Новый эффективный аминогликозидный антибиотик против бактерий с множественной лекарственной резистентностью - RU2018107150A

1. Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:

[Химическая формула 1]

где

R¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу,

R² представляет собой атом водорода или аминогруппу,

R³ представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу или аминогруппу,

R⁴ представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу или аминогруппу,

где R¹ и R⁴ могут вместе образовывать двойную связь,

R⁵ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или аминогруппу,

R⁶ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или аминогруппу,

R⁷ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или аминогруппу,

R⁸ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или аминогруппу,

R⁹ и R¹⁰, каждый независимо, представляют собой атом водорода, C_1-6алкильную группу, амино-C_1-6алкильную группу, гуанидино-C_1-6алкильную группу, амино-C_3-7циклоалкильную группу, амино-C_3-7циклоалкил-C_1-6алкильную группу, амидиногруппу, азетидиногруппу, необязательно замещенную C_1-6алкильной группой, глицильную группу, саркозильную группу, L-аланильную группу, D-аланильную группу, L-серильную группу, D-серильную группу, β-аланильную группу, L-изосерильную группу или D-изосерильную группу; и

R¹¹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или атом фтора,

за исключением случаев, когда

(i) R¹, R⁴, R⁵, R⁸ и R¹¹ представляют собой гидроксильные группы, R², R³, R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰ представляют собой атомы водорода,

(ii) R⁵, R⁸ и R¹¹ представляют собой гидроксильные группы, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰ представляют собой атомы водорода,

(iii) R¹, R⁵, R⁸ и R¹¹ представляют собой гидроксильные группы, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰ представляют собой атомы водорода,

(iv) R¹, R⁴, R⁵ и R⁸ представляют собой гидроксильные группы, R², R³, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ представляют собой атомы водорода,

(v) R¹, R⁴, R⁵, R⁸ и R¹¹ представляют собой гидроксильные группы, R², R³, R⁶ и R⁷ представляют собой атомы водорода, один из R⁹ или R¹⁰ представляет собой атом водорода, другой представляет собой этильную группу или 2-аминоэтильную группу.

2. Соединение по п.1, представленное формулой (I-1), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:

[Химическая формула 2]

где

R¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу,

R² представляет собой атом водорода или аминогруппу,

R³ представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу или аминогруппу,

R⁴ представляет собой атом водорода, атом галогена или аминогруппу,

где R¹ и R⁴ могут вместе образовывать двойную связь,

R⁵ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или аминогруппу,

R⁶ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или аминогруппу,

R⁷ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или аминогруппу,

R⁸ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или аминогруппу; и

R¹¹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или атом фтора,

за исключением случаев, когда

(i) R⁵, R⁸ и R¹¹ представляют собой гидроксильные группы, R¹, R², R³, R⁴, R⁶ и R⁷ представляют собой атомы водорода,

(ii) R¹, R⁵, R⁸ и R¹¹ представляют собой гидроксильные группы, R², R³, R⁴, R⁶ и R⁷ представляют собой атомы водорода,

(iii) R¹, R⁴, R⁵ и R⁸ представляют собой гидроксильные группы, R², R³, R⁶, R⁷ и R¹¹ представляют собой атомы водорода.

3. Соединение по п.1, представленное общей формулой (I-2), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:

[Химическая формула 3]

где

R¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу,

R² представляет собой атом водорода или аминогруппу,

R³ представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу или аминогруппу,

R⁴ представляет собой атом водорода, атом галогена или аминогруппу,

где R¹ и R⁴ могут вместе образовывать двойную связь,

R⁷ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или аминогруппу,

R⁸ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или аминогруппу,

R⁹ представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу или амино-C_1-6алкильную группу,

R¹⁰ представляет собой C_1-6алкильную группу, амино-C_1-6алкильную группу, гуанидино-C_1-6алкильную группу, амино-C_3-7циклоалкильную группу, амино-C_3-7циклоалкил-C_1-6алкильную группу, амидиногруппу, азетидиногруппу, необязательно замещенную C_1-6алкильной группой, глицильную группу, саркозильную группу, L-аланильную группу, D-аланильную группу, L-серильную группу, D-серильную группу, β-аланильную группу, L-изосерильную группу или D-изосерильную группу; и

R¹¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу.

4. Соединение по п.1, представленное общей формулой (I-3), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:

[Химическая формула 4]

где

R⁹ представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу или амино-C_1-6алкильную группу,

R¹⁰ представляет собой метильную группу, C_3-6алкильную группу, амино-C_3-6алкильную группу, гуанидино-C_1-6алкильную группу, амино-C_3-7циклоалкильную группу, амино-C_3-7циклоалкил-C_1-6алкильную группу, амидиногруппу, азетидиногруппу, необязательно замещенную C_1-6алкильной группой, глицильную группу, саркозильную группу, L-аланильную группу, D-аланильную группу, L-серильную группу, D-серильную группу, β-аланильную группу, L-изосерильную группу или D-изосерильную группу.

5. Соединение по п.1, представленное общей формулой (I-4), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:

[Химическая формула 5]

где

R¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу,

R² представляет собой атом водорода или аминогруппу,

R³ представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу или аминогруппу,

R⁴ представляет собой атом водорода, атом галогена или аминогруппу; и

где R¹ и R⁴ могут вместе образовывать двойную связь,

за исключением случаев, когда

(i) R¹, R², R³ и R⁴ представляют собой атомы водорода,

(ii) R¹ представляет собой гидроксильную группу и R², R³ и R⁴ представляют собой атомы водорода.

6. Соединение по п.1, представленное общей формулой (I-5), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:

[Химическая формула 6]

где

R⁵ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или аминогруппу,

R⁶ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или аминогруппу,

R⁷ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или аминогруппу,

R⁸ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или аминогруппу; и

R¹¹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или атом фтора,

за исключением случаев, когда

(i) R⁵, R⁸ и R¹¹ представляют собой гидроксильные группы, R⁶ и R⁷ представляют собой атомы водорода,

(ii) R⁵ и R⁸ представляют собой гидроксильные группы, и R⁶, R⁷ и R¹¹ представляют собой атомы водорода.

7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где данное соединение представляет собой:

4"-N-метилапрамицин,

4"-N-(3-аминопропил)апрамицин,

4"-N-((1-аминоциклопентил)метил)апрамицин,

4"-N-(1,3-диаминопропан-2-ил)апрамицин,

4"-N,N-бис(2-аминоэтил)апрамицин,

4"-N-(цис-1,4-4-аминоциклогексил)апрамицин,

4"-N-(транс-1,4-4-аминоциклогексил)апрамицин,

4"-N-(азетидин-3-ил)апрамицин,

4"-N-(1-метилазетидин-3-ил)апрамицин,

4"-дезамино-4"-гуанидиноапрамицин,

4"-N-гуанидиноэтилапрамицин,

5-эпиапрамицин,

5-дезокси-5-эпи-5-фторапрамицин,

6-дезокси-5-эпиапрамицин,

5,6-дидезокси-5-фторапрамицин,

5-амино-5-дезокси-5-эпиапрамицин,

5-амино-5-дезоксиапрамицин,

6-амино-5,6-дидезокси-5,6-диэпи-5-фторапрамицин,

5-амино-5,6-дидезоксиапрамицин,

2"-амино-2"-дезокси-2",3"-диэпиапрамицин,

3"-амино-3"-дезоксиапрамицин,

3"-эпиапрамицин,

2",3"-диэпиапрамицин,

6"-дезокси-6"-фторапрамицин,

3",6"-дидезоксиапрамицин,

5,6"-дидезоксиапрамицин,

5,3"-дидезоксиапрамицин,

3"-дезокси-5-эпиапрамицин,

5,3"-дидезокси-5-эпи-5-фторапрамицин,

6,3"-дидезокси-5-эпиапрамицин,

5,6,3"-тридезоксиапрамицин,

5-амино-5,3"-дидезокси-5-эпиапрамицин,

5,2"-дидезокси-5,3"-диэпи-5-фторапрамицин,

5,3"-диэпиапрамицин,

6,6"-дидезокси-5-эпиапрамицин,

5-ено-5,6,6"-тридезоксиапрамицин,

5,6,6"-тридезоксиапрамицин,

5-дезокси-4"-N-метилапрамицин,

4"-N-(2-аминоэтил)-5-дезоксиапрамицин,

4"-N-(3-аминопропил)-5-дезоксиапрамицин,

5-дезокси-4"-N-(1,3-диаминопропан-2-ил)апрамицин,

4"-дезамино-5-дезокси-4"-гуанидиноапрамицин,

5-эпи-4"-N-метилапрамицин,

4"-N-(2-аминоэтил)-5-эпиапрамицин,

4"-N-(3-аминопропил)-5-эпиапрамицин,

4"-N-(1,3-диаминопропан-2-ил)-5-эпиапрамицин,

4"-дезамино-5-эпи-4"-гуанидиноапрамицин,

4"-дезамино-5-дезокси-5-эпи-5-фтор-4"-гуанидиноапрамицин,

5,6-дидезокси-4"-N-метилапрамицин,

4"-N-(2-аминоэтил)-5,6-дидезоксиапрамицин,

4"-N-(3-аминопропил)-5,6-дидезоксиапрамицин,

4"-N-(1,3-диаминопропан-2-ил)-5,6-дидезоксиапрамицин,

4"-дезамино-5,6-дидезокси-4"-гуанидиноапрамицин,

6-дезокси-5-эпи-4"-N-метилапрамицин,

4"-N-(2-аминоэтил)-6-дезокси-5-эпиапрамицин,

4"-N-(3-аминопропил)-6-дезокси-5-эпиапрамицин,

4"-дезамино-6-дезокси-5-эпи-4"-гуанидиноапрамицин,

4"-N-(1,3-диаминопропан-2-ил)-5,6"-дидезоксиапрамицин,

4"-дезамино-5,6"-дидезокси-4"-гуанидиноапрамицин,

4"-дезамино-5,3"-дидезокси-4"-гуанидиноапрамицин,

4"-N-глицилапрамицин,

4"-N-саркозилапрамицин,

4"-N-(L-аланил)апрамицин,

4"-N-(D-аланил)апрамицин,

4"-N-(L-серил)апрамицин,

4"-N-(D-серил)апрамицин,

4"-N-(β-аланил)апрамицин,

4"-N-(L-изосерил)апрамицин,

5-эпи-4"-N-глицилапрамицин,

5-эпи-4"-N-саркозилапрамицин,

4"-N-(L-аланил)-5-эпиапрамицин,

5-эпи-4"-N-(L-серил)апрамицин,

4"-N-(β-аланил)-5-эпиапрамицин,

5-эпи-4"-N-(L-изосерил)апрамицин,

5-эпи-4"-N-(D-изосерил)апрамицин,

6-дезокси-5-эпи-4"-N-глицилапрамицин,

6-дезокси-5-эпи-4"-N-саркозилапрамицин,

4"-N-(β-аланил)-6-дезокси-5-эпиапрамицин,

6-дезокси-5-эпи-4"-N-(L-изосерил)апрамицин,

5-амино-4"-дезамино-5-дезокси-5-эпи-4"-гуанидиноапрамицин,

5-амино-5-дезокси-5-эпи-4"-N-глицилапрамицин,

5-амино-5-дезокси-5-эпи-4"-N-(L-изосерил)апрамицин,

4"-дезамино-3"-дезокси-5-эпи-4"-гуанидиноапрамицин,

4"-дезамино-5,3"-дидезокси-5-эпи-5-фтор-4"-гуанидиноапрамицин или

2"-дезокси-5,3"-диэпиапрамицин.

8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

9. Фармацевтическая композиция по п.8 для применения при профилактике или лечении инфекционного заболевания.

10. Фармацевтическая композиция по п.8 или 9, где инфекционным заболеванием является сепсис, инфекционный эндокардит, дерматологические инфекции, инфекции областей хирургического вмешательства, ортопедические инфекции областей хирургического вмешательства, респираторные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, энтеральные инфекции, перитонит, менингит, офтальмологические инфекции или отоларингологические инфекции.

11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.8-10, где инфекционное заболевание вызвано резистентными к метициллину бактериями Staphylococcus aureus (MRSA), Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae или Pseudomonas aeruginosa.

12. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения в терапии.

13. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения при профилактике или лечении инфекционного заболевания.

14. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при изготовлении лекарственного средства для профилактики или лечения инфекционного заболевания.

15. Способ профилактики или лечения инфекционного заболевания, включающий введение терапевтически эффективной дозы соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата животному, включая человека.

16. Противомикробное средство, содержащее соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.