Координационный комплекс диаминоциклогексана платины (ii) с блоксополимером, содержащим сегмент поли(карбоновой кислоты), и включающий его противораковый агент - RU2006124552A

Реферат

1. Координационный комплекс диаминоциклогексана платины(II) с блоксополимером, содержащим структуру общей формулы (А)

ПЭГ-блок-поли(карбо) (А),

где ПЭГ представляет сегмент поли(этиленгликоля) и карбо представляет повторяющееся звено, содержащее карбоксильную группу в своей боковой цепи, причем диаминоциклогексан платины(II) иммобилизован блоксополимером за счет связей между карбоксильным анионом остатка карбо и платиной.

2. Координационный комплекс по п.1, в котором поли(карбо) образован полимерной цепью, выбранной из группы, включающей поли(глутаминовую кислоту), поли(аспарагиновую кислоту), поли(акриловую кислоту) и поли(метакриловую кислоту).

3. Координационный комплекс по п.1, в котором блоксополимером является блоксополимер, представленный следующей общей формулой (1) или (2), или его соль

где R¹ представляет незамещенную или замещенную линейную или разветвленную С₁-С₁₂ алкильную группу, L¹ и L²представляют соединительную группу, R² представляет метиленовую группу или этиленовую группу, R³ представляет атом водорода, защитную группу аминогруппы, гидрофобную группу или полимеризационноспособную группу, R⁴ представляет гидроксильную группу или остаток инициатора, каждый из радикалов R⁵ независимо представляет атом водорода, или защитную группу для иона щелочного металла или карбоксильной группы, m означает целое число от 5 до 20000, n означает целое число от 2 до 5000 и х означает целое число от 0 до 5000, при условии, что х не больше, чем n, а атом водорода или ион щелочного металла составляет 50% или больше от числа групп R⁵, которое составляет сумму n-x и х.

4. Координационный комплекс по п.1, в котором структура блоксополимера представлена общей формулой (1-а) или (2-а)

где R¹ представляет атом водорода или незамещенную или замещенную линейную или разветвленную С₁-С₁₂ алкильную группу, L¹ и L²представляют соединительную группу, R³ представляет атом водорода, защитную группу аминогруппы, гидрофобную группу или полимеризационноспособную группу, R⁴ представляет гидроксильную группу или остаток инициатора, каждый из радикалов R⁵ независимо представляет атом водорода, ион щелочного металла или защитную группу карбоксильной группы, m означает целое число от 5 до 20000, n означает целое число от 2 до 5000, при условии, что ион щелочного металла составляет 50% или больше от числа групп R⁵, которое составляет n.

5. Координационный комплекс по п.4, в котором все радикалы R⁵ в общей формуле (1-а) или (2-а) представляют собой атом водорода или ион щелочного металла.

6. Координационный комплекс по п.5, в котором L¹ представляет группу -(СН₂)_b-NH- (в которой b означает целое число от 1 до 5), и L² означает группу -(СН₂)_с-СО- (в которой с представляет целое число от 1 до 5).

7. Координационный комплекс по п.1, в котором диаминоциклогексан платины(II) инкапсулирован в наночастицах, в которых сегмент поли(этиленгликоля) образует оболочку, а сегмент, содержащий повторяющееся звено, содержащее карбоксильную группу, составляет ядро.

8. Координационный комплекс по п.1, в котором эквивалентное отношение платины (Pt) диаминоциклогексана платины(II) к карбоксильным группам блоксополимера (Pt/COO-) составляет от 0,3 до 1.

9. Координационный комплекс диаминоциклогексана платины(II) и блоксополимера, включающий структуру общей формулы (1-а) или (2-а)

где R¹ представляет атом водорода или незамещенную или замещенную линейную или разветвленную С₁-С₁₂ алкильную группу, L¹ и L²представляют соединительную группу, R³ представляет атом водорода, защитную группу аминогруппы, гидрофобную группу или полимеризационноспособную группу, R⁴ представляет гидроксильную группу или остаток инициатора, каждый из радикалов R⁵ независимо представляет атом водорода, ион щелочного металла или защитную группу карбоксильной группы, m означает целое число от 5 до 20000, n означает целое число от 2 до 5000, при условии, что ион щелочного металла составляет 50% или больше от числа групп R⁵, которое составляет n, причем диаминоциклогексан платины(II) иммобилизован указанным блоксополимером за счет связей между карбоксильным анионом остатка карбо и платиной, а эквивалентное отношение платины (Pt) диаминоциклогексана к карбоксильным группам указанного блоксополимера (Pt/COO-) составляет от 0,3 до 1.

10. Способ получения координационного комплекса по п.1, включающий взаимодействие комплекса диакво диаминоциклогексана платины(II) (диакво ДАЦГ платины) с блоксополимером структуры, представленной общей формулой (А)

ПЭГ-блок-поли(карбо) (А),

где ПЭГ представляет сегмент поли(этиленгликоля) и карбо представляет повторяющееся звено, содержащее карбоксильную группу в своей боковой цепи в водном растворителе при эквивалентном отношении платины (Pt) диакво ДАЦГ платины(II) к карбоксильным группам указанного блоксополимера и условии, при котором образование связи между указанными платиной и карбоксильным анионом указанного блоксополимера может происходить, и извлечение координационного комплекса, полученного таким образом из указанного диаминоциклогексана платины(II) и указанного блоксополимера.

11. Способ получения по п.9, в котором диакво ДАЦГ платины содержится в водном растворе, который получен при взаимодействии дихлор(1,2-диаминоциклогексана) платины(II) с нитратом серебра в водном растворителе и извлечении побочного продукта, хлорида серебра.

12. Способ получения по п.10, в котором эквивалентное отношение Pt к карбоксильным группам составляет 0,1 или больше, а температура реакции составляет от 5 до 60° С.

13. Способ получения по п.10, в котором структура блоксополимера представлена следующей общей формулой (1-а) или (2-а)

где R¹ представляет атом водорода или незамещенную или замещенную линейную или разветвленную С₁-С₁₂ алкильную группу, L¹ и L²представляют соединительную группу, R³ представляет атом водорода, защитную группу аминогруппы, гидрофобную группу или полимеризационноспособную группу, R⁴ представляет гидроксильную группу или остаток инициатора, каждый из радикалов R⁵ независимо представляет атом водорода, ион щелочного металла или защитную группу карбоксильной группы, m означает целое число от 5 до 20000 и n означает целое число от 2 до 5000, при условии, что ион щелочного металла составляет 50% или больше от числа групп R⁵, которое составляет n.

14. Противораковая композиция, включающая эффективное противораковое количество координационного комплекса и фармацевтически приемлемый носитель, указанный координационный комплекс включает диаминоциклогексан платины(II) и блоксополимер, имеющий структуру, представленную общей формулой (А)

ПЭГ-блок-поли(карбо) (А),

где ПЭГ представляет сегмент поли(этиленгликоля) и карбо представляет повторяющееся звено, содержащее карбоксильную группу в своей боковой цепи и указанный диаминоциклогексан платины(II) присоединен к указанному блоксополимеру связями между карбоксильным анионом карбо и платиной.

15. Противораковая композиция по п.14, в которой блоксополимером является блоксополимер, представленный следующей общей формулой (1) или (2), или его соль

где R¹ представляет атом водорода или незамещенную или замещенную линейную или разветвленную С₁-С₁₂ алкильную группу, L¹ и L² представляют соединительную группу, R³ представляет атом водорода, защитную группу аминогруппы, гидрофобную группу или полимеризационноспособную группу, R⁴ представляет гидроксильную группу или остаток инициатора, каждый из радикалов R⁵ независимо представляет атом водорода, ион щелочного металла или защитную группу карбоксильной группы, m означает целое число от 5 до 20000, n означает целое число от 2 до 5000 и х означает целое число от 0 до 5000, при условии, что х не больше, чем n, а атом водорода или ион щелочного металла составляет 50% или больше от числа групп R⁵, которое составляет сумму n-x и х.

16. Противораковая композиция по п.14, в которой координационный комплекс цисплатина в качестве активнодействующего ингредиента дополнительно объединен с блоксополимером, представленным общей формулой (1-а) или (2-а)

где R¹ представляет атом водорода или незамещенную или замещенную линейную или разветвленную С₁-С₁₂ алкильную группу, L¹ и L²представляют соединительную группу, R³ представляет атом водорода, защитную группу аминогруппы, гидрофобную группу или полимеризационноспособную группу, R⁴ представляет гидроксильную группу или остаток инициатора, каждый из радикалов R⁵ независимо представляет атом водорода, ион щелочного металла или защитную группу карбоксильной группы, m означает целое число от 5 до 20000, n означает целое число от 2 до 5000, при условии, что ион щелочного металла составляет 50% или больше от числа групп R⁵, которое составляет n.

17. Противораковая композиция по п.16, в которой координационный комплекс диаминоциклогексана платины(II) и координационный комплекс цисплатина объединены в отношении от 1/3 до 3/1 в расчете на массу платины.

18. Способ лечения опухолей, который включает введение эффективного количества сочетания координационного комплекса диаминоциклогексана платины(II) и координационного комплекса цисплатина нуждающемуся в этом пациенту, причем указанный координационный комплекс диаминоциклогексана платины(II) включает диаминоциклогексан платины(II) и блоксополимер, представленный общей формулой (1) или (2)

где R¹ представляет атом водорода или незамещенную или замещенную линейную или разветвленную С₁-С₁₂ алкильную группу, L¹ и L²представляют соединительную группу, R³ представляет атом водорода, защитную группу аминогруппы, гидрофобную группу или полимеризационноспособную группу, R⁴ представляет гидроксильную группу или остаток инициатора, каждый из радикалов R⁵ независимо представляет атом водорода, ион щелочного металла или защитную группу карбоксильной группы, m означает целое число от 5 до 20000, n означает целое число от 2 до 5000 и х означает целое число от 0 до 5000, при условии, что х не больше, чем n, а атом водорода или ион щелочного металла составляет 50% или больше от числа групп R⁵, которое составляет сумму n-x и х и указанный координационный комплекс цисплатина включает цисплатин и блоксополимер, представленный общей формулой (1-а) или (2-а)

где R¹ представляет атом водорода или незамещенную или замещенную линейную или разветвленную С₁-С₁₂ алкильную группу, L¹ и L²представляют соединительную группу, R³ представляет атом водорода, защитную группу аминогруппы, гидрофобную группу или полимеризационноспособную группу, R⁴ представляет гидроксильную группу или остаток инициатора, каждый из радикалов R⁵ независимо представляет атом водорода, ион щелочного металла или защитную группу карбоксильной группы, m означает целое число от 5 до 20000, n означает целое число от 2 до 5000, при условии, что ион щелочного металла составляет 50% или больше от числа групп R⁵, которое составляет n.

19. Способ лечения по п.18, в котором отношение доз координационного комплекса диаминоциклогексана платины(II) к координационному комплексу цисплатина лежит в интервале между 1/3 и 3/1 в расчете на массу платины.

20. Способ лечения опухолей по п.18, в котором опухоль выбрана из группы, включающей антикарциному, рак мочевого пузыря, опухоль почечной лоханки/уретры, рак простаты, рак яичников, рак головки, альвеолярную карциному, рак пищевода, рак шейки матки, нейробластому, рак желудка и рак прямой кишки.