Способ получения аминогликозидов - SU700066A3

Описание

/54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОГЛИКОЗИДОВ

где R означает ОН, OCOCfi,, ОСОС, Н

NHR , NR- (низший

алкил, в которых R- атом водорода или ацил, содержащий 1-8 атомов углерода;

Rj- атом водорода или ацетил, заключающийся в том, что неами(1 подвергают взаимодействию с ангидридом трифторуксусной кислоты в присутствии основания, полученное N-трифторадетильное производное неамина нагревают с 2,2-диметоксипропаном при температуре кипения растворителя в присутствии кислотного катализатора , полученный в результате 5,6-кеталь подвергают взаимодействи с ангидридом или галоидангидридом карбоновой кислоты, углеводородный радикал Т который имеет указанные; значения за исключением атома водорода , образующееся в результате 3,4 -ацилированное производное подв .ергают кислотному гидролизу при 20-100°С для удаления кетальной группировки, полученное соединение со свободными 5,6-гидроксильными группами подвергают взаимодействию в нитрометане в присутствии солей ртути с гликозилгалогенидом Общей формулы

АсО-СН-СН

I

R-, 0.,г 1галссл 1НАсСЛ

./V-

. S.V-Y

-Ъг

4-1Т5I

B,i RI

(4)

ОАС (6 ( 5)

где Z означает атом хлора ил1 бро-ма ;

1 имеет указанные значения за исклйчением окси, а полученный гликозид подвергают щелочному гидролизу при 20-100°С. Первую стадию - блокирование аминогруппы исходного кеамина ведут обычно в присутствии тркэтиламина , Вьщеляют продукт полученный на этой стадии известным способом . На второй стадии осуществляют прев ащение 5--б-гирроксильных групп N-трифторацетильного производного в монокеталь. В качестве кислотного катализатора используют или трифтаруксусную кислоту, или /Ь-толу олс|сл;ьфо кисло ту, или сильные неорганические кислоты, например солянуюр серную. Кислотный катализатор на этой стадии удаляют путем добавления основной смолы или нерастворимых основных.солей, например карбоната бария, карбоната свинца и т.п.

Третью стадию - аиилирование осуществляют способом в

присутствии связывающего кислоту агента, например в присутствии аминов (пиридин, хино/шн и изохинолин) буферных солей (ацетат натрия).

На четвертой стадии удаление кетальной группировки осуществляют мяхким кислотным гидролизом с помощью слабых кислот, например уксусной , пропионовой, щавелевой. Температура на стадии кислотного гидролиза варьируется в зависимости от используемой кислоты.

На пятой стадии осуществляют гликозиляцию по Кенигсу-Кнорре в безводных условиях, предпочтительно в смеси нитрометан/бензол в присутствии цианистой ртути. Цианистую ртуть можно заменить, например- , бромистой или хлористой ртутью, окись ртути и т,п,Температура на этой стадии от ксмнатной до точки кипения используемого растворителя.

На шестой стадии осуществляют удаление защитных групп щелочным гидролизом. В качестве щелочного агента используют обычно гидроокись натрия в метаноле, но ее можно заменить любой сильной водной щелочью, например гидроокисью калия, бария, аммония и т.п.

Строение полученных соединений подтверждено с помощью ИК, УФ, ЯМРи масс-спектров, а также данн(з1ми элементного анализа и удельного вращения.

П р и м, е р 1,

1)1,2, 3,6-Тетра-М--(трифторацетил )неамин,

33,5 мл (160 ммоль) ангидрида рифторуксусной кислоты при Ibt-S C в течение 30 мин добавляют к суспензии 9,66 г (30 ммоль) неа14 1на в 100 мл ацетонитрила и 22,4 мл (160 мг-голь) триэтиламина. После перемешивания в тачание 1 ч при комнатной температуре растворитель упаривают в вакууме, остаток разбавляют этилацетатом, промывают несколько раз 5|-ным КНСОз/насыщенным хлористым натрием (1:1), сушат и концентрируют. Остаток растирают с эфиром и кристаллизуют из этанола. Получают 15,95 г (75,3%) продукта, т,пл. 286-288°С (с разложением), Из маточника дополнительно получают 1,2 г (5,2%) .продукта, т.пл. 278-28О С, После двукратной кристаллизации из этанола т.пл.. 304-306°С. Найдено, %: С 33., 76; Н 3,18; N 8,12

f 32,25 Вычислено,%: С. З4.,00; Н 3,14; N 7,9

F 32,28.

2)5, 6-0-Изопропили.цеи-1 , 2 , 3 , б тетра-N-(трифторацетил)неамин,

7,06 г (10 ммоль) 1,2, 3,ii-reTpa-N- (трифт.орацетил) к«ами -:н в смеси liO мл ацетонитрила и 60 диметоксипропана, содержащей 0,25 м трифторуксусной кислоты, в течение 45 мин. При перемешивании в охлажденый ра,створ добавляют 12 г смолы ЫтЬегНье , ОН) , через 10 мийг раствор фильтруют и концентрруют в вакууме. Хроматографией Кгэ силикагеле. (хлороформетанол, 10:1) выделяют 5.,б8 г (76, 25%) -монокеталя

Найдено,-г: С 36,72; К 3,64; N 7,58.

23 бР12 4

Вычислено, %: С 3.7,00; Н 3,51;

./ N 7,51.,.

3) 5,6-0-Изопропилиден-З , 4 -д-0- (н-китробанзоил)-1, 2 , 3 , б-тетpa-N (трифторацетил) неамин.

34,8 г (0,19 моль) п-нитробензоилхлорида добавляют к раствору 36,0 г (0,048 моль) монокеталя в 420 мл пиридина при температуре

ниже . После перемешивания в течение 2,5 ч при комнатной температуре пиридин отгоняют в вакууме, остаток.растворяют в этилацетате, промывают разбавленной НС,, водой

и раствором KHCOj , затем упариваюх Хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол , 40:1) получают 47,5 г (94,2%) динитробензольного производного.

Найдено.- % : С. .42 .1 Э ; Н 3,01; .К 7,93,

С-47Нз2 12 б01бВычислено ,а:С42,53;НЗ,09;

, ,N 8,05.

) 3 ,: -Ди-О- п--нитробензоил)-1 2 J 3 f 6 -гетра-N- (трифторацетил) неамия „. .

45,5 г (43,6 ммоль) 5,6-0-изопропилиден 3 , 4-ди-0-(п-нитр,обензоил) -1,2 ,3, б-тетра К-- (трифторацетил) н ар/ина нагрев-ют в 450 мл 66%-ной уксусно: кислоты при 65°С в течение ч о Р::.акиионную смесь лиофилизирую остаток хроматографируют на силикаIejiG (хлороформ/метанол, 10:1), Получа;от 35,.4 г (80,7%) продукта.

Найдено,%: С 40,84 Н 2,96; N 8,36.

6 16Вычислено ,%: С 40,65; Н 2,81;

, ,N 8,37..

5) 3 ,4 (п-нитробензоил)-6-0- (2,3, 5-три-0-аЦетил-с6-о-рибофуранозил )-1,2,3,б -тетра М- (трифторацетил ) неамин и З, 4-ди-0-(п-нит робензоил)-6-0- (2,3,5-три-О-ацетил-| -П-рибофуранозил )-1, 2 , 3, 6 -тетра-N- (трифторацетил)неамин.

К раствору 6,0 г з,4 -ди-0-(нитрсоензоил )-1, 2 , 3 , 6-тетра-М-(трифторацетил )неамина в смеси бензол/ /нитрометан добавляют 2,3,5-0-триацетил-D- рибофуранозилбромид полученный из 11,8 ммоль тетраацетата, как описано, в 6 мл нитрометана и

2,98 г (11,8 ммоль) цианистой ртути . Затем в два . вводят 45,4 ммоль бромида и 8,94 г цианистой ртути. Смесь нагревают 2 ч, добаляют 250 мл этилацетата и дважды экстрагируют раствором KHCOj. Высушенный раствор концентрируют в вакууме и хроматографируют. на силикагеле (хлороформ/метанол, 30:1). Получают 4,6 г (60,77%) 6 сб-изомера и 1,9 г .(25%) 6-р-изомера..

Найдено,%: С Н 3,53;

N 6., 72 (для бсС;

С 42,85; Н 3,35;

N 6,55 . (для 6р).

О23Вычислено ,%: С 42,80; Н 3,35)

N 6,66.

б) 6-0-р-о-Рибофуранозил)неамин. 2,17 г (1,72 ммоль) защищенного 6 р)-глюкозида и 1,24 г (30,96 ммоль гидроокиси натрия нагревают 15 мин 3 15 мл метанола и 15. мл воды. Метаtion удаляют в вакууме, добавляют 75 МП воды и раствор пропускают„ через 10 мл смолы (Amberlit CG-5О, NH) . Колонну промывают водой (100 мл) и элюируют при градиенте концентрацией .OH в воде от О до 0,5н. После лиофилизации соответствующих фракций получают 460 мг 58,7% продукта,.

Пример 2. 6-0-(о -О-рибофуранозил ) иеамин .

Акалот-ччно спосоЗу, приведенному для получения Ь-изомера, из 500 мг г-.0г ;озлда получгиот 94 мг.(53%) 6-0- (о --О-рибофуранозил) неамин.

Формула изобретения Способ получения аминогликозидов общей формулы

тднт

.14НТ

NHT

Т означает атом водорода или

де трифторацетил;

R атом водорода или ацильный радикал, содержащий 2-18 атомов углерода, ко.торый в углеводородной цепи может быть замещен галоидом, нитро-, окси-,. амино-, циано-, тиоциано- , группами или низшим алкоксилом;

а- гликОБИДНЫЙ остаток общей формулы

К„0-СНСН,

iIJ

или

я.

R,

w. .- -..4

-. - -:.--.

7

700066

где R означает. OH, .OCOCHv OCOC, H, ocHj,Cj,Hg, NHR,

NR-(низший)алкил,B которых

R- атом водорода или ацил, содержащий 1-8 атомов углерода;

Rg.- атом водорода или ацетил,.

отличающийся тем, что неамин подвергают взаимодействию с ангидридом трифторуксусной кислоты в присутствии основания, полученное N-трифторацетильное производное неамина нагревают с 2,2-диметоксипропаном при температуре кипения растворителя в присутствии кислотного катализатора, полученный в результате 5,6-кеталь подпергают взаимодействию с ангидридом или галоидангидридом карбоновой кислоты, углеводородный радикал R которой имеет указанные значения за исключением атома водорода, образующееся в результате 3 ,4 -ацилированное -производное подвергают кислотному гидролизу при 20-100С, по8

лученное соединение со свободными 5,6-гидроксильными группами подвергают взаимодействию в нитрометане в присутствии солей ртути с гликозилгалогенидом- общей формулы

АсО-СН-СН, 0.

-оЗ НАсСН

кП

I 2 ИЛИ

оАс

В

RI RI

ОАс

где Z означает атом хлора или брома; R. имеет указанные значения за

исключением окиси а полученный гликозид подвергают щелочному гидролизу при 2О-10О С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

l.Umezcivja e-t ab.aiew- stri о antibiotic neqmine.-Bue-t.Cliem.Soc-Japan,42,5 37(1969)

Реферат

Формула