение по п. 1, где спейсер соединения формулы I содержит одну ковалентную связь с остатком биотина или его аналогом.

18. Соединение по п. 17, где спейсер соединения формулы I содержит одну ковалентную связь с аналогом биотина, имеющим формулу -(CH₂)₄-NR-BT, где R и BT описаны ранее.

19. Соединение по п. 18, являющееся

или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сольват.

20. Соединение по п. 19 в форме его натриевой соли.

21. Соединение по п. 1, где остаток А соединения формулы I содержит ковалентную связь с остатком биотина или его аналогом.

22. Фармацевтическая композиция содержит соединения по любому из пп. 1-21 и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

23. Способ получения соединения формулы I, включающий стадию, где бензамидиновый компонент - остаток А в форме предшественника является 1,2,4-оксадиазолин-5-оновой группой, превращенной в бензамидин снятием защитной группы.

24. Соединение по любому из пп. 1-21 для применения в терапии.

25. Применение соединения по любому из пп. 1-21 для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения тромбоза или других тромбинсвязанных заболеваний.