Ингибиторы ras и их применение - RU2015135005A
Код документа: RU2015135005A
Формула
1. Соединение Формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль,
где каждый из R1 и R2 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, или защитную группу для кислорода, или R1 и R2 взятые вместе с их промежуточными атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклического кольца;
L представляет собой связь, необязательно замещенный C1-6 алкилен, -О-, -S-, или -NRN-;
каждый пример Y1 и Y2 независимо представляет собой -О-, -S-, -NRN-, или -C(RC)2-;
каждый пример V независимо представляет собой -С(=O)-, -SO2-, или
;
каждый пример X независимо представляет собой водород, -ORO, или -NRN1RN2;
каждый пример RN, RN1, и RN2 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, или защитную группу для азота; или RN1 и RN2 взятые вместе с их промежуточными атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклического кольца;
каждый пример RO независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, или защитную группу для кислорода;
каждый пример RC независимо представляет собой водород, галоген, или необязательно замещенный алкил;
n имеет значение 1, 2, или 3; и
RD представляет собой любую из Формул (i-1)-(i-40):
где каждый пример RD1 независимо представляет собой водород, галоген, ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -CN, -NO2, -ORD1a, -N(RD1a)2, -SRD1a, -CH2ORD1a, -CH2N(RD1a)2, -CH2SRD1a, -C(=O)RD1a, -C(=O)ORD1a, -C(=O)SRD1a, -C(=O)N(RD1a)2, -C(=S)RD1a, -C(=S)ORD1a, -C(=S)SRD1a, -C(=S)N(RD1a)2, -C(=NRD1a)RD1a, -C(=NRD1a)ORD1a, -C(=NRD1a)SRD1a, или -C(=NRD1a)N(RD1a)2, где в каждом случае RD1a независимо представляет собой водород, ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, или две группы RD1a объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца;
каждый пример RD2 независимо представляет собой водород, галоген, ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -CN, -NO2, -ORD2a, -N(RD2a)2, -SRD2a, -CH2ORD2a, -CH2N(RD2a)2, -CH2SRD2a, -C(=O)RD2a, -C(=O)ORD2a, -C(=O)SRD2a, -C(=O)N(RD2a)2, -C(=S)RD2a, -C(=S)ORD2a, -C(=S)SRD2a, -C(=S)N(RD2a)2, -C(=NRD2a)RD2a, -C(=NRD2a)ORD2a, -C(=NRD2a)SRD2a, и -C(=NRD2a)N(RD2a)2, где в каждом случае RD2a независимо представляет собой водород, ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, и замещенный или незамещенный гетероарил, или две группы RD2a объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца;
каждый пример RD3 независимо представляет собой водород, галоген, ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORD3a, -N(RD3a)2, -SRD3a, -CH2ORD3a, -CH2N(RD3a)2, -CH2SRD3a, -C(=O)RD3a, -C(=O)ORD3a, -C(=O)SRD3a, -C(=O)N(RD3a)2, -C(=S)RD3a, -C(=S)ORD3a, -C(=S)SRD3a, -C(=S)N(RD3a)2, -C(=NRD3a)RD3a, -C(=NRD3a)ORD3a, -C(=NRD3a)SRD3a, или -C(=NRD3a)N(RD3a)2 где в каждом случае RD3a независимо представляет собой водород, ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, или две группы RD3a объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца;
необязательно RD1 и RD3, или RD2 и RD3, или RD1 и RD2 объединены с образованием замещенного или незамещенного карбоциклического или замещенного или незамещенного гетероциклического кольца;
RD4 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из -Br, -Cl, -I, и -OS(=O)wRD4a, где w имеет значение 1 или 2, и RD4a представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
каждый пример X1 независимо представляет собой связь, -С(=O)-, -SO2-, NRD5, необязательно замещенный алкилен, или необязательно замещенный гетероарилен, где RD5 представляет собой водород, C1-6 алкил, или защитную группу для азота;
каждый пример Y независимо представляет собой О, S, или NRD6, где RD6 представляет собой водород, C1-6 алкил, или защитную группу для азота; и
каждый пример z и z1 независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, или 6, если валентность позволяет.
2. Соединения по п. 1, где соединение представляет собой Формулу (I-а):
или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой Формулу (I-b):
или его фармацевтически приемлемую соль.
4. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой Формулу (I-b1):
или его фармацевтически приемлемую соль.
5. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой Формулу (I-c):
или его фармацевтически приемлемую соль.
6. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой Формулу (I-c1):
или его фармацевтически приемлемую соль.
7. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой Формулу (I-с2):
или его фармацевтически приемлемую соль.
8. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой Формулу (I-с2-1):
или его фармацевтически приемлемую соль,
где R3 независимо представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный аралкил, или необязательно замещенный карбоциклил; и
R3' независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероалкил, или необязательно замещенный аралкил.
9. Соединение п. 1, где соединение представляет собой Формулу (I-d):
или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой Формулу (I-d1):
или его фармацевтически приемлемую соль.
11. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой Формулу (I-d2):
или его фармацевтически приемлемую соль.
12. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой Формулу (I-е):
или его фармацевтически приемлемую соль.
13. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой Формулу (I-e1):
или их фармацевтически приемлемую соль.
14. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой Формулу (I-е2):
или его фармацевтически приемлемую соль.
15. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой Формулу (I-f):
или его фармацевтически приемлемую соль.
16. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой Формулу (I-f1):
или его фармацевтически приемлемую соль.
17. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой Формулу (II):
или его фармацевтически приемлемую соль,
где:
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, или защитную группу для кислорода, или R1 и R2 взятые вместе с их промежуточными атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклического кольца;
L представляет собой связь, необязательно замещенный C1-6 алкилен, -О-, -S-, или -NRN-;
каждый пример G1 и G2 независимо представляет собой -О-, -S-, -NRN-, -C(RC)2-;
каждый пример RN независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, или защитную группу для азота; или RN1 и RN1 взятые вместе с их промежуточными атомами с образованием необязательно замещенного гетероциклического кольца;
каждый пример RC независимо представляет собой водород, галоген, или необязательно замещенный алкил; и
RD представляет собой любую из Формул (ii-1)-(ii-40):
где:
каждый пример RD1 независимо представляет собой водород, галоген, ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -CN, -NO2, -ORD1a, -N(RD1a)2, -SRD1a, -CH2ORD1a, -CH2N(RD1a)2, -CH2SRD1a, -C(=O)RD1a, -C(=O)ORD1a, -C(=O)SRD1a, -C(=O)N(RD1a)2, -C(=S)RD1a, -C(=S)ORD1a, -C(=S)SRD1a, -C(=S)N(RD1a)2, -C(=NRD1a)RD1a, -C(=NRD1a)ORD1a, -C(=NRD1a)SRD1a, или -C(=NRD1a)N(RD1a)2, где в каждом случае RD1a независимо представляет собой водород, ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, или две группы RD1a объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца;
каждый пример RD2 независимо представляет собой водород, галоген, ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -CN, -NO2, -ORD2a, -N(RD2a)2, -SRD2a, -CH2ORD2a, -CH2N(RD2a)2, -CH2SRD2a, -C(=O)RD2a, -C(=O)ORD2a, -C(=O)SRD2a, -C(=O)N(RD2a)2, -C(=S)RD2a, -C(=S)ORD2a, -C(=S)SRD2a, -C(=S)N(RD2a)2, -C(=NRD2a)RD2a, -C(=NRD2a)ORD2a, -C(=NRD2a)SRD2a, и -C(=NRD2a)N(RD2a)2, где в каждом случае RD2a независимо представляет собой водород, ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, и замещенный или незамещенный гетероарил, или две группы RD2a объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца;
каждый пример RD3 независимо представляет собой водород, галоген, ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORD3a, -N(RD3a)2, -SRD3a, -CH2ORD3a, -CH2N(RD3a)2, -CH2SRD3a, -C(=O)RD3a, -C(=O)ORD3a, -C(=O)SRD3a, -C(=O)N(RD3a)2, -C(=S)RD3a, -C(=S)ORD3a, -C(=S)SRD3a, -C(=S)N(RD3a)2, -C(=NRD3a)RD3a, -C(=NRD3a)ORD3a, -C(=NRD3a)SRD3a, или -C(=NRD3a)N(RD3a)2 где в каждом случае RD3a независимо представляет собой водород, ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, или две группы RD3a объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца;
необязательно RD1 и RD3, или RD2 и RD3, или RD1 и RD2 объединены с образованием замещенного или незамещенного карбоциклического или замещенного или незамещенного гетероциклического кольца;
RD4 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из -Br, -Cl, -I, и -OS(=O)wRD4a, где w имеет значение 1 или 2, и RD4a представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
каждый пример X1 независимо представляет собой связь, -С(=O)-, -SO2-, NRD5, необязательно замещенный алкилен, или необязательно замещенный гетероарилен, где RD5 представляет собой водород, C1-6 алкил, или защитную группу для азота;
каждый пример Y независимо представляет собой О, S, или NRD6, где RD6 представляет собой водород, C1-6 алкил, или защитную группу для азота; и
каждый пример z и z1 независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, или 6, если валентность позволяет.
18. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой Формулу (II-а):
или его фармацевтически приемлемую соль.
19. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой Формулу (II-а1):
или его фармацевтически приемлемую соль.
20. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой Формулу (II-а2):
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый пример RN независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, или защитную группу для азота.
21. Соединение по любому из пп. 1-20, где L представляет собой -(СН2)m-, где m имеет значение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, или 8.
22. Соединение по любому из пп. 1-20, где R1 и R2 взятые вместе с их промежуточными атомами образуют гетероциклическое кольцо Формулы
.
23. Соединение по любому из пп. 1-20, где RD представляет собой
24. Соединение по п. 1, где соединения являются выбранными из группы, состоящей из
25. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из п.п. 1-24, или его фармацевтически приемлемую соль, и необязательно фармацевтически приемлемый наполнитель.
26. Фармацевтическая композиция по п. 25, где фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения.
27. Фармацевтическая композиция по п. 25, где фармацевтическая композиция используется для лечения пролиферативного заболевания у субъекта.
28. Способ лечения пролиферативного заболевания у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-24, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по любому из пп. 25-27.
29. Способ по п. 28, где субъект представляет собой млекопитающее.
30. Способ по п. 28, где субъект представляет собой человека.
31. Способ по п. 28, где пролиферативное заболевание связано с аномальной активностью Ras.
32. Способ по п. 28, где пролиферативное заболевание представляет собой рак.
33. Способ по п. 28, где пролиферативное заболевание представляет собой рак легких.
34. Способ по п. 28, где пролиферативное заболевание представляет собой рак толстого кишечника.
35. Способ по п. 28, где пролиферативное заболевание представляет собой рак поджелудочной железы.
36. Способ по п. 28, где пролиферативное заболевание представляет собой рак желчных протоков и рак эндометрия.
37. Способ по п. 28, где пролиферативное заболевание представляет собой аутовоспалительное заболевание.
38. Способ по п. 28, где пролиферативное заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание.
39. Способ ингибирования активности Ras в биологическом образце, включающий контактирование биологического образца с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-24 или его фармацевтически приемлемой солью, или фармацевтической композицией любому из пп. 25-27.
40. Способ по любому из пп. 28-39, где соединение способно связываться с С12 K-Ras G12C.
41. Способ ингибирования роста клеток в биологическом образце или субъекте, включающий введение субъекту или контактирование биологического образца с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-24 или его фармацевтически приемлемой солью, или фармацевтической композицией по любому из пп. 25-27.
42. Способ индуцирования апоптоза клетки в биологическом образце, включающий введение субъекту или контактирование биологического образца с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-24 или его фармацевтически приемлемой солью, или фармацевтической композицией по любому из пп. 25-27.
43. Способ по любому из пп. 28-39, 41, 42, дополнительно включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества другого фармацевтического средства в сочетании с соединением, фармацевтически приемлемой солью, или фармацевтической композицией.
44. Способ по п. 43, где фармацевтическое средство представляет собой антипролиферативное средство.
45. Набор, включающий соединение по любому из пп. 1-24 или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию по любому из пп. 25-27; и инструкции по введению соединения, его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции.
