Антисмысловые олигонуклеотиды для snap25 - RU2019123838A
Код документа: RU2019123838A
Формула
1. Производное пептидной нуклеиновой кислоты, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль:
, где
n представляет собой целое число между 10 и 25;
соединение формулы I имеет по меньшей мере 10-членное комплементарное перекрывание с 14-членной последовательностью пре-мРНК [(5' → 3') AUCCCAGGGUAACA] в пре-мРНК SNAP25 человека;
соединение формулы I является полностью комплементарным пре-мРНК SNAP25 человека, или частично комплементарным пре-мРНК SNAP25 человека с одним или двумя несовпадениями;
S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn независимо представляют собой дейтеридо- [D], гидридо- [H], замещенный или незамещенный алкильный, или замещенный или незамещенный арильный радикал;
X и Y независимо представляют собой гидридо-, формильный [H-C(=O)-], аминокарбонильный [NH2-C(=O)-], аминотиокарбонильный [NH2-C(=S)-], замещенный или незамещенный алкильный, замещенный или незамещенный арильный, замещенный или незамещенный алкилацильный, замещенный или незамещенный арилацильный, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонильный, замещенный или незамещенный арилоксикарбонильный, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонильный, замещенный или незамещенный ариламинокарбонильный, замещенный или незамещенный алкиламинотиокарбонильный, замещенный или незамещенный ариламинотиокарбонильный, замещенный или незамещенный алкилокситиокарбонильный, замещенный или незамещенный арилокситиокарбонильный, замещенный или незамещенный алкилсульфонильный, замещенный или незамещенный арилсульфонильный, замещенный или незамещенный алкилфосфонильный радикал, или замещенный или незамещенный арилфосфонильный радикал;
Z представляет собой гидридо-, гидрокси, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный арилокси, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный алкильный, или замещенный или незамещенный арильный радикал;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включающих аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеиновых оснований; и,
по меньшей мере четыре из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований с замещенным или незамещенным амино-радикалом, ковалентно связанным с группой нуклеинового основания.
2. Производное пептидной нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль:
, где
n представляет собой целое число между 10 и 25;
соединение формулы I имеет по меньшей мере 10-членное комплементарное перекрывание с 14-членной последовательностью пре-мРНК [(5' → 3') AUCCCAGGGUAACA] в пре-мРНК SNAP25 человека;
соединение формулы I является полностью комплементарным пре-мРНК SNAP25 человека, или частично комплементарным пре-мРНК SNAP25 человека с одним или двумя несовпадениями;
S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn независимо представляют собой дейтеридо-, гидридо-, замещенный или незамещенный алкильный, или замещенный или незамещенный арильный радикал;
X и Y независимо представляют собой гидридо-, формильный, аминокарбонильный, аминотиокарбонильный, замещенный или незамещенный алкильный, замещенный или незамещенный арильный, замещенный или незамещенный алкилацильный, замещенный или незамещенный арилацильный, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонильный, замещенный или незамещенный арилоксикарбонильный, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонильный, замещенный или незамещенный ариламинокарбонильный, замещенный или незамещенный алкиламинотиокарбонильный, замещенный или незамещенный ариламинотиокарбонильный, замещенный или незамещенный алкилокситиокарбонильный, замещенный или незамещенный арилокситиокарбонильный, замещенный или незамещенный алкилсульфонильный, замещенный или незамещенный арилсульфонильный, замещенный или незамещенный алкилфосфонильный радикал, или замещенный или незамещенный арилфосфонильный радикал;
Z представляет собой гидридо-, гидрокси, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный арилокси, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный алкильный, или замещенный или незамещенный арильный радикал;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включающих аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеиновых оснований; и,
по меньшей мере четыре из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, представленных формулой II, формулой III или формулой IV:
, где
R1, R2, R3, R4, R5и R6независимо выбраны из гидридо- и замещенного или незамещенного алкильного радикала;
L1, L2 и L3 представляют собой ковалентный линкер, представленный формулой V, ковалентно связывающий основную аминогруппу с группой нуклеинового основания:
, где
Q1 и Qm представляют собой замещенный или незамещенный метиленовый (-CH2-) радикал, и Qm напрямую связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3, … и Qm-1 независимо выбраны из замещенного или незамещенного метилена, кислорода (-O-), серы (-S-) и замещенного или незамещенного амино-радикала [-N(H)- или -N(заместитель)-]; и
m представляет собой целое число между 1 и 15.
3. Производное пептидной нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль:
, где
n представляет собой целое число между 11 и 21;
соединение формулы I имеет по меньшей мере 10-членное комплементарное перекрывание с 14-членной последовательностью пре-мРНК [(5' → 3') AUCCCAGGGUAACA] в пре-мРНК SNAP25 человека;
соединение формулы I является полностью комплементарным пре-мРНК SNAP25 человека, или частично комплементарным пре-мРНК SNAP25 человека с одним или двумя несовпадениями;
S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn представляют собой гидридо-радикал;
X и Y независимо представляют собой гидридо-, замещенный или незамещенный алкильный, замещенный или незамещенный арильный, замещенный или незамещенный алкилацильный, замещенный или незамещенный арилацильный, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонильный, замещенный или незамещенный арилоксикарбонильный, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонильный, замещенный или незамещенный ариламинокарбонильный, замещенный или незамещенный алкилсульфонильный, или замещенный или незамещенный арилсульфонильный радикал;
Z представляет собой замещенный или незамещенный амино-радикал;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включающих аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеиновых оснований;
по меньшей мере четыре из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, представленных формулой II, формулой III или формулой IV;
R1, R2, R3, R4, R5и R6независимо выбраны из гидридо- и замещенного или незамещенного алкильного радикала;
Q1 и Qm представляют собой замещенный или незамещенный метиленовый радикал, и Qm напрямую связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3, … и Qm-1 независимо выбраны из замещенного или незамещенного метилена, кислорода и амино-радикала; и
m представляет собой целое число между 1 и 11.
4. Производное пептидной нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль:
, где
n представляет собой целое число между 11 и 19;
соединение формулы I имеет по меньшей мере 10-членное комплементарное перекрывание с 14-членной последовательностью пре-мРНК [(5' → 3') AUCCCAGGGUAACA] в пре-мРНК SNAP25 человека;
соединение формулы I является полностью комплементарным пре-мРНК SNAP25 человека;
S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn представляют собой гидридо-радикал;
X и Y независимо представляют собой гидридо-, замещенный или незамещенный алкильный, замещенный или незамещенный арильный, замещенный или незамещенный алкилацильный, замещенный или незамещенный арилацильный, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонильный, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонильный, замещенный или незамещенный алкилсульфонильный, или замещенный или незамещенный арилсульфонильный радикал;
Z представляет собой замещенный или незамещенный амино-радикал;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включающих аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеиновых оснований;
по меньшей мере четыре из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, представленных формулой II, формулой III или формулой IV;
R1, R2, R3, R4, R5и R6независимо выбраны из гидридо- и замещенного или незамещенного алкильного радикала;
Q1 и Qm представляют собой метиленовый радикал, и Qm напрямую связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3, … и Qm-1 независимо выбраны из метиленового, кислородного и амино-радикала; и
m представляет собой целое число между 1 и 9.
5. Производное пептидной нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль:
, где
n представляет собой целое число между 11 и 19;
соединение формулы I имеет по меньшей мере 10-членное комплементарное перекрывание с 14-членной последовательностью пре-мРНК [(5' → 3') AUCCCAGGGUAACA] в пре-мРНК SNAP25 человека;
соединение формулы I является полностью комплементарным пре-мРНК SNAP25 человека;
S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn представляют собой гидридо-радикал;
X и Y независимо представляют собой гидридо-, замещенный или незамещенный алкильный, замещенный или незамещенный арильный, замещенный или незамещенный алкилацильный, замещенный или незамещенный арилацильный, или замещенный или незамещенный алкилоксикарбонильный радикал;
Z представляет собой замещенный или незамещенный амино-радикал;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включающих аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеиновых оснований;
по меньшей мере четыре из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, представленных формулой II, формулой III или формулой IV;
R1, R3 и R5представляют собой гидридо-радикал, и R2, R4 и R6независимо представляют собой гидридо-, или замещенный или незамещенный алкильный радикал;
Q1 и Qm представляют собой метиленовый радикал, и Qm напрямую связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3, … и Qm-1 независимо выбраны из метиленового, кислородного радикала; и
m представляет собой целое число между 1 и 8.
6. Производное пептидной нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль:
, где
n представляет собой целое число между 11 и 19;
соединение формулы I имеет по меньшей мере 10-членное комплементарное перекрывание с 14-членной последовательностью пре-мРНК [(5' → 3') AUCCCAGGGUAACA] в пре-мРНК SNAP25 человека;
соединение формулы I является полностью комплементарным пре-мРНК SNAP25 человека;
S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn представляют собой гидридо-радикал;
X и Y независимо представляют собой гидридо-, замещенный или незамещенный алкилацильный, замещенный или незамещенный арилацильный, или замещенный или незамещенный алкилоксикарбонильный радикал;
Z представляет собой замещенный или незамещенный амино-радикал;
B1, B2, …, Bn-1, и Bn независимо выбраны из аденина, тимина, гуанина, цитозина и неприродных нуклеиновых оснований;
по меньшей мере пять из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, представленных формулой II, формулой III или формулой IV;
R1, R2, R3, R4,R5иR6 представляют собой гидридо-радикал;
Q1 и Qm представляют собой метиленовый радикал, и Qm напрямую связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3, … и Qm-1 независимо выбраны из метиленового и кислородного радикала; и
m представляет собой целое число между 1 и 8.
7. Производное пептидной нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль:
, где
n представляет собой целое число между 11 и 19;
соединение формулы I имеет по меньшей мере 10-членное комплементарное перекрывание с 14-членной последовательностью пре-мРНК [(5' → 3') AUCCCAGGGUAACA] в пре-мРНК SNAP25 человека;
соединение формулы I является полностью комплементарным пре-мРНК SNAP25 человека;
S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn представляют собой гидридо-радикал;
X представляет собой гидридо-радикал;
Y представляет собой замещенный или незамещенный алкилацильный, замещенный или незамещенный арилацильный, или замещенный или незамещенный алкилоксикарбонильный радикал;
Z представляет собой замещенный или незамещенный амино-радикал;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбраны из аденина, тимина, гуанина, цитозина и неприродных нуклеиновых оснований;
по меньшей мере пять из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, представленных формулой II, формулой III или формулой IV;
R1, R2, R3, R4,R5иR6 представляют собой гидридо-радикал;
L1 представляет собой -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)3-, -CH2-O-(CH2)4- или -CH2-O-(CH2)5- с правым концом, напрямую связанным с основной аминогруппой; и,
L2и L3 независимо выбраны из -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)8-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)2- и -(CH2)2-O-(CH2)3-, с правым концом, напрямую связанным с основной аминогруппой.
8. Производное пептидной нуклеиновой кислоты по п. 1, выбранное из группы производных пептидной нуклеиновой кислоты, представленных ниже, или его фармацевтически приемлемая соль:
(N → C) Fethoc-A(6)TT-TG(6)T-TA(6)C-CC(1O2)T-GG(6)G-A(6)-NH2;
(N → C) Fethoc-A(6)TC-TG(6)T-TA(6)C-CC(1O2)T-GG(6)G-A(6)-NH2;
(N → C) Piv-A(6)TT-TG(6)T-TA(6)C-CC(1O2)T-GG(6)G-A(6)-NH2;
(N → C) Fethoc-A(6)TT-TG(6)T-TA(2O2)C-CC(1O2)T-GG(5)G-A(5)-NH2;
(N → C) Fmoc-Lys-A(6)TT-TG(6)T-TA(6)C-CC(1O2)T-GG(6)G-A(6)-NH2;
(N → C) Fethoc-TG(5)T-TA(6)C-C(1O2)CT-GG(5)G-A(5)-NH2;
(N → C) Fethoc-TG(5)T-TA(6)C-C(1O2)CT-GG(5)T-A(5)-NH2;
(N → C) Fethoc-TG(5)T-TA(6)C-C(1O3)CT-GG(5)G-A(5)-NH2;
(N → C) Fethoc-Lys-Leu-TG(5)T-TA(5)C-CC(1O2)T-GG(5)G-A(2O2)T-Lys-NH2;
(N → C) H-TG(5)T-TA(5)C-CC(1O2)T-GG(3)G-A(5)T-NH2;
(N → C) Бензоил-TG(5)T-TA(6)C-C(1O3)CT-GG(5)G-A(5)-Val-Lys-NH2;
(N → C) Бензоил-TG(5)T-TA(5)C-CC(1O3)T-GG(5)G-A(5)T-NH2;
(N → C) н-гексаноил-TG(5)T-TA(8)C-CC(1O2)T-GG(5)G-A(5)T-NH2;
(N → C) н-пропил-TG(5)T-TA(6)C-C(1O3)CT-GG(5)G-A(5)-NH2;
(N → C) Ac-TG(5)T-TA(6)C-C(1O3)CT-GG(5)G-A(5)-NH2;
(N → C) [N-(2-Фенилэтил)амино]карбонил-TG(5)T-TA(4)C-CC(1O2)T-GG(5)G-A(5)T-NH2;
(N → C) н-пропил-TG(2O2)T-TA(5)C-CC(2O2)T-GG(5)G-A(5)T-NH2;
(N → C) FAM-HEX-HEX-TG(2O2)T-TA(5)C-CC(2O2)T-GG(5)G-A(5)T-NH2;
(N → C) н-пропил-TG(2O2)T-TA(5)C-CC(2O2)T-GG(5)G-A(5)T-Arg-NH2;
(N → C) н-бензоил-Gly-TG(2O2)T-TA(5)C-CC(2O2)T-GG(5)G-A(5)T-NH2;
(N → C) N-Me-N-Фенил-TG(5)T-TA(5)C-CC(1O5)T-GG(5)G-A(5)T-NH2;
(N → C) п-толуолсульфонил-TG(2O3)T-TA(5)C-CC(1O2)T-GG(5)G-A(5)T-Lys-NH2;
(N → C) Fethoc-TG(5)T-TA(6)C-C(1O2)CT-GG(5)G-A(6)T-NH2;
(N → C) Бензолсульфонил-TG(5)T-TA(2O3)C-CC(1O5)T-GG(5)G-A(6)T-NH2;
(N → C) Фенил-TG(5)T-TA(6)C-C(1O2)CT-GG(5)G-A(6)T-NH2;
(N → C) Fethoc-TG(5)G-TA(5)C-C(1O2)CT-TG(5)G-A(5)T-NH2;
(N → C) Fethoc-TG(5)T-AA(5)C-CC(1O2)T-GG(5)T-A(5)T-NH2;
(N → C) Fethoc-TG(6)T-TA(3)C-CC(1O5)T-GG(6)G-A(3)T-NH2;
(N → C) Fethoc-G(5)TT-A(5)CC(1O2)-CTG-G(5)GA(5)-TC(1O2)-NH2;
(N → C) Бензил-G(5)TT-A(5)CC(1O2)-CTG-G(5)GA(5)-TC(1O2)-NH2;
(N → C) Fethoc-GTT-A(3)CC(1O5)-CTG(6)-GGA(3)-TC(1O5)-NH2;
(N → C) Fethoc-TA(5)C-C(1O2)CT(1O5)-GG(5)G-A(5)TC-C(1O2)A-NH2;
(N → C) Fmoc-Leu-TA(4)C-C(1O3)CT-GG(5)G-A(4)TC-C(1O3)A-NH2;
(N → C) Fethoc-C(1O2)AT-TTG(6)-TTA(5)-CCC(1O2)-TG(6)-NH2;
(N → C) Fethoc-CA(6)T-TTG(5)-TTA(5)-CCC(1O2)-TG(5)-NH2;
(N → C) Fethoc-A(6)TT-TG(5)T-TA(5)C-C(1O2)CT-G(5)-NH2;
(N → C) Fethoc-CA(6)T-CA(6)T-TTG(5)-TTA(5)-CCC(1O2)-TG(5)-NH2;\
(N → C) Fethoc-A(5)TT-TG(5)T-TA(5)C-CC(1O2)T-GG(5)G-A(5)-NH2;
(N → C) Fethoc-A(6)TT-TG(5)T-TA(6)C-C(1O2)CT-GG(5)G-A(5)-NH2; и,
(N → C) Fethoc-A(6)TT-TG(5)T-TA(6)C-C(1O2)CT-G(5)G-NH2:
, где
A, G, T и C представляют собой мономеры ПНК с природнным нуклеиновым основанием аденином, гуанином, тимином и цитозином, соответственно;
C(pOq), A(p), A(pOq), G(p) и G(pOq) представляют собой мономеры ПНК с неприродным нуклеиновым основанием, представленным формулой VI, формулой VII, формулой VIII, формулой IX и формулой X, соответственно;
, где
p и q представляют собой целые числа; и
сокращенные наименования для N- и C-концевых заместителей конкретно определены следующим образом: «Fmoc-» представляет собой сокращенное наименование для «[(9-флуоренил)метилокси]карбонил-»; «Fethoc-» для «[2-(9-флуоренил)этил-1-окси]карбонил»; «Ac-» для «ацетил-»; «Бензоил-» для «бензолкарбонил-»; «Piv-» для «пивалил-»; «н-пропил-» для «1-(н-пропил)-»; «H-» для «гидридо-»группы; «п-толуолсульфонил» для «(4-метилбензол)-1-сульфонил-»; «-Lys-» для аминокислотного остатка «лизин»; «-Val-» для аминокислотного остатка «валин»; «-Leu-» для аминокислотного остатка «лейцин»; «-Arg-» для аминокислотного остатка «аргинин»; «-Gly-» для аминокислотного остатка «глицин»; «[N-(2-фенилэтил)амино]карбонил-» для «[N-1-(2-фенилэтил)амино]карбонил-»; «Бензил-» для «1-(фенил)метил-»; «Фенил-» для «фенил-»; «Me-» для «метил-»; «-HEX-» для «6-амино-1-гексаноил-», «FAM-» для «5, или 6-флуоресцеин-карбонил- (изомерной смеси)», и «-NH2» для незамещенной «-амино»-группы.
9. Способ лечения заболевания или состояния, включающего экспрессию гена SNAP25 человека, посредством введения производного пептидной нуклеиновой кислоты по п. 1 субъекту-человеку.
10. Способ лечения заболевания или состояния, включающего экспрессию гена SNAP25 человека, посредством местного введения производного пептидной нуклеиновой кислоты по п. 1 субъекту-человеку.
