Способ получения псевдотрисахаридов или их солей - SU685158A3

Описание

Изобретение относится к способу получения новых псевдотрисахаридов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.5 Основанный на известной реакции взаимодействия аминов с карбонилсодержащими соединениями 1, предлагаемый способ получения псев.цотрисахаридов общей формулыIQ и У ( в ген - радикал формулы СН2Н2 но он I NrrCHjX (в амицине В,) гентамицине Bj ) , CHjNHo О ( в (Е 1 ,X гентамицине С), гентамицине С), dHjNilUjO 0. ;ои яо ( в lr.-N-CHjX (в IsrN-CH Xcr гентамицине С ), гентамицине Х), CHjWH, ° . СИз -KHj ( в IrN-CH X (в ,хвердамицине} , сизомицине), (в ..X (в 1 антибиотике ) антибиотике J-20B), и в ан ил ук и ( г - радикал формулы О IcrN-CHjXтибиотике 66-40D), и где , V5, W, и WJИмeют вышеазанные значения; Z - радикал формулы У - радикал формул . тЛ .X (в нтамицине), -антибиотике 66-40В),

НО

KHj

(в 1 N CH2X:

(в .CH2X антибиотике ), антибиотике

), или где V, V , Wj, и W5 имеют вышеуказанные значения; Z - радикал формулы

-о

и у - радикал формулы -О

(в l

тобрамицине,

или где Vi , V5 , Wj имеют укзанные зна- ення;

Z - радикал формулы

MHCHjyL

Y-r

он

и У радикал формулы

СИгШХз о,

и У и W - водород и Wo и V5 - гидроксил (в ,X мутамицине. 1) , или

У , W , Vj и Wj - водород (в l:rNr

,Х мутамицине 2) , или

W и Wj - водород и

V и - гидроксил (в IsNsCH X-Myтамицине 4), или W, V2, и W - водород и Vg- - аминоСв l-N-CH X-мутамицине 5), или W, Vi, Vs - водород и 5 Wg - гидроксил (в 1 Ыг5СН Х мутамицине б), .

X - водород, алкил,алкенил с одной двойной связью, оксиалкил, аминоалкил , Ы алкиламиноалкил, аминооксиалкил , Ыэсалкиламинооксиалкил, причем указанные алифатические радикалы имеют 1-7 атомов углерода и, если они замещены аминогруппой и гидроксилом , то содержат эти заместители у различных атомов углерода, циклоалкил с З-б атомами углерода, циклоалкилалкил с 3-6 атомами углерода в цикле и i-3 атомами углерода в боково цепи,причем общее число атомов углерода не должно превышать 7,фенил, . бензил или толил,или их солей, заключается в том, что соединение общей формулы в которой ,V;j, 5 , W И Wj имеют вышеуказанные значения, причем в любом положении , кроме положения 1, соединение может содержать аминогруппы, защищенные трифторацетилом, трет-г-бутоксикарбонилом и карбобензилоксилом, подвергают взаимодействию с альдегидом форН .. где Х- имеет указанное выше для X значение , однако любая аминогруппа защищена ацетилом или фталилом, в присутствии восстановителя-диалкиламиноборана , цианборгидрида тетраалкиламмония , цианборгидрида или боргидрида щелочного металла, в среде инертного растворителя при рН I-II и при температуре от -20 С до температуры кипения растворителя с последующим удалением содержащихся в молекуле защитных групп и выделением целево го продукта в свободном виде или в виде соли. Обычно процесс проводят при рН 2-5 предпочтительно 2,5-3,5, при комнатной температуре, а в качестве соединения формулы Ииспользуют соединение с незащищенными группами, например сизомицин, а в качестве альдегида ;формулы III - ацетальдегид. 1 Соли данных соединений получают изШестными способами, например нейтрализацией свободного основания соответствующей кислотой примерно до рН 5. Для этой цели можно использовать та кие кислоты, как соляная, серная. фосфорная, азотная, бромистоводородная , уксусная, пропионовая, яблочная, аскорбиновая, лимонная. Кислотно-аддитивные соли 4,6-ди(аминогликозил)-1,3-диаминоциклитолов представляют собой белые твердые вещества, которые растворимы в воде, труднорастворимы в большийстве полярных растворителей и нерастворимы в неполярных растворителях. Селективная конденсация 1-аминоЬруппы в l-N-незамещенном 4,б-ди- (аминогликозил)-,3-диаминоциклитоле с альдегидом и одновременное восс тзновление с образованием l-N-алкил-4 ,б-ди-(аминогликозил)-1,3-диаминоциклитола протекает при комнатной температуре на воздухе, хотя можно проводить реакцию в атмосфере инертного газа, например аргона или азота. По данным тех реакция заканчивается обычно через 30 мин. Из подходящих восстановителей могут быть названы диалкиламинобораны, например диметил- и диэтиламиноборан, предпочтительно морфолиноборан;цианборгидриды тетраалкиламмония, например цианборгидрид тетрабутиламмония; боргидриды щелочных металлов , например боргидрид натрия, предпочтительно цианборгидриды щелочного металла, например цианборгидрид лития или натрия. Реакцию обычно ведут в протонном растворителе, например в низшем алканоле , предпочтительно в воде или водном низшем алканоле, например водном метаноле, водном этаноле, но можно также применять другие смешиваюпщеся с водой растворители, например диме-, тилформамид, гексаметилфосфортриамид, тетрагидрофуран и диметиловый эфир этилен гликоля. В некоторых случаях применяют апротонные растворители, например тетрагидрофуран , когда в качестве восстановителя используют морфолинобсран. Для получения кислотно-аддитивных солей 4,6-ди-(аминогликозил)-1,3-диаминоциклитола используют любую органическую кислоту, например уксус У трифторуксусную, п-толуолсульфоновую кислоту, или неорганическую кислоту, например соляную, серную, фосфорную, азотную кислоту. Очень выгодно использовать серную кислоту. Чаще всего кислоту, например серную , добавляют к раствору или суспензии 4 , б-ди- (a 1икoгликoзил) -1, 3-диаминоциклитола , например сизомицина, в протонном растворителе, например воде. В качестве альдегидов используют линейные и разветвленные алифатические альдегиды, например формальдегид, ацетальдегид, н-пропанель, н-бутаналь, 2-метилпропаналь, н-пентаналь, 2-метилбутаналь , 3-метилбутаналь, 2,2-диметилпропаналь , н-гексаналь, 2 .-этилбутаналь, н-гептаналь и н-октаналь , пропеналь, 2-метилпропеналь, 2-бутеналь, 2-метил-2-бутеналь, 2-этил-2-гексеналь; циклические альдегиды , например циклопропан-, циклопентан- , циклогексанкарбальдегид, циклопентанацетальдегид; бензальдегиды , о-, м- и п-толуолкарбальдегиды и фенилацетальдегиды; оксизамещенные линейные и разветвленные алифатические альдегиды, например 5-оксипентаналь , 2-окси- 3-метилбутаналь, 2-окси-2-метилпропаналь , 4-оксибутаналь, 2-оксипропаналь и 8-оксиоктаналь; аминозамещенные линейные и разветвленHbiQ алифатические альдегиды, наприме 5 -а.тнопентаналь, 2-аминопропаналь, 3-пмииопропаналь, S-aMUHoeyTaujbTb, ,;-ч:и-.П{О--3-мстилбутаиаль, 8-аминоокга uarib и их MOHo-N-алкилпроизводные; лмиио- и оксизамещенные линейные и разветвленные алифатические альдегид например 2 окси-5-аминопентаналь, З-окси-З-метил-4-аминобутаналь, 2-окси 4-аминобута аль , 2-окси-3 аг«шнопропаналь , 2-окси-2-метил-3-аминопропаналь , 2-амино-З-оксиоктаналь и их моно М-алкилпроизводные. Можно .пользовать любой энаитиомер (если альдегид содержит асимметрический атом углерода) или рацемическую смесь альдегидов, получая соответствующие диастереоизмеры или их смеси. При использовании 1 Ы-незаме ценио го 4,б-ди-(аминогликозил)-1,3-диаминоциклитола рекомендуется до проведения реакции защищать аминогруппы, например ацильной группой, такой, как ацетамидо- или фталимидогруппа, и затем удалять защитную группу в полученном соединении. Хорошо также защищать , гидроксильную группу в оксизамещенных альдегидах , но это не обязательно. Можно также применять ацеталь или полуацеталь альдегида, который в кис лой среде образует альдегид. Общая методика проведения реакции Раствор {рЯ 2) l-N-незамещенного 4 , 6-ди- (аминогликозил) -1, З-диарлиноциклитола , например сизомицина или вердамицина, в протонном растворителе , предпочтительно в воде, подкисляют кислотой, обычно разбавленной серной кислотой, до рН 5 (кислотноаддитивная соль обычно содержит 1 э Бивалент кислоты на каждую аминогру 4,6-ди-(аминогликозил)-1,3-диаминоциклитола , например на 1 моль сизом цина приходится 2,5 моль серной кис лоты) . Затем добавляют альдегид, на пример ацетальдегид, пропаналь или бутаналь, взятый в большом молярном избытке (по крайней мере 1 молярный эквивалент) и через 5 мин добавляют примерно 1 молярный эквивалент восс новителя, предпочтительно цианборги рида щелочного металла, обычно циан боргидрида натрия. По данным тех реакция заканчивае через 30 мин с получением соответствующего l-N-CH X- 4 ,б-ди-(аминогл козил)-1,3-ди-аминоциклитола, напри l-N-этилсизомицина или l-N-этилверд амицина. Полученное соединение выделяют и очищают известными способами , например осаждением, экстракцией предпочтительно хромотографией Процесс протекает в одном сосуде с образованием в качестве основного пюодукта MOHO-N-замещенного произво ого, например l-N-этилсизомицина. данном способе 1-аминогруппу, свяанную с вторичным атомом углерода, бычно алкилируют, предпочтительно осредством других аминогрупп, связаных с первичным и другим вторичным атомами углерода в исходном 4,6-ди- (a данoгликозил) -1, З-диаминоциклитол-:;. В качестве исходных продуктов можно спользовать частично N-замещенные 4,6-ди-(аминогликозил)-1,3-диаминоцикитолы . Обычно защищают наиболее реакционноспособную группу в положении б . Сизомицин может быть защищен в поожении б; 2 , б или 2 , З, б . Другие защитные группы могут быть мостиковыми группами в положении з, 4 , например карбонил в 4,6-ди-(аминогликозил )- ,З-диаминоциклитолах, в которых 3-амино- и 4-оксигруппы находятся в цис-положении относительно друг друга. При использовании l-N-незамещенного 4,6-ди-(аминогликозил)-1,3-диаминоциклитола , в котором аминогруппа в положении 6 защищена (например, б -ы-трет-бутоксикарбонилсизомицин) , или l-N-незамещенного 4,6-ди-(аминогликозил ) -1 , З-диаминоциклитол а, в котором аминогруппа в положении 2 , 3 Зсшдищена (например, 2 , З -ди-N-тpифторацетилгептамицин Cj), получают соответствующее частично N-защищенное l-N-замещенное производное (например , l-N-этил-б -N-трет-бутоксикарбонилсизомицин и , 1-К-этил-2 ,з .-ди-Ы-трифторацетилгентамицин Cj), из которого после удаления защитных групп известными способами получают целевые l-N-CHг,X-coeдинeния (напри- . мер, l-N-этилсизомицин и l-N-этилгентамицин Cj соответственно). Примерами защитных групп являются бензил, 4-н-итробензил, трифенилметил, 2f4-динитрофенил, ацил, такой, как ацетил, пропионил и бензоил, алкоксикарбонил , такой, как метоксикарбонил , этоксикарбонил, 2,2,2-трихлор- этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и 2-йодэтоксикарбонил, арилалкоксикарбонил , такой,как карбобензилоксил и 4-метоксибензилоксикарбонил. Обычно применяют защитную группу в виде производного имидазола и азида кислоты или сложных эфиров, таких, как этилтиолтрифторацетат, N-бензилоксикарбонилоксисукцин-имид или п-нитрофенилтрихлорэтилкарбонат . Во всех примерах, кроме специально оговоренных случаев, используют основную ионообменную смолу - амберлит 1RA 401S в ОН-форме, а в качестве элюента при хроматографии на силикагеле нижнюю фазу системы хлороформ ,метанол- 7%-ная гидроокись аммония 1(2:1:1). Пример l.K раствору 5 г сизомицина в 250 мл воды добавляют 1вн,серную кислоту до рН 5, прибавл ют 2 мл ацетальдегида, размешивают 10 мин, прибавляют 0,85 г цианборг рида натрия, перемешивают при комн heft температуре в течение 15 мин, концентрируют в вакууме до 100 мл, ;Обрабатывают смолой, лиофилизируют остаток, содержащий l-N-этилсизоми:цин , хроматографируют на 200 г сили кагеля, целевые элюаты (по данным тех) концентрируют в вакууме, остат содержащий l-N-этилсизомицин (1,25 хроматографируют на 100 г силикагел элюируя смесью хлороформ-метанол-3 ,5%-ная гидроокись аммония (1:2:1 целевые элюаты (по данным ТСХ) пропускают через колонну с ионообменно смолой и лиофилизируют, получая l-N-этилсизомицин (0,54 г), й(.гч-+1 ( с«0,3%, вода). Масс-спектр,т/е: 476 (М+1) 127, 154, 160, 173, 191, 201, 219, 256, 299, 317, 332, 345, 350, 360, 378, 390,400. Вместо 1 н.серной кислоты можно добавлять другие кислоты, например уксусную, трифторуксусную, толуолсульфоновую , соляную, фосфорную или азотную кислоту. Цианборгидрид натрия можно заменить эквивалентным количеством других восстановителей, |Например морфолинобораном, цианборгидридом тетрабутиламмония или боргидридом натрия. К раствору 4,64 г сизомицина в 180 мл воды добавляют 1 н. серную кислоту до рН 5, приливают 1,2 мл 37%-ного формальдегида, перемешиваю 10 мин,.прибавляют 460 мг цианборгидрида натрия, раствор пропускают через колонну со смолой и лиофилиэи руют. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюаты, содержащие в ос новном 1-N-метилсизомицин (по данны ТСХ), упаривают в вакууме и получаю l-N-метилсизомицин, ll -+153°(с 0 ,3%, вода). Масс-спектр, т/е: 462 (М+1), 127 140, 159, 160, 177, 187, 205, 256, 285, 303, 318, 331, 336, 346, 376, 386. . При обработке сульфата сизомицина в воде пропаналем и цианборгидридом натрия получают 1-N-(н-пропил)-сизомицин , cCli +140 (с-0,3%, вода). Масс-спектр,т/е: 490 (М+1), 127, 160, 168, 187, 205, 215, 233, 256, 313, 331,346,359, 364, 374, 404, 414 К раствору 3 г сизомицина в 200 м воды добавляют 1 н. серную кислоту д рН 3,5, приливают 1,5 мл н-бутаналя, перемешивают 10 мин, добавляют 450 м цианборгидрида натрия, перемешивают 1 ч, концентрируют в вакууме до 100 мл, пропускают через колонну со смолой и лиофилизируют. Остаток хроматографируют на 140 г силикагеля, элюаты, содержащие 1-N-(н-бутил)сизомицин (по данным ТСХ), упаривают в вакууме и получают 1-N-(н-бутил)сизомицин , М +129 (с-0,3%, вода). Масс-спектр, т/е: 504 (М+1), 127, 160, 182, 201, 219, 229, 247, 256, 327, 345, 360, 373, 388, 418, 428. При замене ацетальдегида на 2-этилбутаналь . получают 1-Д/-(/i-этил бутил )-сизомицин , (..Г +121 (с-0,4%; вода). Масс-спектр, т/е: 532 (М+1) 127, 160, 210. 229, 256, 275, 355, 373, 388, 401, 406, 416, 446, 456. К раствору 3 г сизомицина в 120 мл воды добавляют 1 н.серную кислоту до рН Б, приливают 60 мл диметилформамида и раствор 2 г 4-фталимидобута ,наля в 10 мл диметилформамида, перемешивают 10 мин и добавляют 420 мг цианборгидрида натрия. Через 20 мин выливают в 1 л безводного метанола, размешивают, ртфильтровывают сульфат 1-М-(cf-фталимидобутил )-сизомицина, растворяют его в воде и пропускают через колонну со смолой. Упаривают в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле, целевые элюаты упаривают и получают 1 ,1-N- (cf-фталимидобутил)-сизомицин. К 0,5 г 1-N-((f-фталимидобутил)сизомицина добавляют 5 мл 6%-ного этанольного раствора гидразингидрата и в течение 3 ч нагревают до кипения с обратным холодильником, выливают в большое количество тетрагидрофурана и.отфильтровывают 1-N-(о-аминобутилсизомицин ). Кроме того, это соединение можно получать следующим образом. 5 г диэтилацеталя 4-ацетамидобуиральдегида растворяют в 75 мл дисиллированной воды и 5 мл 1 н. серой кислоты, выдерживают при комнатой температуре до завершения гидролиа (по данным ТСХ), нейтрализуют биарбонатом натрия, насыщают хлоридом атрия и экстрагируют хлороформом. кстракты дистиллируют, получая остаок , содержащий 4-ацетамидобутиральегид , который можно использовать ез очистки. К 3 г сизомицина в 120 мл дистиллиованной воды добавляют 0,1 н.серную ислоту до рН 5, прибавляют 6 г полуенного 4-ацетамидобутиральдегида и ерез 10 мин 600 г цианборгидрида атрия. Через 2 ч раствор концентрируют о небольшого объема, выливают в меанол , осадок отфильтровывают,раствояют в воде и пропускают через колону со смолой, элюат упаривают,остаток роматографируют на силикагеле, элюат паривают и получают 1-N ((/-ацетамидоутил )-сизомицин. 1-N- ((/-ацетамидобутил)-сизомицин течение 3 ч при 100 С обрабатывают 10%-ной гидроокисью калия, нейтрализуют , пропуская через колонну со смолой амберлит 1РТ-50 и злюируют 2 н.гидроокисью амиония. Злюат концентрируют, остаток раст воряют в воде и диофилизиругот, -получая l-N- (С/-аминобутил) -сизомицин, с(;5 -+109° (с-0,3%, вода). Масс-спектр, т/е: 519 (М+1), 127, 160, 197, 216, 234, 244, 256, 262, 342, 360, 375, 388, 393, 403,443, Аналогичным образом получаю 1 М- (3-аминопропил)-сизомицин, Wu. -+127 (,3%, вода). Масс-спектртт/е: 504 (М+1), 160, 202, 220, 230, 248, 256, 328, 346, 361, 374, 379, 389, 407, 419 и 429. Пример 2. Как в примере 1, cHsorvwi- H Б воде обрабатывают 1 н. серной кислотой и 2-(N-метилацетамидо )-ацетальдегидом, затем цианборгидридом натрия, получая (N-метилацетамидо )-этил -сизомицин, ко торый обрабатывают 10%-ной гидроокисью натрия и течение 3 ч при , пропускают через колонну со смолой амберлит 1РС-50 и элюируют 2 М гидроокисью аммония. Элюаты концентрируют в вакууме до 100 мл, лиофилизируют и получают 1-N- (-метиламиноэтил )-сизомицин. Аналогично примеру 1 к водному раствору сизомицина добавляют 0,1 н . серную кислоту до рН 5. обрабатываю -ацетам 1доацетальдегидом и цианбор гидридом натрия. Получают 1-N-(уЗ-ац амидоэтил)-сизомицин, который гидро лизуют 10%-ной гидроокисью калия и лучают 1-N- (/5-аминоэтил) -сизомицин. Масс-спектр, т/е; 491 (М+1), 160 169,206, 216, 234, 256, 283, 314, 325, 334,347, 360, 370, 375, 405, 415. Если вместо/9-ацетамидоацетальдегида применяют)(-ацетамидопропанапь, образуется 1-N-(у-ацетамидопропил)-сизомицин , из которого после гидро лиза 10%-ной гидроокисью калия полу чают 1-N-(-аминопропил)-сизомицин. Пример З.К5г гентамицин CICL в 125 мл воды добавляют 1 н. сер ную кислоту до рН 5,2, прибавляют 2 мл ацетальдегида, размешивают 5 м добавляют 1 г цианборгидрида натрия перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, концентрирую в вакууме до 75 мл, пропускают чер колонну со смолой, лиофилизируют и остаток, содержащий l-N-этилгептами цин Ста/ хроматографируют на 200 г силикагеля. Целевые элюаты ( по данным ТСХ) концентрируют в вакууме остаток, содержащий l-N-этилгентами цин Cja (0,95 г), хроматографируют на 100 г силикагеля, элюируя смесью хлороформ-метанол-3,5%-ная гидроокись аммония (1:2:1). Однородные (по данным ТСХ) элюаты обрабатываиот смолой, лиофилизируют и получают l-N-этилгентамицин CJ-Q, (0,42 г), Wlif -+118°(с - 0,3%, вода ) . Масс-спектр, га/е:478 (М+1), 129, 154, 160, 173, 191, 201, 219, 258, 301, 317, 319, 329, 332, 347, 350, 360, 378 и 402. Вместо 1 н.серной кислоты можно брать другие кислоты,например,, уксусную , п толуолсульфоновую, трифторуксусную , соляную, форфорную или азотную кислоту. Пример 4. КО,5 г вердамицина в 65 мл воды добавляют 1 н. серную кислоту до рН 4,9 приливают 0,2 мл ацетальдегида, перемешивают 5 мин, добавляют 65 мг цианборгидрида натрия, концентрируют в вакууме до 10 мл и, размешивая, выливают в 50 МП метанола. Осадок, содержащий l-N-этилвердамицин, хроматографируют На 100 г силикагеля, элюируя смесью хлороформ-метанол-3,5%-ная гидроокись аммония (1:2:1).Целевые элюаты (по данным ТСХ) упаривают в вакууме, остаток , содержащий l-N-этилвepдaIvIИцин, хроматографируют на 7 г силикагеля, упаривают в вакууме и получают 1-N-этилвердамицин (50 мл). Масс-спектр, т/е: 490 (М+1), 141, 154, 160, 173, 191, 201, 219, 270, 313, 317, (W) 331, 332, 341, 311, 357, 359, 360, 378, 390, 414. Вместо ацетальдегида можно использовать формальдегид, н-пропаналь, ,нбутаналь , н-октаналь, оксиацетальдегид , 4-оксибутаналь и фенилацетальдегид . Получают l-N-метилвердамицин и 1-N-(н-пропил)-вердамицин (1а) , la(.j - +122 (с-0,3%, вода), 1-N-(н-бутил)-вердамицин (16) , аС +12Г (с-0,3%, вода) , 1-N-(у9-оксиэтил)-вердамицин, 1-N-((у-оксибутил)-вердамицин и I-NT -фенилэтилвердамицин., Масс-спектр 1а, т/е: 528 (М+1), 141, 160, 168, 187, 205, 215, 233, 270, 346, 355, 373, 504, Масс-спектр, 16, т/е: 518 (М+1), 141, 160, 182, 201, 219, 247, 270, 341, 360, 378, 387, 388, 418, 442. Пример 5.К5г гентамицина С в 250 МП воды добавляют 1 н.серную кислоту до рН 5, обрабатывают ацетальдегидом и цианборгидридом натрия и получают l-N-этилгентамицин Cj, Ш +114 (с-0,3%, вода). Масс-спектр, т/е: 506 (М+1), 154, 157, 160, 173, 191, 201,219,286, 317, 329 (W), 347, 350, 360, 375, 230. Используя вместо ацетальдегида формальдегид, н-пропаналь, н-бутаналь, н-октаналь, оксиацетальдегид, 4-оксибутаналь , бензальд гид и фенилацетальдегид получают l-N-метилгентамицин Cj (IB), 1-N-(н-пропил)-гентамиЦин Сг, 1-N-(н-бутил)-гентамицин Су, (н-октил)-гентамицин Cj, 1-N- (й-оксиэтил)-гентамицин Cj(1г), Ulj + 98,0(0-0,3%, вода), l-N-((-оксибутил )-гентамицин Cj, 1-Ы-(фе нилэтил)-гентамицин С(1д), W) +99,4(с-0,3%, вода), и l-N-бензилгентамицин Сг{1е), т.пл. 83-86 Wli, +90 (с-0,3%, вода). Масс-спектр 1в, т/е: 491 ( 416, 384, 364, 361, 346,343,336, 33 318,315,303, 286, 187,177, 160, 159 157. Масс-спектр 1г, т/е: 522 (M+lJ 446, 404, 394, , 373,366,36 348, 345, 333, 286, 231, 217, 207, 189, 160, 157. ИК-спектр (KB), см : 3300 и 1060. Масс-спектр 1д, т/е: 582 (М+1), 506, 464, 454, 451, 436, 433, 426, 408, 405 (W) 393, 295, 286.-277, 267, 249, 160, 157. ИК-спектр (KBiv), см : 330, 1050 1030. Масс-спектр 1е, т/е: 568 {М+1) 440, 437, 412, 394, 379, 281, 263, 253, 235, 160, 157. Если вместо ацетальдегида применяют S- -окси-У-фталимидобутанол, то получают 1-N-{S-oкcи-y-фтaлимидoбyтил )-гeнтaмицин Cj . После обработки этанольным раствором гидразингидрата получают 1-N-(S-y-aминo- -oкcибyтил ) -гентамицин Cj, Т.ПЛ.9 98°С; оС +72,4 (с-0,35%, вода) Масс-спектр, т/е: 565 (M+l), 52 516, 490, 437, 434, 410, 397, 278, 250, 232, 160, 157. Пример 6. 875 мг антибиоти растворяют в 40 мл дистиллиров ной воды и добавляют 1 н.серную кис ту до рНлЗ,5, приливают 0,7 мл ацет альдегида, размешивают 10 мин и доб ляют 100 мг цианборгидрида натрия. По окончании реакции (весь антибиотик G-52 прореагировал по данным тех через мин) концентрируют раствор в вакууме при 35-40 С до 10 мл, пропускают через колонну со смолой и лиофилизируют. Остаток, содержащий l-N-этил-антибиотик G-52, хроматографируют на силикагеле, целевые элюаты (по данным тех) концентрируют в вакууме и получают 65 мг остатка, содержащег l-N-этил-антибиотик G-52. Нечеткие фракции предыдущей хрома тографии хроматографируют на силикагеле , элюируя нижней фазой системы хлороформ-метанол-7%-ная гидроокись аммония (1:2:1), и получают еще 35 мг остатка, содержащего l-N-этил-антибиотик С-52.Эти остатки пропуск ют через колонну со смолой, лиофилиз руют и получают 90 мг l-N-этил-антиб отика G-52, ct +122,1 (с-0 , 3% , вода). Масс-спектр, т/е: 490 (М+1) 141, 154, 160, 173, 191, 201, 219, 270, 313, 317 (W) 331, 332, 341, 350, 359, 360, 378, 390, 414. Аналогично получают следующие соединения: ,. l-N-Этилгентамицин В , + 119, (вода) . Масс-спектр, т/е: 380 МЛ 352, 334, 378, 350, 332, 219, 191, 173. l-N-Этил-антибиотик л-20В,, + 112,5 (вода) . Масс-спектр, т/е: 524 (М +1) 154, 160, 173, 175, 190, 201, 219, 304, 317, 332, 333, 350, 360. l-N-Этилмутамицин 2, т.пл. 80-84°С. Масс-спектр, т/е: 459, 384, 329, 316, 311, 301, 283, 185, 175, 160, 142, 127. l-N-Этилмутамицин 6, т.пл. 118122° С (разл.) . Масс-спектр, т/е: 475 (M+l) , 476. Моносахариды (ш/е 160,127) 2-Дезоксистрептамины (т/е 219, 201, 191, 171) Дисахариды (т/е 365, 317, 299, 378, 350, 322) Пример 7. 240 мг 2,3-ди-Ы-трифторацетилгентамицина Cj растворяют в 10 мл смеси вода-метанол (2:1) к добавляют 1 н.серную кислоту до рН :3,5, приливают 0,19 мл ацетальдегида , перемещивсшзт 10 мин, прибавляют 27 мг цианкарбоната натрия и перемешивают 10 мин. Упаривешзт в вакууме, остаток, содержащий 1-Ы-этил-2, З-ди-Ы-трифторацетилгентамицин Cj, растворяют в 50 мл концентрированной гидроокиси аммония и выдерживают 24 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают в вакууме, остаток хроматографируют на 12 г силикагеля, элюируя нижней фазой смеси хлороформметанол- 10%-ная гидроокись аммония (2:1:1), Целевые фракции(по данным тех) упаривают в вакууме и получают l-N-этилгентамицин Сг (80 мг). 6-трет-Бутоксикарбонилсизомицин в водном метаноле обрабатывают серной кислотой, затем ацетальдегидом и цианборгидридом натрия, выдерживают 30 мин лри комнатной температуре, упаривают в вакууме и получают 1-Ы-этил-6-М-трет-бутоксикарбонилсизомицин . Растворяют его в трифторуксусной кислоте, выдерживают 10 мин, добавляют избыток безводного метанола, осадок хроматографируют на силикагеле, элюируя нижней фазой смеси хлороформ-метанол10%-ная гидроокись аммония (2:1:1), и получают l-N -этилсизомицин. К 5 г З-Ы-ч-О-карбонилсизомицина в 300 мл дистиллированной воды добавляют 1 н.серную кислоту до рН 2,5, приливают 2 мл37%-ного формальегида и череЗ 10 мин раствор 500 мг ианборгидрида натрия в 5 мл воды. Через 1 ч раствор упаривают в вакууме наполовину, добавляют 1 н. гидроокись натрия до рН 11 и упаривают досуха. Остаток экстрагируют метанолом (Зх хЮОмл) , экстракты разбавляют равным объемом хлороформа, фильтруют, упарив еиот досуха и получают l-N-метил3-Ы-4-0-карбонилсизо№-1Цин . Этот продукт обрабатывают 10%-ной гидроокисью калия в течение 5 ч при ЮОс, охлгшдаю .т, пропускают через колонну со смолой амберлит 1BLC-50 в Н -форме, элюируют 2 н. гидроокисью аммония, элюат концентрируют и лиофилизируют, получая l-N-метилсизомицин. Хроматографируют сырой продукт на 300 г силикагеля и получают l-N-метил сизомицин, оС +153 (с-0,3%, вода Масс-спектр, т/е: 462 (M+l), 127 140, 159, 160, 177, 187, 205,256, 285 303, 318, 331, 336 (Ю 346, 376, 386 К 1 г, водного раствора вердамицина добавляют карбонат натрия до рН 8-9, прикапывают раствор 5 г п-нитрофенил хлоркарбоната в 25 мл диметилфиормамида , перемешивают 3 ч, поддерживая рН 8-9 добавлением большого количества раствора карбоната натрия. Пе ремешивают еще 16 ч при рН 8-9, упаривают в вакууме, остаток несколько раз экстрагируют горячим хлороформом упаривают экстракты и остаток хроматографируют на 100 г силикагеля, элюируя нижней фазой смеси хлороформ -метанол-концентрированная гидроокис аммония (2:1:1). Целевые элюаты (по данным тех) упаривают и получают вердамицин -З, 4-N, 0-оксазолидон, Полученное соединение в воде обрабатывают серной кислотой, формальдегидом и цианборгидридом натрия и получают l-N-метилвердамицин-З, ,0-оксазолидон. 0,2 г 1-Ы метилвердамицин-3 , 4-N ,0-оксизолидона растворяют в 10 мл 2 н. раствора гидроокиси натрия, нагревают 5 ч до кипения с обратным холодильником, нейтрализуют уксусной кислотой и упаривают. Остаток хроматографируют на 10 г силикагеля, элюируя нижней фазой смеси хлороформметанол-15%-ная гидроокись аммония (2:1:1). Пример 8. 5,0 г l-N-этилсизомицина растворяют в 25 мл воды, приливают 1 н. серную кислоту до рН 4,5, при сильном размешивании выливают в 300 мл метанола, перемешивают 10-20 мин и фильтруют. Осадок промывают . метанолом и сушат в вакууме при 60° С, получая сульфат l-N-этилсизомицина . Аналогично получают другие сульфаты . 5,0 l-N-этилвердамицина растворяю в 25 МП воды, подкисляют 2 ,н. соляно кислотой до рН 5, лиофилизируют и блучают гидрохлорид l-N-этилвердамиина . Подобным образом получают другие гидрохлориды. Пример 9. Повторяют пример 1, но 1 н, сернуно. кислоту добавляют до Н 1. Выход 1 Н-этилсизомицина 0,11 г (/-2%) . Прим е р 10. Повторяют приер 1, но к раствору 5 г сизомицина в 250 мл воды не добавляют серной кислоты. рН среды 11. Выход l-N-этилсизомицина 0,13 г (2%). Пример 11. К раствору 5 г сизом-ицина в 200 мл безводного метанола добавляют 1 н.серную кислоту до рН добавляют 2 мл ацетальдегида, размешивают 10 мин, добавляют 0,85 г цианборгидрида натрия и охлаждают до -20°С, перемешивают при в течение 25 мин, переработку смеси и очистку осуществляют, как в примере 1. Выход l-N-этилсизомицина 0,28 г (5%). Пример 12. Повторяют пример б, но реакцию.проводят в среде 10 мл метанола при температуре кипения растворителя . Выход l-N-этилгентамицина Cj 65 мг (32%). Строение полученных соединений подтверждено данными ЯМРспектроскопии . Формула изобретения 1.Способ получения псевдотрисахаридов общей формулы ; ;NHCH,X гда V/, , W и Ws - водород; V5- гидроксил; Z - радикал формулы радикал формулы , о€ ( в 1 N CH2X (в lj.N :CH2Xгентамицине В), гентамицине Bj), СНзКНг О ( в (в lrN-CH2,Xгентамицине ), гентамицине Ci СИ, IJH, . „ ( в l-NrCH Xr; (в 1 N-CH5.X гентам -1цине Cj) , гентамицине СНзОИ CHjUH Н2 о рн но ( в IcN-CH Xr (в -lr:N-CH2X гентамицине ), гентамицине Х. CHj -flHj 0. (в l NrCH2X (в l :N CH5iX сизомицине), вердамицине), СИ, -0. ko«.

(в антибиотике JI-20B),

(в 1 N-CH2,X (в 1-N-CH2X антибиотике G-52), антибиотике

G-418),

или где YJ , Vj , W и Wg имеют вышеуказанные значения;

Z - радикал формулы (в ил ук и (в ан ил ук 25 и У и

(в

(в гентамицине) антибиотике 6640В ) , или где Z - радикал формулы

™/

40

он

45

у - радикал формулы

CHjifRa -О

50 rN-CHjХ тобрамицине), где V , , W. , W имеют вьппеанные значения; Z - радикал формулы О - радикал форлтулы iNrCHgX биотике 66-40D), где V , V5 , W и W/f имеют вышеанные значения; Z - радикал формулы - радикал формулы -Л

У - радикал формулы ,

CL

HoV-f

NHj

ИК2

и V и Vf - водород и W и - гидроксил (в Х:гмутамицине ), или 55 V , W , Vg и Wf - водород (в 1 N СН2Х мутамицине 2), или W2 и Wj водород и Vj и Vf - гидроксил (в

г-СН Х-мутамицине 4), или

W , V и Wf - водород и Vj - 50 (в 1 -Ы С%Х :мутамицине 5), или

W2, V и Vs- - водород и W5- гидроксил

(в 1-Ы СНгХ мутамицине 6);

X - водород, алкил, а.пкенил с одной

двойной связью, оксиалкил, аминоалкил, 65 N-алкиламиноалкил, аминооксиаякил, N-алкиламинооксиалкил, причем указанные алифатические радикалы имеют 1-7 атомов углерода и, если они замещены аминогруппой и гидроксилом, то содержат эти заместители у различных атомо углерода, циклоалкил с З-б атомами уг лерода, циклоалкилалкил с 3-6 атомаг4И углерода в цикле и 1-3 атомами углеро да в боковой цепи, причем общее числ атомов углерода не должно превышать 7, фенил,бензил или.толил, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где y,Z,V2 , У5 , W , W5 имеют вышеуказанные значения, причем в любом положении, кроме положения 1, соединение можетсодержать аминозащитные группы,выбранные из группы трифторац тила, трет-бутоксикарбонила и карбобензилоксила , подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы где X имеет указанные выше для X значения, однако любая аминогруппа защищена ацетилом или фталилом, в присутствии восстановителя-диалкиламиноборана , цианборгидрида тетра-. алкиламмония, цианборгидрида или боргидрида щелочного металла, в среде инертного растворителя при рН 1-11 и при температуре от до температуры кипения растворителя с последующим удалением содержащихся в молекуле защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2.Способ по п.1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что процесс проводят при рН 2-5, 3.Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что процесс проводят при рН 2,5-3,5. 4.Способ по пп.1-3, отличающийся тем, что процесс проводят при комнатной температуре. 5,Способ по пп.1-4, о т л и ч а ющ и и с я тем, что используют соединение формулы II с незамещенными группами . 6. Способ по пп.1-5, отличающийся тем, что в качестве соединения формулы II используют сизомицин , а в качестве соединения формулы III-ацетальдегид, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 3780018, кл. С 07 Н 3/06, 1973.

Реферат

Формула