Платиновые фармацевтические средства - RU2074861C1

Чертежи

Описание

Притивораковые средства на основе платины известны в литературе. Одним из наиболее широко разрекламированных противораковых средств на основе платины является цис-диаминдихлорплатина (II), известная также как цис-ДДП и цис-платина. Описание цис-платины и ее полезности при лечении различных типов опухолей, таких как рак яичка, рак пузыря, рак яичников, рак головы и шеи можно найти у Цвеллинга в Cancer Chemotherapy стр. 105-112 (1985).

При использовании таких платиновых агентов в лечении рака, однако, возникают проблемы. Токсичность платины по отношению к костному мозгу и почкам не позволяет применение массированных доз, что на практике может сделать такое лечение неэффективным. Таким образом желательность и доверие к химиотерапии, основанной на известных активных платиновых ингредиентах, уменьшаются вследствие нежелательных последствий для костного мозга и почек при использовании токсичных уровней платины.

Изобретение направлено на получение платиновых противораковых средств, имеющих повышенную растворимость в воде. Такая повышенная водорастворимость способствует организму в выделении платины из системы, предохраняя таким образом здоровье костный мозг и почки. Водорастворимость платиновых противораковых средств повышается в присутствии моно- или дисахаридной группы на соединение активного платинового ингредиента.

Рассмотрены также фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, и методы лечения злокачественной опухоли путем введения упомянутых композиций больным, страдающим от карциномы.

В первом аспекте изобретения предусмотрено соединение формулы:

в которой n равно единице или двум; R₁ представляет собой моно- или дисахарид или его производное; каждый из R₂ и R₃ независимо друг от друга выбран из группы, включающей водород или C₁-C₄ алкил, или R₁ и R₃ вместе присоединены к смежным атомам углерода на пяти- или шестичленной кольцевой структуре, или его фармацевтически приемлемая соль.

Символ "0" рядом с атомом серы указывает на то, что атом кислорода может замещать атом серы в структуре согласно изобретению.

В качестве моно- или дисахарида согласно изобретению рассматривается любой традиционный моно- или дисахарид. Сахариды могут быть в пиранозиловой или фуранозиловой форме. Предпочтительной формой сахаридов согласно изобретению является пиранозиловая форма. Примерными моносахаридами являются глюкоза, манноза, галактоза, седогептулоза, сорбоза, фруктоза, рибулоза и ксилоза. Примерными дисахаридами являются сахароза, лактоза, целлобиоза, мальтоза и изомальтоза.

В качестве упомянутого производного моно- или дисахаридов могут быть упомянуты спирты на основе сахара, дезоксисахара, гликоновые кислоты, гликуроновые кислоты, гликозиды, ацетилзамещенные, аминозамещенные, N-ацетиламинозамещенные и тому подобные. Рассматриваются также сочетания различных упомянутых заместителей на одном сахариде. Например, рассматривается в объеме изобретения 2-(N-ацетиламино)-3,4,6-три-0-ацетил-2-дезоксиглюкопиранозиловая сахаридная часть молекулы.

В качестве пяти- или шестичленной кольвой структуры рассматривается замещенная или незамещенная циклогексильная или циклопентильная кольцевая система. Заместители на системе такие, которые не влияют на противораковую активность соединения. Примерами таких заместителей являются алкил с 1-4 углеродными атомами, оксигруппа и тому подобные. Рассматриваются также гетероциклические пяти- или шестичленные кольца, имеющие один или более атомов либо азота, кислорода или серы или их сочетания. Примерами таких колец являются фуран, пиран, пиперидин и тому подобные.

В качестве фармацевтически приемлемой соли рассматривается любая соль, безопасная для усвоения или инъекций, и которая биологически инертна и поэтому не влияет на активный ингредиент. Среди таковых можно упомянуть сульфаты, фосфаты и тому подобные.

Предпочтительное осуществление первого аспекта изобретения включает соединение формулы (1), в которой R₁ является моно- или дисахаридом или их производных, выбранным из группы, включающей глюкозу, гелактозу, меннозу, глюкозамин и галактозамин и их производные.

Другой предпочтительный вариант осуществления первого аспекта включает соединение формулы (1), в котором R₂ и R₃ являются водородом.

Еще одно предпочтительное осуществления первого аспекта изобретения включает соединение формулы (1), в которой R₂ и R₃ вместе к смежным атомам углерода на пяти- или шестичленной кольцевой структуре.

Дальнейшее предпочтительное осуществление первого аспекта изобретения включает соединение формулы

где R₁ выбран из группы, содержащей глюкозу, маннозу, галактозу, глюкозамин, галактозамин и их производные.

Далее предпочтительным в первом аспекте настоящего изобретения является соединение, имеющее общую формулу (III):

где R₁ выбран из группы, включающей глюкозу, маннозу, галактозу, глюкозамин, галактозамин и их производные.

Дополнительно предпочтительным в первом аспекте изобретения является соединение, имеющее формулу (IV):

где R₁ выбран из группы, включающей глюкозу, маннозу, галактозу, клюкозамин, галактозамин и их производные.

Другое предпочтительное осуществление первого аспекта изобретения является соединение, имеющее формулу (V):

где R₁ выбран в группе, включающей глюкозу, маннозу, галактозу, глюкозамин, галактозамин и их производные.

Второй аспект изобретения включает соединение формулы (VI):

в которой R₁ представляет собой моно- или дисахарид или их производное, R₂ и R₃ выбраны из группы, включающей водород, алкил с 1-4 углеродными атомами или R₂ и R₃ или R₂ и R₃ вместе присоединены к смежным атомам углерода на пяти- или шестичленной кольцевой структуре,
или его фармацевтически приемлемую соль.

В качестве моно- или дисахарида согласно изобретению рассматривается любой традиционный моно- или дисахарид. Сахариды могут быть в пиранозиловой или фуранозиловой форме. Предпочтительной формой сахаридов согласно изобретению является пиранозиловая форма. Примерными моносахаридами являются глюкоза, манноза, галактоза, седогептулоза, сорбоза, фруктоза, рибулоза и ксилоза. Примерными дисахаридами являются сахароза, лактоза, целлобиоза, матоза и изомальтоза.

В качестве производных моно- или дисахаридов могут быть упомянуты спирты на основе сахаров, дезоксисахара, гликоновые кислоты, гликуроновые кислоты, гликозиды, ацетилзамещенные, аминозамещенные, N-ацетиламинозамещенные и тому подобные. Рассматриваются также сочетания различных упомянутых заместителей на одном сахариде. Например, рассматривается 2-(N-ацетиламино)-3,4, 6-три-0-ацетил-2-дезоксиглюкопиранозиловая сахаридная часть молекулы.

Как пяти- или шестичленная кольцевая структура рассматривается замещенная или незамещенная циклогексильная или циклопентильная кольцевая система. Заместителями на ней являются таковые, не влияющие на противоопухолевую активность соединения. Примерами таких заместителей являются алкил с 1-4 углеродными атомами, оксигруппа и тому подобные.

Рассматриваются также гетероциклические пяти- и шестичленные кольца, имеющие один или более других атомов либо азота, кислорода или серы или их сочетание. Примерами таких колец являются фуран, пиран, пиперидин и тому подобные.

В качестве фармацевтически приемлемой соли рассматривают здесь любую соль, которая безопасна для усвоения или инъецирования и которая является биологически инертной и поэтому не влияет на активный ингредиент. Среди фармацевтически приемлемых солей как таковых могут быть упомянуты сульфаты и тому подобные.

Предпочтительное осуществление второго аспекта изобретения включает соединение формулы (VI), в котором R₁ представляет собой моно- или дисахарид или их производное, выбранные из группы, включающей глюкозу, галактозу, маннозу, глюкозамин и галактозамин и их производные.

Другое предпочтительное осуществление второго аспекта изобретения включает соединение формулы (VI), в котором R₂ и R₃ являются водородом.

Еще одно предпочтительное осуществление второго аспекта изобретения включает соединение формулы (VI), в которой R₂ и R₃ вместе присоединены к смежным атомам углерода на пяти- или шестичленной кольцевой структуре.

в R₂ выбран в группе, включающей глюкозу, маннозу, галактозу, глюкозамин, галактозамин и их производные.

Дополнительно предпочтительным во втором осуществлении является соединение, имеющее формулу (VIII):

и R₁ выбран из группы, включающей глюкозу, маннозу, галактозу, глюкозамин, галактозамин и их производные.

Предпочтительным также во втором аспекте изобретения является соединение формулы (IX):

где R₂ и R₃ имеют ранее определенные значения.

В третьем аспекте изобретения предусматривается соединение формулы (Х):

где n равно единице или двум; R₁ представляет собой моно- или дисахарид или их производное; каждый из R₂ и R₃ независимо друг от друга выбран из группы, содержащей водород или C₁-C₄ алкил, или R₂ и R₃ вместе присоединены к смежным атомам углерода на пяти- или шестичленной кольцевой структуре, или его фармацевтически приемлемая соль.

В качестве моно- или дисахаридов для целей изобретения рассматриваются обычные моно- или дисахариды. Сахариды могут быть в пиранозиловой или фуранозиловой форме. Предпочтительной формой сахаридов согласно изобретению является фуранозиловая форма. Примерными моносахаридами являются глюкоза, манноза, галактоза, седогептулоза, сорбоза, фруктоза, рибулоза и ксилоза. Примерными дисахаридами являются сахароза, лактоза, целлобиоза, мальтоза и изомальтоза.

Как упомянутые производные моно- или дисахаридов могут рассматриваться спирты на основе сахаров, дезоксисахара, гликоновые кислоты, гликуроновые кислоты, гликозиды, ацетилзамещенные, аминозамещенные, N-ацетиламинозамещенные и тому подобные. Также рассматривается сочетание различных из упомянутых заместителей на одном сахариде. Например, рассматривается 2-(N-ацетиламино)-3,4, 6-три-0-ацетил-2-дезоксиглюкопиранозиловая сахаридная часть молекулы.

В качестве пяти- ил шестичленной кольцевой структуры здесь рассматривается замещенная или незамещенная циклогексильная или циклопентильная кольцевая система. Заместители на ней таковы, которые не мешают противораковой активности соединения. Примерами таких заместителей являются С₁-C₄ алкил, оксигруппа и тому подобные.

Рассматриваются также гетероциклические пяти- или шестичленные кольца, имеющие один или более атомов либо азота, кислорода или серы или их сочетание. Примерами таких колец являются фуран, пиран, пиперидин и тому подобные.

В качестве фармацевтически приемлемой соли соединения рассматривается любая соль, безопасная для усвоения или инъецирования и которая является биологически инертной и поэтому не смешивается с активным ингредиентом. Среди фармацевтически приемлемых солей, как таковых, могут быть упомянуты сульфаты, фосфаты и тому подобные.

Предпочтительное осуществление этого аспекта включает соединение, имеющее формулу (XI):

и R₁ выбран из группы, включающей глюкозу, маннозу, галактозу, глюкозамин, галактозамин и их производные.

Дополнительное предпочтительное осуществление изобретения включает соединение, имеющее формулой (XII):

и R₁ выбран из группы, включающей глюкозу, маннозу, галактозу, глюкозамин, галактозамин и их производные.

В четвертом аспекте изобретения предусмотрено соединение формулы (XIII):

где n равно нулю или единице, R₁ выбран из группы, включающей водород, моно- или дисахарид или их производное, присоединенные к атому азота посредством -NHCO-амидной части молекулы, -HCNS тиоамидной части молекулы или -СО-карбонильной части молекулы, R' выбран из группы, включающей водород и C₁-C₄ алкил, или R₂ и R₃ или R₂ и R₃ вместе присоединены к смежным атомам углерода на четырех-, пяти- или шестичленной кольцевой структуре, или R₂ и R₃ вместе образуют конденсированное или бициклическое кольцо со смежными углеродными атомами при условии, что R' и R₁ не могут быть оба водородом, если n равно нулю.

или его фармацевтически приемлемая соль.

В качестве моно- или дисахарида согласно изобретению рассматривается любой обычный моно- или дисахарид. Сахариды могут быть в пиранозиловой или фуранозиловой форме. Предпочтительной формой для сахаридов согласно изобретению является пиранозиловая форма. Примерными моносахаридами являются глюкоза, манноза, галактоза, седогептулоза, сорбоза, фруктоза, риболоза и ксилоза. Примерными дисахаридами являются сахароза, лактоза, целлобиоза, мальтоза и изомальтоза.

В качестве упомянутого производного моно- или дисахаридов могут быть упомянуты спирты на основе сахаров, дезоксисахара, гликоновые кислоты, глюкуроновые кислоты, гликозиды, ацетилзамещенные, аминозамещенные, N-ацетиламинозамещенные и тому подобные. Рассматривается также сочетание различных из упомянутых заместителей на одном сахариде. Например, изобретением рассматривается 2-(N-ацетиламино)-2,4,6-три-0-ацетил-2-дезоксиглюкопиранозиловая сахарная часть молекулы.

В качестве пяти- или шестичленной кольцевой структуры рассматривается замещенная или незамещенная циклогексильная или циклопентильная кольцевая система. Заместители в этой системе не должны мешать противораковой активности соединения. Примерами таких заместителей являются С₁-C₄ алкил, оксигруппа и тому подобные.

Рассматриваются также гетероциклические пяти- или шестичленные кольца, имеющие один или более атомом либо азота, кислорода или серы или их сочетание. Примеры таких колец представлены фураном, пираном, пиперидином и тому подобными.

В качестве конденсированного или полициклического кольца рассматриваются кольца следующих формул:

где n выбрана из 1,2,3,4,5 или 6.

В качестве фармацевтически приемлемой соли рассматривают любую соль, безопасную для усвоения или инъецирования, которая является биологически инертной и поэтому не влияет на активный ингредиент. В качестве таких фармацевтически приемлемых солей могут быть упомянуты сульфаты, фосфаты и тому подобные.

Предпочтительное осуществление третьего аспекта изобретения включает соединение формулы (Х), в котором R₁ является моно- или дисахаридом или их производным, выбранным из группы, включающей глюкозу, галактозу, маннозу, глюкозамин и галактозамин и их производные.

Другим предпочтительным осуществлением этого аспекта изобретения является соединение формулы (Х), в которой R₂ и R₃ оба являются водородом.

Еще одним предпочтительным осуществлением четвертого аспекта настоящего изобретения является соединение формулы (Х), в котором R₁ и R₃ вместе присоединены к смежным атомам углерода на пяти- или шестичленной кольцевой структуре.

Далее предпочтительным в этом аспекте является соединение, выраженное формулой (XIV):

Также включено в этот аспект осуществления изобретения, включающее соединение формулы (XV):

где n' равно единице, двум или трем.

Дальнейшее предпочтительное осуществление четвертого аспекта изобретения включает соединение формулы (XVI):

где n равно единице, R₁ является водородом или C₁-C₄-ацилом, R представляет собой замещенный высший алкил (с 10-20 углеродными атомами), или моно- или дисахарид (включающая производные, такие как сахарные спирты, дезоксисахара, глюконовая кислота, гликуроновая кислота, гликозид, ацетилзамещенные, аминозамещенные и N-ацетилзамещенные производные и тому подобные, и где, если n равно нулю, то R₁ является атомом водорода или C₁-C₄ алкилом, R₄ представляет собой атом водорода, галоген, незамещенный алкил-(С₁-C₂₀)-арил, аралкилокси и моно- или дисахарид, включая их производные, рассмотренные выше. В каждом случае R₂ и R₃ имеют значения, определенные для них в формуле XIII, или присоединены вместе для образования замещенной или незамещенной алкиленовой группы с 1-5 углеродными атомами, образуя таким образом четырехвосьмичленное кольцо с платиной и атомами азота. Примеры подходящих заместителей включают один или более атомов галогена, арил и C₁-C₂₀ алкил. Один или более атомов углерода в C₁-C₅ алкиленовой группе могут быть замещены.

Соединения формулы XVI, в которых R представляет собой высший алкил (C₁₀-C₂₀), проявляет повышенную растворимость липидов. Такие соединения полезны поэтому для лечения рака в жирных тканях, например рак молочной железы. Эти соединения также легко инкорпорируются в липосомы, делая возможным липосомное включение платины.

Другое осуществление этого аспекта изобретения рассматривается соединение, в котором R₂ и R₃ вместе образуют конденсированное или бициклическое кольцо со смежными атомами углерода.

Предпочтительное осуществление изобретения включает соединение, которым является (L-аспартато-0-0')-(1,2-диклогександиамин-N,N')-платина (II).

Дополнительное осуществление включает соединение, которым является диамино-2-////3, 4,6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино)-2-дезоксиальфа-д-г- люкопиранозол)-амино/-тиоксометил/-амино/-бутандиоато0,0'/-(1, 2-цикло- гександиамин-N'-платина (II).

Дальнейшее осуществление настоящего изобретения включает соединение, которым является 2-////3,4, 6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино)-2-дезокси-альфа-Дглюкопира- нозиламино)-тиоксиметил)-амино/-бутандиато-0,0'/-(1, 2- циклогександиаминплатина (II).

Другие конкретные соединения в объеме осуществления формулы XVI включают цис-R, R-(ацетамидомалонато-0,0')-(1,2-циклогександиамино-N,N')-платину (II) ("АМР"), цис-R,R-формамидомалонато-0,0')-(1,2-циклогександиамино-N,N')- платину (II) (FMP) диамин-(ацетамидомалонато-0,0')-платину (II) и (ацетамидомалонато-0,0')-(2,2-диметил-1,3-пропандиамин-N, N')- платину (II). Хотя включены некоторые конкретные изомеры, т.е. R,R-форма, но рассматриваются и другие изомеры, а также смеси изомеров.

Согласно изобретению фармацевтическая композиция для лечения ряда опухолей, включающего рак яичка, рак яичников, рак головы и шеи, рак пузыря и рак прямой кишки, содержит фармацевтически эффективное количество соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемого носителя.

Активный ингредиент смешивают с фармацевтически приемлемым твердым или жидким носителем для обеспечения перорального, парентерального, внутримышечного или внутривенного введения эффективного количества фармацевтического средства. В качестве дозированной формы для перорального введения рассматривается любая дозированная форма, пригодная для перорального применения. То есть, таблетки, таблетки с покрытием, капсулы и любая другая дозированная форма, пригодная для целей изобретения.

В качестве фармацевтически приемлемых инертных ингредиентов рассматриваются фармацевтические средства, носители, наполнители, разбавители и т. д. которые не мешают проявлению противораковой активности соединения.

Наполнители, такие как глины или кремнезем, могут быть использованы, если необходимо подогнать размер дозированной формы. Другие ингредиенты, такие как эксипиенты и носители, могут быть необходимы для придания желаемых физических свойств дозированной форме. Такими физическими свойствами являются например, скорость выведения, структура и размер дозированной формы. Примерами носителей и наполнителей, полезных для использования в дозированных формах для перорального введения, являются воски, такие как пчелиный воск, касторовый воск, гликовоск и cornauba воск, соединения целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, фталат ацетата целлюлозы, оксипропилцеллюлоза и оксипропилметилцеллюлоза, поливинилхлорид, поливинилпирролидон, стеариловый спирт, моностеарат глицерина, метакрилатные соединения, такие как полиметакрилат, метилметакрилат и диметакрилат этиленгликоля, полиэтиленгликоль и гидрофильные смолы.

В качестве внутрибрюшинной, внутримышечной или внутривенной дозированной формы рассматривается любая дозированная форма для целей инъекции, пригодная для введения соединения, содержащего активную платину, больному, страдающему от ряда опухолевых заболеваний, таких как рак яичка, рак яичников, рак головы и шеи, рак пузыря и рак прямой кики. Пpимером таких растворов является изотонический раствор. Изотонический раствор согласно изобретению может содержать в дополнение к упомянутому соединению воду и соль, а также традиционные ингредиенты, такие как глюкоза.

Предпочтительная композиция согласно изобретению включает композицию, в которой упомянутое соединение, т.е. активный ингредиент является соединением формулы (I) и R₁ и представляет собой моно- или дисахарид или их производное, выбранные из группы, включающей глюкозу, галактозу, маннозу, глюкозамин и гелактозамин и их производные.

Другой предпочтительной композицией согласно изобретению является композиция, в которой упомянутое соединение, т.е. активный ингредиент, представлен формулой (I) и R₂ и R₃ являются водородом.

Еще одна предпочтительная композиция согласно изобретению включает композицию, содержащую упомянутое соединение формулы (I) и R₁ и R₃ вместе присоединены к смежным атомам углерода на пяти- или шестичленной кольцевой структуре.

Дополнительные предпочтительные композиции согласно изобретению включают композиции, в которых активным соединением является соединение формул (II), (III), (IV) и (V).

Также согласно изобретению фармацевтическая композиция для лечения ряда заболеваний, включающего рак яичка, рак яичников, рак головы и шеи, рак мочевого пузыря и рак прямой кишки, содержит фармацевтически приемлемое количество соединения формулы (VI) и его фармацевтически приемлемого носителя.

Активный ингредиент смешивают с фармацевтически приемлемым твердым или жидким носителем, чтобы обеспечить пероральное, парентеральное, внутримышечное или внутривенное введение эффективного количества фармацевтического средства.

В качестве дозированной формы для перорального применения рассматривается любая дозированная форма, пригодная для перорального введения. То есть таблетки, таблетки с покрытием капсулы, caplets или любые другие пероральные дозированные формы предусмотрены изобретением.

В качестве упомянутых выше приемлемых для целей фармакопеи инертных ингредиентов рассматриваются лекарственные средства, носители, наполнители, разбавители и так далее, которые не вредят противораковой активности упомянутого соединения.

Наполнители, такие как глины или кремнеземы, могут быть использованы, если необходимо получить желаемый размер дозированной формы. Другие ингредиенты, такие как носители и наполнители, могут быть необходимы для придания желаемых физических свойств дозированной формы. Примерами наполнителей и носителей, полезных для пероральных дозированных форм являются воски, такие как пчелиный воск, касторовый воск, гликовоск и carnauba воск, соединения целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, фталат ацетата целлюлозы, оксипропилцеллюлоза и оксипропилметилцеллюлоза, поливинилхлорид, поливинилпирролидон, стеариловый спирт, моностеарат глицерина, соединения метакрилата, такие как полиметакрилат, метилметакрилат, и диметакрилат этиленгликоля, полиэтиленгликоль и гидрофильные смолы.

В качестве внутрибрюшинной, внутримышечной или внутривенной дозированной формы рассматривается любая дозированная форма, безопасная для целей инъецирования, позволяющая введение активности соединения, содержащего платину, больному, страдающему от ряда болезней, включающего рак яичек, рак яичников, рак головы и шеи, рак пузыря и рак прямой кишки. Примером такого раствора является изотонический раствор. Изотонический раствор согласно изобретению может содержать в дополнение к упомянутому соединению воду и соль, а также обычные ингредиенты, такие как глюкоза.

Предпочтительная композиция согласно изобретению включает композицию, в которой упомянутое соединение, то есть активный ингредиент, имеет формулу (VI), в которой R₁ представляет собой моно- или дисахарид или их производное, выбранные из группы, включающей глюкозу, галактозу, маннозу, глюкозамин и галактозамин и их производные.

Другая предпочтительная композиция согласно изобретению включает композицию, в которой соединение имеет формулу (VI) и R₂ и R₃ являются водородом.

Еще одна предпочтительная композиция согласно изобретению включает композицию, в которой соединение имеет формулу (VI) и R₂ и R₃ в ней вместе присоединены в смежным углеродным атомам из пяти- или шестичленной кольцевой структуре.

Дополнительные предпочтительные композиции согласно изобретению включают таковые, в которых активным соединением является соединение формул (VII), (VIII) и (IX).

Также согласно изобретению предусмотрена фармацевтическая композиция для лечения болезней, включающих рак яичек, рак яичников, рак головы и шеи, рак пузыря и рак прямой кишки, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения формулы (Х) и его фармацевтически приемлемого носителя.

Активный ингредиент смешивают с фармацевтически приемлемым твердым или жидким носителем для обеспечения перорального парентерального, внутримышечного или внутривенного введения эффективных количеств лекарственного средства.

В качестве дозированной формы для перорального применения рассматривается любая дозированная форма, поступаемая через рот. То есть таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, caplets и любая другая дозированная форма для введения перорально рассматривается в изобретении.

В качестве фармацевтически приемлемых инертных ингредиентов рассматриваются фармацевтически средства, носители, эксипиенты, наполнители и так далее, которые не влияют на противоопухолевую активность упомянутого соединения.

Могут быть использованы наполнители, такие как глины или кремнезем, если необходимо для установления размера дозированной формы. Другие ингредиенты, такие как наполнители и носители могут быть необходимы для придания желаемых физических свойств дозированной формы. Такими физическими свойствами являются, например, скорость выведения, структура и размер дозированной формы. Примерами наполнителей и носителей, полезных для пероральной дозированной формы, являются воски, такие как пчелиный воск, касторовый воск, гликовоск и воск, соединения целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, фталат ацетата целлюлозы, оксипропилцеллюлоза, и оксипропилметилцеллюлоза, поливинилхлорид, поливинилпирролидон, стеариловый спирт, моностеарат глицерина, метакриловые соединения, такие как полиметакрилат, метилметакрилат и диметакрилат этиленгликоля, полиэтиленгликоль и гидрофильные смолы.

В качестве внутрибрюшинной, внутримышечной или внутривенной дозированной формы рассматривается любая дозированная форма, безопасная для целей инъекции и обеспечивающая введение содержащего платину активного соединения больному, страдающему от заболеваний, таких как рак яичек, рак яичников, рак головы и шеи, рак пузыря и рак прямой кишки. Примером такого раствора является изотонический раствор. Изотонический раствор согласно изобретению может также содеpжать в дополнение к упомянутому соединению воду и соль, а также традиционные ингредиенты, такие как глюкоза.

Предпочтительные композиции согласно изобретению включает таковые, в которых активным соединением является соединение формул (XI) и (XII).

Кроме того, согласно изобретению фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, включающих рак яичек, рак яичников, рак головы шеи, рак пузыря и рак прямой кишки, содержит фармацевтически эффективное количество соединения формулы (XIII) и его фармацевтически приемлемый носитель.

Активный ингредиент смешивают с фармацевтически приемлемым твердым или жидким носителем, позволяющим пероральное, парентеральное, внутримышечное или внутривенное введение эффективных количеств лекарственного средства.

В качестве дозированной формы для перорального введения рассматривается любая дозированная форма, обеспечивающая введение через рот. То-есть таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, caplets или любая другая пероральная дозированная форма рассматривается в объеме настоящего изобретения.

В качестве фармацевтически приемлемых инертных ингредиентов рассматриваются лекарственные средства, носители, наполнители, эксипиенты и т. д. которые не влияют на противораковую активность упомянутых соединений.

Наполнители, такие как глины или кремнезем, могут быть использованы, если желают, для установления размера дозированной формы. Другие ингредиенты, такие как эксипиенты и носители могут быть необходимы для придания желаемых физических свойств дозированной форме. Такими физическими свойствами являются, например, скорость выведения, структура и размер дозированной формы. Примерами носителей и наполнителей, полезных для пероральных дозированных форм, являются воски, такие как пчелиный воск, касторовый воск, гликовоск и carnauba воск, соединение целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, фталат ацетата целлюлозы, оксипропилцеллюлоза и оксипропилметилцеллюлоза, поливинилхлорид, поливинилпирролидон, стеариловый спирт, моностеарат глицерина, метакриловые соединения, такие как полиметакрилат, метилметакрилат и диметакрилат этиленгликоля, полиэтиленгликоль и гидрофильные смолы.

В качестве внутрибрюшинной, внутримышечной или внутривенной дозированной формы рассматривается любая дозированная форма, безопасная для целей инъекции и способная привести содержащее платину активное соединение больному, страдающему от заболеваний, включающих рак яичек, рак яичников, рак головы и шеи, рак пузыря и рак прямой кишки. Примеры такого раствора является изотонический раствор. Изотонический раствор согласно изобретению может содержать в дополнение к упомянутому соединению воду и соли, а также обычные ингредиенты, такие как глюкоза.

Предпочтительной композицией согласно изобретению является композиция, в которой упомянутое соединение, т. е. активный ингредиент, имеет формулу (XIII) и R₁ и представляет собой моно- или дисахарид или их производное, выбранные из группы, включающей глюкозу, галактозу, миннозу, глюкозамин и галактозамин и их производные.

Другая предпочтительная композиция согласно изобретению включает таковую, в которой упомянутое соединение имеет формулу (XIII), где R₂ и R₃ являются водородом.

Еще одна предпочтительная композиция согласно изобретению включает таковую, в которой упомянутое соединение представлено формулой (XIII), где R₁ и R₃ вместе присоединены к смежным углеродным атомам на пяти- или шестичленной кольцевой структуре.

Дополнительные пpедпочтительные композиции согласно изобретению включают таковые, в которых активным соединением является соединение формул IXIV), (XV) и (XVI), L-аспаргато-0,0')-1-(1,2-циклогександиамин)-N,N'-платина (II), диамен-2-////3,4, 6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино)-2-дезокси-альфа- Д-глюкопиранозил)-амино/-бутандиоато-0,0'/-(1,2-циколгександиаминN, N'- )-платина (II), цис-R, R (формамидомедонато-0,0')-(1,2-циклогександиамин-N, N'-платина (II) ("FMP"), цис-R,R(ацетамидомалонато-0,0')-(1,2-циклогександиамин-N,N')- платина (II) ("АМР"), диамин-(ацетамидомалонато-0,0')-платина (II) и (ацетамидомалонато-0,0)-(2,2-диметил-1, 3-пропандиамин-N,N')- платина (II).

Далее согласно изобретению предусмотрен способ лечения заболеваний, включающих рак яичек, рак яичника, рак головы и шеи, рак мочевого пузыря и рак прямой кишки, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемого носителя больному, страдающему от упомянутых заболеваний.

Введение может осуществляться через рот, внутрибрюшинно, внутримышечно и внутривенно. Назначение лекарственного лечения может быть упорядочено, чтобы ввести соединение в соответствии и потребностями в нем больного. Потребность больного зависит от типичных факторов, таких как прогрессирование заболевания, возраст больного, общее состояние здоровья и тому подобного. Дневное, недельное или дозирование на каждые две или три недели является примерным для возможных схем лечения. С учетом внутривенного введения соединения может дозироваться постоянно. Периоды до семи дней являются примерными возможных схем внутривенного лечения.

Независимо от способа введения примерная доза активного соединения составляет 1 1000 мг на 1 кв.м. площади поверхности тела больного. Предпочтительное дозирование активного соединения включает введение от 10 до 200 мг на 1 кв.м. площади поверхности тела больного. Более предпочтительное дозирование активного соединения включает введение от 50 до 150 мг на 1 кв.м. площади поверхности тела больного.

Предпочтительный метод согласно настоящему изобретению включает введение соединения формулы (I), в которой R₁ представляет собой моно- или дисахарид или их производное, выбранное из группы, включающей глюкозу, галактозу, маннозу, глюкозамин, галактозамин и их производные.

Другой предпочтительный метод согласно изобретению включает введение соединения формулы (I), в котором R₂ и R₃ являются водородом.

Дальнейший метод согласно изобретению включает введение соединения формулы (I), в котором R₂ и R₃ вместе присоединены к смежным углеродным атомам на пяти- или шестичленной кольцевой структуре.

Дополнительные предпочтительные методы согласно изобретению включают введение соединения, имеющего формулы (II), (III), (IV) и (V).

Далее согласно изобретению предусмотрен метод лечения заболеваний, включающих рак яичек, рак яичника, рак головы и шеи, рак мочевого пузыря и рак прямой кишки, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения формулы (VI) и фармацевтически приемлемого носителя больному, страдающему от упомянутых заболеваний.

Введение может осуществляться через рот, внутрибрюшинным, внутримышечным и внутривенным путями. Назначение лекарственного лечения может быть установлено, чтобы ввести соединение в соответствии с нуждами пациента. Потребность пациента зависит от типичных факторов, таких как прогрессирование заболевания, возраст больного, общее состояние здоровья и тому подобного. Ежедневное, недельное или дозирование на каждые две или три недели является примерным для возможных протоколов лечения. С учетом внутривенного введения соединение может быть введено постоянно. Периоды до семи дней являются примерными для возможных протоколов внутривенного лечения.

Независимо от способа введения примерная доза активного соединения составляет 1 -1000 кг на 1 кв.м. площади поверхности тела больного. Предпочтительная дозировка активного соединения включает введение от 10 до 200 мг на 1 кв. м. площади поверхности тела больного. Наиболее предпочтительное дозирование активного соединения включает введение от 50 до 150 мг на 1 кв.м. площади поверхности тела больного.

Предпочтительный метод согласно изобретению включает введение соединения формулы (VI), в котором R₁ представляет собой моно- или дисахарид или их производное, выбранное из группы, включающей глюкозу, галактозу, маннозу, глюкозамин и галактозамин и их производные.

Другой предпочтительный метод согласно изобретению включает введение соединения формулы (IV), в котором R₂ и R₄ являются атомами водорода.

Дальнейший метод согласно настоящему изобретению включает введение соединения формулы (VI), в котором R₂ и R₃ вместе присоединены к смежным атомам углерода на пяти- или шестичленной кольцевой структуре.

Дополнительные предпочтительные методы согласно изобретению включают введение соединений, имеющих формулы (VII), (VIII) и (IX).

Далее согласно изобретению предусмотрен способ лечения заболеваний, таких как рак яичек, рак яичников, рак головы и шеи, рак пузыря и рак прямой кишки, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения формулы (Х) и фармацевтически приемлемого носителя больному, страдающему упомянутыми болезнями.

Введение может происходить пероральным, внутрибрюшинным, внутримышечным и внутривенным путями. Профили лекарственного лечения могут быть подобраны так, чтобы ввести соединение в соответствии с потребностью в нем больного. Потребности больного зависят от типичных факторов, таких как прогрессирование болезни, возраст больного, общее состояние и тому подобные. Дневная, недельная или дозировка на каждые две или три недели является примерной для возможных протоколов лечения. С учетом внутривенного введения соединение может вводиться постоянно. Периоды до семи дней являются примерными для возможных протоколов лечения.

Независимо от способа введения примерная доза активного соединения составляет от 1 до 1000 мг на 1 кв.м. площади поверхности тела больного. Предпочтительное дозирование активного соединения включает введение от 10 до 200 мг на 1 м. площади поверхности тела больного. Наиболее предпочтительное дозирование включает введение больному от 50 до 15 мг активного соединения на 1 кв.м. площади поверхности тела больного.

Дополнительные предпочтительные методы согласно изобретению включают введение соединений, имеющих формулы (XI) и (XII).

Далее согласно изобретению предусмотрен способ лечения болезней, таких как рак яичек, рак яичников, рак головы и шеи, рак пузыря и рак прямой кишки, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения формулы (XIII) и фармацевтически приемлемого носителя больному, страдающему от этих заболеваний.

Введение может осуществляться пероральным, внутрибрюшинным, внутримышечным и внутривенным путями. Предписание для лекарственного лечения может быть упорядочено, чтобы ввести соединение в соответствии с нуждами больного. Потребности больного зависят от типичных факторов, таких как прогрессирование болезни, возраст больного, общее состояние здоровья и т. п. Дневное, недельное или дозирование на две или три недели является примерным для возможной схемы лечения. С учетом внутривенного введения соединение может вводиться непрерывно. Периоды до семи дней являются примерными для возможных схем внутривенного лечения.

Независимо от способа введения примерная доза активного соединения составляет от 10 до 1000 мг на 1 кв.м. площади поверхности тела больного. Предпочтительная доза активного соединения включает введение от 10 до 200 мг на 1 кв. м. поверхности тела больного. Наиболее предпочтительное дозирование включает введение от 50 до 150 мг активного соединения на 1 кв.метр поверхности тела больного.

Предпочтительный метод согласно изобретению включает введение соединения формулы (XIII), в которой представляет собой моно- или дисахарид или их производное, выбранные из группы, включающей глюкозу, галактозу, маннозу, глюкозамин и галактозамин и их производные.

Другой предпочтительный метод согласно изобретению включает введение соединения формулы (XIII), в котором и R₂ являются R₃ водородом.

Еще один предпочтительный метод согласно изобретению включает введение соединения формулы (XIII), в котором R₂ и R₃ вместе присоединены к смежным атомам углерода на пяти- или шестичленной кольцевой структуре.

Дополнительные предпочтительные методы согласно изобретению включают введения соединений формулы (XIV), (XV) и (XVI), (L-аспартато-0,0')-1-(1,2-циклогександиамин)-N, N' платины (II), диамин-2-////3,4, 6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино(-2-дезокси-альфаД-гл- юкопиранозил/-амино/-тиоксометил/-амино-бутандисато-0, 0'-(платины (II), 2-////3,4, 6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино)-2-дезокси-альфа-Дглюкопира- нозил/-аминотиоксометил/-амино/-бутандиоато-0,0/-(1,2- циклогексидиамин-N, N') платины (II), цис-R, R-(ацетамидомалонато-0,0)-(1, 2-цклогександиамин-N, N' платины (II) ("АМР"), цис-R, R (фармамидомалонато-0,0')-(1,2-циклогександиамин-N,N')-платины (II) ("FMP") диамин-(ацетамидомалонато-0,0)-платины (II) и (ацетамидомалонато-0, 0)-(2,2-диметил-1,2-пропандиамин-N,N')-платины (II).

Тиосоединения формулы (I) согласно изобретению могут быть получены по следующей схеме реакции:

Оксопроизводные могут быть получены аналогичным методом из исходного R₂ -СО-соединения.

Соединения формулы (VI) может быть получено по приведенной выше схеме реакции с замещением реагента 2 на пеpвой стадии реакции на реагент

Соединения третьего аспекта изобретения можно получить аналогичным механизмом реакции, используя содержащее циклоалкил исходное соединение.

Соединения формулы (XIII) могут быть получены согласно следующей схеме реакции:

Аналогично соединения формулы (XVI) согласно изобретению могут быть получены по следующей схеме реакции:

Ниже представлены следующие примеры осуществления изобретения.

Пример 1. 1,2 г 2-(N-ацетиламино)-3,4, 6-три-0-ацетил-2- дезоксиглюкопиранозилизотиоцианата в 5 мл ацетонитрила добавляли к раствору 0,413 г имидодиуксусной кислоты и 1,12 мл N,N-диизопропилэтиламина в 25 мл смеси воды и ацетонитрила (в отношении 1:1 по объему). Полученную смесь перемешивали до тех пор, пока тонкослойная хроматография (хлороформ-метанол в отношении 9:1) не показала полного исчезновения изотиоцианата. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении, и водный слой подщелачивали насыщенным водным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали хлороформом. Водный слой подкисляли 10%-й хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали обратной струей водой и сушили над сернокислым натрием. Далее продукт сушили испарением в вакууме. Перекристаллизацией из этилового эфира получали промежуточное соединение формулы 3.

0,52 г этого промежуточного соединения смешивали с 0,3 г гидроокиси бария с содержанием восьми молекул кристаллизационной воды. Полученную смесь добавляли к 0,4 г цис-сульфато-(циклогексан-1,2-диамин-N,N'-платины (II), находящийся уже в растворе с 20 мл воды. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре два часа. Далее сульфат бария отфильтровывали, полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали комплекс циклогексан-1,2-диамин-платиновой (II) соли ///(2-(N-ацетиламино)-3,4, 6-три-0-ацетил-2-дезоксиглюкопиранозил/ -амино/тиоксометил/аминодиуксусной кислоты.

Пример 2. Соединение по примеру 1 смешивали с изотоническим раствором для получения дозированной формы, пригодной для внутривенного введения, 130 мг/м² площади поверхности тела больного вводили пациенту внутривенно в течение 24 ч.

Пример 3. 1,2 г тетра-0-ацетил-Д-меннопиранозидизотноцианата в 5 мл ацетонитрила добавляли к раствору 0,413 г иминодиуксусной кислоты и 1,12 мл N, N-диизопропилэтиламина в 25 мл смеси воды и ацетонитрила (в отношении 1:1 по объему). Полученную смесь перемешивали до тех пор, пока тонкослойная хроматография (смесь хлороформ-метанол в отношении 9:1) не показывала полного исчезновения изотиоцианата. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении, водный слой подщелачивали насыщенным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали хлороформом. Водный слой подкисляли 10%-хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали обратной струей воды и сушили над сульфатом натрия. Далее полученный продукт сушили выпариванием в вакууме. При перекристаллизации из этилового эфира образовывался промежуточный продукт формулы 3.

0,52 г этого промежуточного соединения смешивали с 0,3 г гидроокиси бария с содержанием восьми молекул кристаллизационной воды. Полученную смесь добавляли к 0,4 г цис-сульфатодиаминплатины (II), находившейся уже в растворе с 20 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Далее сульфат бария отфильтровывали, полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали комплексную соль диаминплатины (II) ///тетра-0-ацетил-Д-маннопиранозил/-амино/-тиоксометил/ -иминодиуксусной кислоты.

Пример 4. Соединение по примеру 3 смешивали с изотоническим раствором для получения дозированной формы, пригодной для внутримышечного введения. 80 мг/м² площади поверхности тела больного вводили пациенту внутримышечно в день.

Пример 5. 1,2 г тетра-0-ацетил-Д-галактопиранозотиоцианата в 5 мл ацетонитрила добавляли к раствору 0,413 г иминодиуксусной кислоты и 1,12 мл N, N-диизопропилэтиламина в 25 мл смеси вода ацетонитрил (в отношении 1:1 по объему). Полученную смесь перемешивали до тех пор, пока тонкослойная хроматография (смесь хлороформ/метанол в отношении 9:1) не показывала полного исчезновения изотицианата. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении, водный слой подщелачивали насыщенным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали хлороформом. Водный слой подкисляли 10%-ной хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали обратной струей воды и сушили над сульфатом натрия. Далее продукт сушили выпариванием в вакууме. При перекристаллизации из этилового эфира образовывалось промежуточное соединение формулы 3.

0,52 г этого промежуточного соединения смешивали с 0,3 г гидроокиси бария с содержанием восьми молекул воды кристаллизации. Полученную реакционную смесь добавляли к 0,4 г цис-сульфатоцклогексан-1,2-диамин-N,N'-платины (II), которая уже находилась в растворе с 20 мл воды. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Затем сульфат бария отфильтровывали, полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали комплексную соль циклогексан-1,2-диаминплатины (II) ///тетра-0-ацетилгалактопиранозил/-амино/-тиоксометил/-иминодиуксусной кислоты.

Пример 6. Соединение по примеру 5 смешивали с изотоническим раствором для получения дозированной формы, пригодной для внутрибрюшинного введения. 1000 мг/м² площади поверхности тела больного вводили пациенту внутрибрюшинно еженедельно.

Пример 7. 1,2 г 3,4, 6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино)-2-дезоксиальфа-Дглюкопиранозилиз- отиоцианата в 5 мл ацетонитрила добавляли к раствору 0,413 г иминодиуксусной кислоты и 1,12 мл N,N-диизопропилэтиламина в 25 мл смеси воды и ацетонитрила (в отношении 1:1 по объему). Полученную смесь перемешивали до тех пор, пока тонкослойная хроматография (смесь хлороформметанол в отношении 9:1) не показывала полного исчезновения изотиоцианата. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении и водный слой подщелачивали насыщенным водным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали хлороформом. Водный слой подкисляли 10% -ной хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали обратной струей воды и сушили над сульфатом натрия. Затем продукт сушили выпариванием в вакууме. Перекристаллизацией из этилового эфира получали промежуточное соединение формулы 3.

0,52 г этого промежуточного продукта смешивали с 0,3 г гидроокиси бария с содержанием восьми молекул кристаллизационной воды. Полученную реакционную смесь добавляли к 0,4 г цис-сульфатоаминометиламино-N,N'-платины (II), которая уже находилась в растворе с 20 мл воды. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Затем сульфат бария отфильтровывали, полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали комплексную соль аминометил амино-N,N'-платины (II) ///3,4, 6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино)-2-дезокси-альфа-Дглюкопираноз- иламино/-тиоксометил/-иминодиуксусной кислоты.

Пример 8. Соединение по примеру 7 смешивали с оксипропилцеллюлозой для получения дозированной формы, пригодной для перорального введения, 120 мг/м² площади поверхности тела больного вводили пациенту через рот ежедневно.

Пример 9. 1,2 г 3,4, 6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино)-2-дезоксиальфа-Дгалактопиранозил- изотиоцианата в 5 мл ацетонитрила добавляли к раствору 0,413 г 4-амино-1, 1-циклогександикарбоновой кислоты и 1,12 мл диизопропилэтиламина в 25 мл смеси вода-ацетонитрил (в отношении 1:1 по объему). Полученную смесь перемешивали до тех пор, пока тонкослойная хроматография (смесь хлороформ-метанол в отношении 9:1) не показала полного исчезновения изотиоцианата. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении, водный слой подщелачивали насыщенным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали хлороформом. Водный слой подкисляли 10%-й хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали обратной струей воды и сушили над сульфатом натрия. Далее продукт осушали испарением в вакууме. При перекристаллизации из этилового эфира образовывалось промежуточное соединение формулы 3.

0,52 г этого промежуточного продукта смешивали с 0,3 г гидроокиси бария, содержащей восемь молекул кристаллической воды. Полученную реакционную смесь добавляли к 0,4 г цис-сульфатоциклопентан-1,2-диамин-N,N'-платины (II), уже находящейся в растворе 20 мл воды. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Затем сульфат бария отфильтровывали, полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали комплексную соль циклопентан-1,2-диамин-платины (II) 4-.3,4, 6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино)-2-дезокси-альфа-Дгалактеопи- ранозил/-амино/-тиоксометил/-1,1-циклогександикарбоновой кислоты.

Пример 10. Соединение по примеру 9 смешивали с изотоническим раствором для получения дозированной формы, пригодной для внутривенного давления. 150 мг/м² площади поверхности тела больного вводили пациенту внутривенно в течение 24 ч.

Пример 11. 1,2 г 2-(N-ацетиламино)-3,4,6-три-0-ацетил-2- дезоксиглюкопиранозилизотиоцианата в 5 мл ацетонитрила добавляли к раствору 0,413 г, 3,3-триметиламинодикарбоновой кислоты и 1,12 г N,N-диизопропилэтиламина в 25 мл смеси вода-ацетонитрил (в отношении 1:1 по объему). Полученную смесь перемешивали до тех пор, пока тонкослойная хроматография (смесь хлороформметанол в отношении 9:1) не показывала полного исчезновения изотоцианата. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении, водный слой подщелачивали насыщенным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали хлороформом. Водный слой подкисляли 10%-й хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали обратной струей воды и сушили над сульфатом натрия. Далее продукт сушили выпариванием в вакууме. Перекристаллизацией из этилового эфира получали промежуточное соединение формулы 3.

0,52 г этого промежуточного продукта смешивали с 0,3 г гидроокиси бария, содержащей восемь молекул кристаллизационной воды. Полученную смесь добавляли к 0,4 г цис-сульфатодиаминплатины (II), которая уже находилась в растворе с 20 мл воды. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Затем отфильтровывали сульфат бария, полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали комплексную соль диаминоплатины (II) 2-(N-ацетиламино)-3,4, 6-три-0-ацетил-2- дезоксиглюкопиранозиламинотиоксометил-3,3-триметилениминодикарбоновой кислоты.

Пример 12. Соединение по примеру 11 смешивали с изотоническим раствором для получения дозированной формы, пригодной для внутримышечного введения. 50 мг/м² площади поверхности тела больного вводили пациенту внутримышечно в день.

Пример 13. 1,2 г тетра-0-ацетилглюкопиранозилизотиоцианата в 5 мл ацетонитрила добавляли к раствору 0,413 г 4-амино-1,1-циклогександикарбоновой кислоты и 1,12 мл N,N-диизопропилэтиламина в 25 мл смеси вода-ацетонитрил (в отношении 1: 1 по объему). Полученную смесь перемешивали до тех пор, пока тонкослойная хроматография (смесь хлороформ-метанол в отношении 9:1) не показывала полного исчезновения изотиоцианата. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении, водный слой подщелачивали насыщенным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали хлороформом. Водный слой подкисляли 10%-й хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали обратной струей воды и сушили над сульфатом натрия. Далее продукт сушили испарением в вакууме. Перекристаллизацией из этилового эфира получали промежуточное соединение формулы 3.

0,52 г этого промежуточного продукта смешивали с 0,3 г гидроокиси бария с содержанием восьми молекул воды кристаллизации. Полученную смесь добавляли к 0,4 г цис-сульфатоциклогексан-1,2-диамин-N,N')-платины (II), которая уже находилась в растворе в 20 мл воды. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Затем сульфат бария отфильтровывали, полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали комплексную соль циклогексан-1,2-диаминплатины (II) 4-//(тетра-0-ацетил-альфа-Д-глюкопиранозил)-амино/-тиоксометил/- амино/-1,1циклогександикарбоновой кислоты.

Пример 14. Соединение по примеру 13 смешивали с изотоническим раствором для получения дозированной формы, пригодной для внутрибрюшинного введения. 150 мг/м² площади поверхности тела больного вводили пациенту внутрибрюшинно каждые три недели.

Пример 15. 1,2 г 2-(N-ацетиламино)-3,4,6-три-0-ацетилдезоксиглюкопиранозилизотиоцианата в 5 мл ацетонитрила добавляли к раствору 00,413 г 3,3-триметилениминодикарбоновой кислоты и 1,12 мл диизопропилэтиламина в 25 мл смеси воды и ацетонитрила (в отношении 1:1 по объему). Полученную смесь перемешивали до тех пор, пока тонкослойна хроматография (хлороформ-метанол в отношении 9:1) не показывала полного исчезновения изотиоцианата. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении, водный слой подщелачивали насыщенным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали хлороформом. Водный слой подкисляли 10%-ной хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали обратной струей воды и сушили над сульфатом натрия. Далее продукт сушили выпариванием в вакууме. Перекристаллизацией из этилового эфира получали промежуточное соединение формулы 3.

0,52 г этого промежуточного соединения смешивали с 0,3 г гидроокиси бария с содержание восьми молекул кристаллизационной воды. Полученную смесь добавляли к 00,4 г цис-сульфатодиаминплатины (II), которая уже находилась в растворе в 20 мл воды. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Далее сульфат бария отфильтровывали, полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали комплексную соль диаминоплатины (II) 2-(N-ацетиламино)-2,4, 6-три-0-ацетил-2- дезоксиглюкопиранозиламинотиоксометил-3,3-триметилениминодикарбоновой кислоты.

Пример 16. Соединение по примеру 15 смешивали с моностеаратом глицирина для получения дозированной формы, пригодной для перорального введения. 70 мг/м² площади поверхности тела больного вводили пациенту перорально в день.

Пример 17. 1,2 г тетра-0-ацетилгалактопиранозилизотиоцианата в 5 мл ацетонитрила добавляли к раствору 0,413 г 3,3-триметилениминодикарбоновой кислоты и 1,12 мл N,N'-диизопропилэтиламина в 25 мл смеси вода-ацетонитрил (в соотношении 1: 1 по объему). Полученную смесь перемешивали до тех пор, пока тонкослойная хроматография (хлороформ-метанол в отношении 9:1) не показывала полного исчезновения изотиоцианата. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении, водный слой подщелачивали насыщенным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали хлороформом. Водный слой подкисляли 10%-хлориствоодородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали обратной струей воды и сушили над сульфатом натрия. Далее продукт сушили выпариванием в вакууме. Перекристаллизацией из этилового эфира получали промежуточное соединение формулы 3.

0,52 г этого промежуточного продукта смешивали с 0,3 г гидроокиси бария, содержащей восемь молекул воды кристаллизации. Полученную смесь добавляли к 00,4 г цис-сульфатодиаминплатины (II), которая уже находилась в растворе в 20 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Затем сульфат бария отфильтровывали, полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали комплексную соль диаминоплатины (II) тетра-0-ацетилгалактопиранозиламинотиоксометил-3,3- триметилениминодикарбоновой кислоты.

Пример 18. Соединение по примеру 17 смешивали с моностеаратом глицерина для получения дозированной формы, пригодной для перорального введения. 70 мг/м² площади поверхности тела больного вводили пациенту в день через рот.

Пример 19. 1,2 г тетра-0-ацетилглюкопиранозилизотиоцианата в 5 мл ацетонитрила добавляли к раствору 0,413 г 4,4-пиперидиндикарбоновой кислоты и 1, 12 мл N,N-диизопропилэтиламина в 25 мл смеси вода-ацетонитрил (в отношении 1: 1 по объему). Полученную смесь перемешивали до тех пор, пока тонкослойная хроматография не показывала полного исчезновения изотиоцианата (смесь хлороформ-метанол в отношении 9:1). Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении, водный слой подщелачивали насыщенным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали хлороформом. Водный слой подкисляли 10% -й хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали обратной струей воды и сушили над сульфатом натрия. Далее продукт сушили выпариванием в вакууме. При перекристаллизации из этилового эфира образовалось промежуточное соединение формулы 3.

0,52 г этого промежуточного продукта смешивали с 00,3 г Ва(OH)₂ 8H₂O. Полученную смесь добавляли к 0,4 г цис-сульфатоциклогексан-1,2-диаминалатины (II), которая уже находилась в растворе в 20 мл воды. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре два часа. Затем сульфат бария отфильтровывали, полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали комплексную соль 1,2-циклогександиаминоплатины (II) 4-///(тетра-0-ацетилглюкопиранозил)-амино/тиоксометил/амино/- 4,4-пиперидиндиуксусной кислоты.

Пример 20. Соединение по примеру 19 смешивали с оксипропилцеллюлозой для получения дозированной формы, пригодной для перорального введения. 100 мг/м² площади поверхности тела больного вводили пациенту в день через рот.

Пример 21. Соль циклогексан-1, 2-диаминплатины (II) 2-ацетиламино-3,4,6-три-0- дезоксиглюкопиранозиламинотиоксометилиминодиуксусной кислоты и цис-платину исследовали против лейкемии Р388 мышей. Система лейкемии Р388 мышей известна как чувствительная к цис-платине. Лейкемию поддерживали внутрибрюшинно у самок мышей линии ДВА/2.

Перед введением цис-пластину растворяли в этаноле. Затем раствор доводили до содержания 5% этанола и 95% стерильной воды. Соль циклогексан-1,2-дезоксиглюкопиранозиламинотиоксометилиминодиуксусной кислоты растворяли в стерильной воде при температуре 4^oС непосредственно перед введением.

Каждое соединение вводили внутрибрюшинно группам самцов мышей линии СД2Г₁ через день после внутрибрюшинной имплантации 1 х 10⁶ клеток лейкемии Р388. Активность каждого соединения против лейкемии Р388 оценивали средним числом дней выживания и процентом увеличения продолжительности жизни (% ILS).

Процент увеличения продолжительности жизни рассчитывали следующим образом: ILS (T-C)/C x 100
где Т среднее значение дней выживания подопытной мыши и С среднее значение дней выживания мыши, не получавшей лекарства. Результаты эксперимента показали в следующей таблице.

Пример 22. Получение лиганда дикарбоновой кислоты.

2,4, 6-три-0-ацетил-2-(ацетиламино)-2-дезоксиглюкопиранозилизотиоцианат добавляли к раствору аспарагиновой кислоты и N,N-диизопропилэтиламина в смеси вода-ацетонитрил. Смесь перемешивали при комнатной температуре в темноте до тех пор, пока тонкослойная хроматография (смесь хлороформметанол в отношении 1: 1) не покажет окончания реакции. Ацетонитрил удаляли в водный слой подщелачивали бикарбонатом натрия (10-процентным). Щелочной раствор два раза экстрагировали 75 мл дихлорметана, подкисляли 10%-хлористоводородной кислотой и экстрагировали два раза этилацетатом по 100 мл каждый раз. Этилацетатный слой сушили над безводным сульфитом натрия, выпаривали досуха и получали 2///2,4, 6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино)-2+дезокси-альфа-Дглюкопирано- зил-/амино/-глюксометил/-амино/-бутандионовую кислоту.

Точка плавления 124-126^oС.

Пример 23. Получение цис-сульфато-ДАСН-платины (II).

К свежеприготовленному раствору K₂PtCl₄ добавляли эквимолярное количество 1,2-циклогександиамина в дистиллированной воде. Смесь оставляли для взаимодействия при комнатной температуре в атмосфере азота, защищенную от дневного света на 8 ч. Осадок последовательно промывали 10%-ной хлористводородной кислотой, водой, этанолом, ацетоном и эфиром. После сушки в вакууме над P₂O₅ в течение ночи цис-дихлор-(1,2-циклогександиамин)-платину (II) перемешивали с эквимолярным количеством сульфата серебра в дистиллированной, дегазированной воде в атмосфере азота в течение 36 ч в темноте. Осадок хлористого серебра удаляли, фильтрат сушили вымораживанием и получали цис-сульфато-ДАНС-платину (II).

Пример 24. Цис-сульфато-ДАСН-платину (II) получали по примеру 22 L.-аспартат бария готовили in situ используя соответствующий дикарбоновый лиганд. Цис-сульфато-ДАСН-платину (II) и L-аспартат бария объединяли и перемешивали в атмосфере азота и темноте два часа. Осадок сульфата бария отфильтровывали и фильтрат концентрировали до 2 мл. К концентрированному раствору добавляли ацетон, что приводило к выпадению белого осадка. Осадок далее очищали последовательной промывной ацетоном и эфиром. Полученный продукт представлял собой (L-испартато-0,0)-(1,2-циклогександиамин-N, N')-платину (II). (При температуре 240^oС становится коричневой, при 280^oС разлагается).

Пример 25. 5,1 ммоль цис-Pt(NH₃I₂ добавляли к 5 ммоль сульфата серебра в 200 мл дегазированной дистиллированной воды и перемешивали в темноте при комнатной температуре 4 ч. Осадок иодистого серебра отфильтровывали и фильтрат концентрировали до 800 мл. Раствор 5 ммоль 2///3,4,6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино-2-дезокси-альфа-Дглюкопираноз- ил/-амино/-тиоксометил/-амино/-бутандиоата бария получали in situ используя соответствующий дикарбоновый лиганд, который получали по примеру 22. Соединение бария смешивали с раствором цис-диамино-сульфатоплатины (II и смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Осадок сульфата бария отфильтровывали и фильтрат концентрировали до одного мл. К концентрированному раствору добавляли ацетон, что приводило к выпадению желтого осадка. Осадок очищали далее последовательной промывкой ацетоном и эфиром. Полученным соединением является диамин-2-////3,4, 6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино)-2-дезоксиальфа-Д-гл- юкопаранозил/-амино/-тиоксометил/-амино/-бутандиоат0,0)-платина (II), (разлагается при 190^oС).

Пример 26. Цис-сульфато-ДАСН-платину (II) получали по примеру 23 2-///3,4, 6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино)-2-дезокси-Д-глюкопиранозил/ -амино/-тиоксометил/-амино/-бутандиоат бария получали in situ используя соответствующий дикарбоновый лиганд, который получали по примеру 22, цис-сульфато-ДАСН-платину (II) и 2-///3,4,6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино)-2-дезокси-α -Дглюкопираноз- ил)-амино/-тиоксометил/-амино-бутандиоат бария объединяли и перемешивали в атмосфере азота в темноте 2 ч. Осадок сульфата бария отфильтровывали и фильтрат концентрировали до 2 мл. К концентрированному раствору добавляли ацетон, что приводило к выпадению белого осадка. Далее преципитат очищали последовательной промывной ацетоном и эфиром. Полученным соединением являлась 2-////-3, 4, 6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино)-2-дезокси-a-Д-глюкопиран- озил/-амино/-тиоксометил/-амино/-бутандиоат-0,0/-1,2- циклогександиамин)-N, N'-платина (II). (Приобретает коричневый цвет 200^oС, разлагается при 260^oС).

Пример 27. Получение бариевой соли ацетамидомалоновой кислоты.

К 14,5 г (46 ммоль) гидроокиси бария в 750 мл воды добавляли 10,6 г (46 ммоль) диэтилового эфира ацетамидомалоновой кислоты. Раствор нагревался с обратным холодильником 1 ч и отсос фильтровали еще горячим. Фильтрат охлаждали до комнатной температуры и получали ацетамидомалонат бария с количественным выходом в виде белых кристаллов. ИК-спектр (KBr): 3366, 8, 1654, 1640, 1578, 1530, 1427, 1344 см^-1.

Элементный анализ для BaC₅HN.

Пример 28. Сульфато-2,2-диметил-1,3-пропандиаминплатину (II) получали способом, аналогичным описанному для цис-сульфато-ДАСН-платины (II) по примеру 23, за исключением того, что вместо 1,2-циклогександиамида использовали 2,2-диметил-1,3-пропандиамин.

Пример 29. Получение цис-R, R-(ацетамидомаленато-0,0')-(1,2-циклогександиамин-N,N'- платины (II) ("АМР").

4,704 г (11,605 ммоль) цис-R,R-сульфато-ДАСН-платины (II), (полученной по примеру 23, за исключением того, что использовали R,R-1,2-циклогександиамин) в 50 мл воды добавляли к раствору 3,45 г (11,607 ммоль) ацетамидомалоната бария в 250 мл воды и смесь перемешивали в темноте в атмосфере азота 1 ч. Осадок сульфата бария отфильтровывали и фильтрат концентриpовали до 20 мл. Полученное твердое вещество собирали и промывали ацетоном и эфиром (выход составил 56%). Температура разложения 256^oC.

ИК-спектр (BKr), 3292, 3195, 3070, 2925, 1677, 1635, 1573, 1538, 1393 см^-1.

Элементный анализ для C₁₁H₁₉N₃Pt:
Вычислено: С 28,20; H 4,08; N 8,97; Pt 41,65
Найдено: C 28,26; H 4,38; N 9,03; Pt 41,53
Пример 30. Цис-R, R-(формамидомалонато-0,0')-(1,2-циклогександиамин-N, N')- платину (II), ("FMP") получали таким же способом, что и в примере 29, за исключением того, что использовали формамидомалонат бария. Точка разложения 244^oС.

Элементный анализ для C₁₀H₁₇N₃O₅Pt: Вычислено: C 26,43; H 3, 77; N 9,24; Pt 42,93
Найдено: C 26,21; H 3,72; N 9,03; Pt 42,09
Пример 31. 3,62 г (7,92 ммоль) цис-(NE₃)₂PtI₂ в 300 мл воды добавляли к раствору 2, 40 г (7,69 ммоль) сульфата серебра в 200 мл дегазированной дистиллированной воды и перемешивали в темноте при комнатной температуре в атмосфере азота 4 ч. Осадок иодистого серебра отфильтровывали и фильтрат концентрировали до 200 мл. К этому раствору добавляли 2,26 г (7,66 ммоль) ацетамидомалоната бария в 120 мл воды. Смесь перемешивали в темноте полчаса, фильтровали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе до 90 мл, в процессе чего выпадал белый осадок. Продукт отфильтровывали и промывали этанолом и эфиром и сушили над фосфорным ангидридом в вакуумном индикаторе (выход 66% ). Точка разложения 235^oС.

ИК-спектр (KBr): 3428, 3356, 3247, 1688, 1640, 1640, 1403 см^-1,
Элементный анализ для C₅H₁₁N₃ O₅Pt • 0,5 H₂O.

Вычислено: C 15,13; H 3,05; N 10,56; Pt 49,14
Найдено: C 15,59; H 3,39; N 10,63; Pt 49,22
Пример 32. (Ацетамидомалонато-0,0)-(2,2-диметил-1,3-пропандиамин-N, Nплатину (II) получали способом, аналогичным таковому по примеру 30, за исключением того, что вместо цис-R,R-сульфато-ДАСН-платины (II) использовали сульфато-2,2-диметил-1,3-пропандиаминплатину (II).

Элементный анализ для
Вычислено: (данных анализа нет)
Пример 33. Получение цис-R, R-(2-(пенталацетилглюконил)-имино/-пропандиоато-0,0/-(1,2- циклогександиамин-N,N')-платины (II).

11,4 г пенталацетилглюконилхлорида в 5 мл ацетонитрила добавляли к раствору 9,6 г иминомалоновой кислоты и 33 мл диизопропилэтиламина в 280 мл смеси вода-ацетонитрил (в отношении 1:1 по объему). Полученную смесь перемешивали до тех пор, пока тонкослойная хроматография (хлороформ-метанол в отношении 9: 1) не покажет полного исчезновения хлористого глюконила. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении, водный слой подщелачивали насыщенным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали хлороформом. Водный слой подкисляли 10% -ной хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали обратной струей воды и сушили над сульфатом натрия. Далее продукт сушили выпариванием в вакууме и получали /(пенталацетилглюконил)-имино/-малоновую кислоту с 72% выходом.

2,4 г этого промежуточного соединения смешивали с 1,5 г гидроокиси бария, содержащей восемь молекул кристаллизационной воды. Полученную смесь добавляли к 1,9 г цис-R,R-сульфато-(циклогексан-1,2-диамин-N,N')-платины, которая уже была растворена в 200 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Затем отфильтровывали сульфат бария, полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали комплексную соль циклогексан-1, 2-диамин-платины (II) /пенталацетилглюконил)-имино/-малоновой кислоты ("R,R-AG-AMP").

Пример 34. Соединение по примеру 33 смешивали с изотоническим раствором для получения дозированной формы, пригодной для внутривенного введения. 130 мг/м² площади поверхности тела больного вводили пациенту внутривенного в течение 24 ч.

Пример 35. Получение цис-R, R-/2-(глюкониламино)-пропандиоато-0,0'-(1,2-циклогександиаминN,- N'-платины (II).

4 г /(пенталацетилглюконил)-имино/-малоновой кислоты, полученной как и в примере 33, добавляли к 35 мл смеси триэтиламина, метанола и воды (в отношении 1:2:1) и перемешивали при комнатной температуре, оставляя реакционную смесь на ночь. После удаления растворителей оставался осадок, который растворяли в воде и обрабатывали ионообменной смолой амберлит (Amberlyte IR-120 H, Aldrich Chemical). Фильтрацией смолы и выпариванием получали деацетилированное соединение (глюконилимино)-малоновую кислоту с 60% выходом.

1,0 г этого промежуточного продукта смешивали с 1,06 г Ba(OH)₂ • 8H₂O. Полученную смесь добавляли к 1,36 г цис-R, R-сульфато-(циклогексан-1,2-диамин-N, N)-платины (II), которая уже находилась в растворе 20 мл воды. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Затем отфильтровывали сульфат бария, полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали комплексную соль циклогексан-1,2-диаминплатины (II) (глюконилимино)-малоновой кислоты ("R,R-G-AMP").

Пример 36. Соединение по примеру 35 смешивали с изотоническим раствором для получения дозированной формы, пригодной для внутривенного введения, 130 мг/м² площади поверхности тела больного вводили пациенту внутривенно в течение 24 ч.

Пример 37. Соединение 2-///3,4,6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино)-2-дезокси-альфа-Д-глюкопираноз- ил/-амино/-тиоксометил/-амино/-бутандиоато-0, 0'/-/1,2- циклогександиамин-N, N'-платины (II) и цис-платину испытывали против лейкемии Р388 мышей. Система лейкемии Р388 мышей известна как чувствительная к цис-платине. Лейкемию поддерживают у самки мыши линии ДВА/2.

До введения цис-платину растворяли в стерильном физиологическом растворе (0,85% хлористого натрия). Соединение 2-///3,4, 6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино)-2-дезокси-альфа-Д-глюкопираноз- ил/-амино/-тиоксометил/-амино/-бутандиоато-0,0-/ 1,2-циклогександиамин-N,N-платину (II) растворяли в стерильной воде непосредственно перед введением.

Каждое соединение вводили внутрибрюшинно группам самцов мышей линии СД2F₁ через один день после внутрибрюшинной имплантации 1 х 10⁶ клеток лейкемии Р388. Активность каждого соединения против лейкемии Р388 оценивали средним числом дней выживания и процентом увеличения продолжительности жизни (% ILS).

Процент увеличения продолжительности жизни рассчитывали по следующей формуле:
ILS (T-C)/C x 100,
где Т означает среднее число дней выживания получавшей лекарственное средство мыши и С означает среднее число дней выживания не получавшей лекарства мыши. Результаты исследований представлены в следующих таблицах.

Противоопухолевая активность на мышах с лейкемией Р388 представлена в табл.4.

Реферат

Описаны платиновые соединения, полезные при лечении рака. Рассмотрены также композиции, содеpжащие эти соединения, и методы их использования. Соединения, имеющие формулу (1), в которой n равно нулю или единице и, если n равно единице, R₁ представляет собой атом водорода или алкил с 1-4 углеродными атомами, R является незамещенным высшим алкилом или моно- или дисахаридом или производным моно- или дисахарида; если n равно нулю, то R₁ представляет собой атом водорода или алкил с 1-4 углеродными атомами, галоген, незамещенный алкил с 1-20 углеродными атомами, арил, аралкилокси, моно- или дисахарид или производное моно- или дисахарида, и R₂ и R₃ выбраны из группы, включающей атом водорода, алкил с 1-4 углеродными атомами, или R₂ и R₃ или R₂ и R₃ вместе образуют конденсированное или бициклическое кольцо со смежными атомами, или R₂ и R₃ вместе являются замещенной или незамещенной С₁-C₅ алкиленовой группой при условии, что R и R₁ оба не могут быть атомами водорода, если n равно нулю, или их фармацевтически приемлемые соли, являются особенно полезными. 4 табл.

Формула