Конъюгаты на основе гиалуроновой кислоты и их пути применения - RU2018140557A

1. Привитый полимер на основе полимера, представляющего собой гиалуроновую кислоту, и полимера на основе N-изопропилакриламида, где полимер, представляющий собой гиалуроновую кислоту, и полимер на основе N-изопропилакриламида конъюгированы посредством по меньшей мере одного линкера L формулы (II):

где один из Ra и Rb ковалентно связан с полимером на основе N-изопропилакриламида, и при этом один из Ra и Rb ковалентно связан с полимером, представляющим собой гиалуроновую кислоту, и если Ra или Rb ковалентно связан с полимером на основе N-изопропилакриламида, он представляет собой R¹, и если Ra или Rb ковалентно связан с полимером, представляющим собой гиалуроновую кислоту, он представляет собой R³, причем R¹ представляет собой группу, выбранную из -(CH₂)_x-NH-(CH₂)_y-S-, -(CH₂)_x-NH-O-C(O)-(CH₂)_y-S-, -(CH₂)_x-NH-(CH₂)_y-C(O)-NH-(CH₂)_z-S-, -(CH₂)_x-O-C(O)-CR⁷R⁸-, -С(O)-(CH₂)_х-С(О)-NH-(СН₂)_y-S и необязательно замещенной полиэтиленовой цепи, при этом R⁷ и R⁸ представляют собой необязательно замещенный C₁-С₆алкил; R³ представляет собой группу -E-G-L₁-, где Е либо отсутствует, либо выбран из -C(O)-NR⁹-, -С(O)-O- и -С(О)-, G представляет собой линкерную группу, выбранную из необязательно замещенного С₁-С₂₀алкила, необязательно замещенной полиэтиленгликолевой (PEG) цепи, необязательно замещенного ациламино-С₁-С₆алкила, необязательно замещенного ацил-С₁-С₆алкила, необязательно замещенного аминокарбонил-C₁-С₆алкила и необязательно замещенного C₁-С₆алкокси, и при этом L₁ выбран из -NR¹⁰C(O)-, -C(O)-NR¹⁰-, -С(О)-О- и -С(О)-, где R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из Н и необязательно замещенного C₁-С₆алкила; А представляет собой необязательно замещенный С₅-С₁₀циклоалкил или необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо, при этом R⁵ представляет собой один или более заместителей, независимо выбранных из Н, необязательно замещенного алкокси и необязательно замещенного C₁-С₆алкила; х, у и z являются целыми числами, независимо выбранными из 1-20, или любые его фармацевтически приемлемые соли.

2. Привитый полимер по п. 1 формулы (I):

где М представляет собой группу, выбранную из фрагмента формулы (M1) и формулы (М2):

R² представляет собой группу -B-(CH₂)_i-D, где В либо отсутствует, либо выбран из -S-C(S)-S- и -S-; D представляет собой группу, выбранную из необязательно замещенного С₁-С₁₅алкила, необязательно замещенного алкоксикарбонил-С₁-С₄алкила, необязательно замещенного амино-С₁-С₄алкила, необязательно замещенного аминокарбонил-С₁-С₆алкила, -СООН и -NH₂; р представляет собой целое число, независимо выбранное из 1-500; i представляет собой целое число, независимо выбранное из 0-500; R⁶ представляет собой группу, выбранную из -СООН и R³, в зависимости от степени замещения; L представляет собой линкер формулы (II), определенный в п. 1, и n представляет собой целое число, выбранное из 1-7000, или любые его фармацевтически приемлемые соли.

3. Привитый полимер по любому из пп. 1 или 2, характеризующийся формулой (Ia):

или любые его фармацевтически приемлемые соли, где L, R², R⁶ и р описаны в любом из предыдущих пунктов.

4. Привитый полимер по любому из пп. 1-3, где линкер L связан с фрагментом НА привитого полимера посредством его R_b-заместителя.

5. Привитый полимер по любому из пп. 1-3, где линкер L связан с фрагментом НА привитого полимера посредством его R_a-заместителя.

6. Привитый полимер по любому из пп. 1-5, где х равняется 2-10.

7. Привитый полимер по любому из пп. 1-6, где В отсутствует или представляет собой -S-C(S)-S-.

8. Привитый полимер по любому из пп. 1-7, где L представляет собой группу согласно формуле (II'):

где R¹¹ и R¹² представляют собой один или более заместителей, независимо выбранных из Н, необязательно замещенного алкокси и необязательно замещенного С₁-С₄алкила; при этом R_a и R_b описаны в любом из предыдущих пунктов.

9. Привитый полимер по любому из пп. 1-7, где L представляет собой группу согласно формулам (II), характеризующуюся формулой, выбранной из формулы (II'') и (II'''):

где Q отсутствует или представляет собой группу следующей формулы: -NH-C(О)-(СН₂-СН₂-O)_1-4- СН₂-СН₂-; G₁ представляет собой PEG, в частности (СН₂-СН₂-O)_1-4-, и при этом R¹¹ и R¹² описаны в любом из предыдущих пунктов.

10. Привитый полимер по любому из пп. 1-3 и пп. 5-8, где указанный привитый полимер выбран из следующей группы:

характеризующийся степенью замещения от приблизительно 0,5 до 50, или любые его фармацевтически приемлемые соли.

11. Способ получения привитого полимера на основе полимера, представляющего собой гиалуроновую кислоту, и полимера на основе N-изопропилакриламида, где полимер, представляющий собой гиалуроновую кислоту, и полимер на основе N-изопропилакриламида конъюгированы с помощью по меньшей мере одного линкера L формулы (II), описанного в любом из предыдущих пунктов, включающий стадии:

(a) обеспечения полимера, представляющего собой НА, содержащего по меньшей мере одну группу карбоновой кислоты, которая конъюгирована с по меньшей мере одной первой функциональной группой, способной участвовать в реакции «клик-химии»;

(b) обеспечения полимера на основе N-изопропилакриламида, содержащего по меньшей мере одну вторую комплементарную функциональную группу, способную участвовать в реакции «клик-химии» с первой функциональной группой, причем указанная одна из функциональных групп представляет собой азидный фрагмент, а другая функциональная группа представляет собой содержащий алкин предшественник указанного линкера L;

(c) проведения реакции по меньшей мере одной первой функциональной группы полисахарида, представляющего собой НА, с по меньшей мере одной второй комплементарной функциональной группой полимера на основе N-изопропилакриламида посредством реакции «клик-химии» с получением композиции на основе привитого полимера по настоящему изобретению и

(d) выделения композиции на основе привитого полимера.

12. Композиция, содержащая по меньшей мере один привитый полимер по любому из пп. 1-10 или получаемый с помощью способа по п. 11 и по меньшей мере один носитель.

13. Композиция по п. 12, где указанная композиция представляет собой композицию на основе гидрогеля или наночастиц.

14. Композиция по п. 12 или 13, где указанная композиция представляет собой фармацевтическую композицию, и при этом указанный носитель представляет собой фармацевтически приемлемый носитель.

15. Композиция по п. 12 или 13, где указанная композиция представляет собой среду для культивирования клеток или тканей, дополнительно содержащую питательные вещества для клеток или тканей.

16. Композиция по любому из пп. 12-15, где указанная композиция представляет собой ткань для реконструкции.

17. Композиция по п. 12 или 13, где указанная композиция представляет собой косметическую композицию, и при этом указанный носитель представляет собой приемлемый с точки зрения косметологии носитель.

18. Наполнитель мягких тканей, содержащий по меньшей мере один привитый полимер по любому из пп. 1-10 или получаемый с помощью способа по п. 11 или композицию на его основе.

19. Способ получения системы доставки активного компонента, при этом указанный способ включает стадии:

a) обеспечения привитого полимера или гидрогеля по любому из пп. 1-10 или композиции по п. 13 в гелеобразном состоянии;

b) обеспечения активного компонента, подлежащего доставке;

c) смешивания указанной композиции на основе привитого полимера или гидрогеля с указанным активным компонентом;

d) необязательно инициирования образования наночастиц путем повышения температуры смеси;

e) сбора полученной композиции, гидрогеля или наночастиц, нагруженных активным компонентом.

20. Привитый полимер по любому из пп. 1-10 или получаемый с помощью способа по п. 11 или композиция на его основе для применения в предупреждении или лечении медицинского нарушения, выбранного из дистрофии ткани, патологий суставов, заболеваний суставов, патологий глаз, опухоли или порока развития сосудов, дефектов или повреждений кожи, наращивания ткани мочеполовой системы и опухоли или порока развития сосудов.

21. Применение привитого полимера по любому из пп. 1-10 или гидрогеля или композиции по любому из пп. 12-14 для получения системы доставки лекарственных средств, культуры клеток или биологической ткани in vitro или материала для тканевой инженерии.

22. Набор, содержащий по меньшей мере один привитый полимер по любому из пп. 1-10 или получаемый способом по п. 11 или композицию на его основе.

23. Способ предупреждения, лечения или облегчения симптомов медицинского нарушения, выбранного из патологий суставов, заболеваний суставов, патологий глаз, дефектов или повреждений кожи, наращивания ткани мочеполовой системы и дистрофии любой ткани, опухоли или порока развития сосудов, у субъекта, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества по меньшей мере одного привитого полимера на основе НА по любому из пп. 1-10 или получаемого с помощью способа по п. 11 или фармацевтического состава на его основе.