Водорастворимые композиции с биологически активными липофильными соединени ми - RU2001129372A

Реферат

1. Водорастворимая композиция, содержащая биологически активное липофильное соединение и солюбилизирующий агент общей формулы

где Х - остаток гидрофобной части молекулы, выбранной из группы, состоящей из стеринов, токоферолов и их производных,

Y - остаток гидрофильной части молекулы, выбранной из группы, состоящей из полимерных спиртов, полиэфиров и их производных,

р = 1 или 2,

m = 0 или 1, и

n - целое число в интервале: 0≤n≤18, при условии, что если р и m равны 1, а гидрофобная часть молекулы является α-(+)-токоферолом, то n не равно 2.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что биологически активное липофильное соединение выбрано из группы, состоящей из убихинонов, убихинолей, витаминов, провитаминов, полиеновых макролидных антибиотиков и их смесей, при условии, что если биологически активное липофильное соединение - убихинон, а гидрофобная часть молекулы - холестерин, то n не равно 8.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что гидрофобная часть молекулы выбрана из группы, состоящей из холестерина, 7-дегидрохолестерина, кампестерина, ситостерина, эргостерина, сигмастерина, и α-, β-, γ- и δ-токоферолов.

4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что гидрофильная часть молекулы является полиэфиром.

5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что полиэфир выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликолей.

6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что полиэтиленгликоль имеет средний молекулярный вес от приблизительно 300 до приблизительно 5000.

7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что полиэтиленгликоль имеет средний молекулярный вес от приблизительно 600 до приблизительно 1000.

8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что гидрофобная часть молекулы выбрана из группы, состоящей из холестерина, β -ситостерина, α-(+)-токоферола и α-(±)-токоферола, a n - целое число от 2 до 18.

9. Композиция по п.1 или 8, отличающаяся тем, что биологически активное липофильное соединение выбрано из группы, состоящей из убихинонов, убихинолей, стеринов, витамина Е, витамина А, провитамина А, витамина К, витамина D, амфотерицина В, нистатина, кандицидина и их смесей.

10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что убихинон и убихиноль являются убихиноном и убихинолем формулы

где R представляет собой

a k - целое число от 6 до 12.

11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что k равно 10.

12. Композиция по п.9, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемую водорастворимую добавку.

13. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что добавка выбрана из группы, состоящей из витамина С, желатина, белковой добавки, полиэтиленгликоля с молекулярным весом выше, чем приблизительно 5000, и их смесей.

14. Способ приготовления водорастворимой композиции, как она определена в п.1, отличающийся тем, что этот способ включает этапы:

- приготовления смеси липофильного соединения и солюбилизирующего агента в предварительно определенном молярном соотношении,

- прогревания смеси при температуре выше соответственных точек плавления липофильного соединения и солюбилизирующего агента в течение времени, необходимого для получения прозрачного сплава, и

- извлечения полученной таким образом водорастворимой композиции.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что молярное отношение биологически активного липофильного соединения к солюбилизирующему агенту составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что молярное отношение составляет приблизительно 1:2.

17. Способ приготовления водорастворимой композиции, как она определена в п.1, отличающийся тем, что этот способ включает этапы: - растворения биологически активного липофильного соединения и солюбилизирующего агента в предварительно определенном молярном соотношении в смешивающемся с водой органическом растворителе, - разбавления раствора предварительно определенным количеством воды, и - удаления из раствора органического растворителя и, по желанию, такого количества воды, какое необходимо удалить, чтобы получить нужную концентрацию водорастворимой композиции.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что органический растворитель и воду удаляют выпариванием при пониженном давлении.

19. Способ по п.18, отличающийся тем, что молярное отношение биологически активного липофильного соединения к солюбилизирующему агенту составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5.

20. Способ по п.19, отличающийся тем, что молярное отношение составляет приблизительно 1:2.

21. Способ очистки водорастворимой композиции, как она определена в п.1, отличающийся тем, что этот способ включает этапы: - растворения водорастворимой композиции в воде, при объемном отношении композиции к воде, не превышающем 1:2, - нагревания раствора в течение времени, необходимого, чтобы достигнуть отделения водорастворимой композиции в виде жидкой фазы, и - отделения указанной жидкой фазы от горячего раствора при поддержании температуры раствора по существу неизменной.

22. Способ по п.21, отличающийся тем, что отделение жидкой фазы от раствора достигается центрифугированием.

23. Солюбилизирующий агент общей формулы

где Х - остаток гидрофобной части молекулы, выбранной из группы, состоящей из стеринов, токоферолов и их производных,

Y - остаток гидрофильной части молекулы, выбранной из группы, состоящей из полимерных спиртов, полиэфиров и их производных,

р = 1 или 2,

m = 0 или 1, и

n - целое число в интервале: 0≤n≤18,

при условии, что если р и m оба равны 1, а гидрофобная часть молекулы является холестерином, то n больше 4 и не равно 8, если р и m оба равны 1, а гидрофобная часть молекулы является α-(+)-токоферолом, то n не равно 2, и если р и m оба равны 1, а гидрофобная часть молекулы является фитостерином, то n больше 6.

24. Солюбилизирующий агент по п.23, отличающийся тем, что гидрофобная часть молекулы выбрана из группы, состоящей из холестерина, 7-дегидрохолестерина, кампестерина, ситостерина, эргостерина, сигмастерина и α-, β-, γ- и δ-токоферолов.

25. Солюбилизирующий агент по п.24, отличающийся тем, что гидрофильная часть молекулы является полиэфиром.

26. Солюбилизирующий агент по п.25, отличающийся тем, что полиэфир выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликолей.

27. Солюбилизирующий агент по п.26, отличающийся тем, что полиэтиленгликоль имеет средний молекулярный вес от приблизительно 300 до приблизительно 5000.

28. Солюбилизирующий агент по п.27, отличающийся тем, что полиэтиленгликоль имеет средний молекулярный вес от приблизительно 600 до приблизительно 1000.

29. Солюбилизирующий агент по п.28, отличающийся тем, что гидрофобная часть молекулы выбрана из группы, состоящей из холестерина, β-ситостерина, α-(+)-токоферола и α-(±)-токоферола, a n - целое число от 2 до 18.

30. Способ получения солюбилизирующего агента, как он определен в п.23, где m равно 1, который содержит этапы: - реакции соединения общей формулы Х-ОН с соединением общей формулы Z-OC-(CH₂)_n -CO-Z, где Z -удаляемая группа, - реакции полученного таким образом продукта с соединением общей формулы HO-Y-OR, где R - атом водорода или алкил, и - извлечения полученного таким образом продукта.

31. Способ по п.30, отличающийся тем, что удаляемая группа является галогеном, а R представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)-алкил.

32. Способ по п.30, дополнительно включающий очистку солюбилизирующего агента.

33. Способ по п.32, отличающийся тем, что очистка включает этапы: - растворения солюбилизирующего агента в воде, при объемном отношении солюбилизирующего агента к воде, не превышающем 1:2, - нагревания раствора в течение времени, необходимого, чтобы достигнуть отделения солюбилизирующего агента в виде жидкой фазы, и - удаления отделенного солюбилизирующего агента из горячего раствора, при этом температура раствора поддерживается существенно неизменной.

34. Способ по п.33, отличающийся тем, что отделенный солюбилизирующий агент удаляется из раствора центрифугированием.

35. Фармацевтический или косметический состав, содержащий фармацевтически или косметически эффективное количество биологически активного липофильного соединения в виде водорастворимой композиции, как она определена в п.1, причем указанный состав дополнительно содержит фармацевтически или косметически приемлемые добавки или носители, выбранные из группы, состоящей из растворителей, адъювантов, подслащивающих веществ, наполнителей, красителей, ароматизаторов, смазывающих веществ, связующих веществ, увлажняющих агентов, защитных веществ и их смесей.

36. Состав по п.35, отличающийся тем, что биологически активное липофильное соединение выбрано из группы, состоящей из убихинонов, убихинолей, витаминов, провитаминов, полиеновых макролидных антибиотиков и их смесей.

37. Состав по п.35, отличающийся тем, что гидрофобная часть молекулы выбрана из группы, состоящей из стеринов, токоферолов и их производных.

38. Состав п.37, отличающийся тем, что гидрофобная часть молекулы выбрана из группы, состоящей из холестерина, 7-дегидрохолестерина, кампестерина, ситостерина, эргостерина, сигмастерина, и α-, β-, γ- и δ-токоферолов.

39. Состав по п.38, отличающийся тем, что гидрофильная часть молекулы выбрана из группы, состоящей из полимерных спиртов, полиэфиров и их производных.

40. Состав по п.39, отличающийся тем, что гидрофильная часть молекулы является полиэфиром.

41. Состав по п.40, отличающийся тем, что полиэфир выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликолей.

42. Состав по п.41, отличающийся тем, что полиэтиленгликоль имеет средний молекулярный вес от приблизительно 300 до приблизительно 5000.

43. Состав по п.42, отличающийся тем, что полиэтиленгликоль имеет средний молекулярный вес от приблизительно 600 до приблизительно 1000.

44. Состав по п.43, отличающийся тем, что гидрофобная часть молекулы выбрана из группы, состоящей из холестерина, β-ситостерина, α-(+)-токоферола и α-(±)-токоферола, a n - целое число от 2 до 18.

45. Состав по п.44, отличающийся тем, что биологически активное липофильное соединение выбрано из группы, состоящей из убихинонов, убихинолей, стеринов, витамина Е, витамина А, провитамина А, витамина К, витамина D, амфотерицина В, нистатина, кандицидина и их смесей.

46. Состав по п.45, отличающийся тем, что убихинон и убихиноль являются убихиноном и убихинолем формулы

где R представляет собой

a k - целое число от 6 до 12.

47. Состав по п.46, отличающийся тем, что k равно 10.

48. Состав по п.35 в форме, пригодной для местного, орального или парентерального введения.

49. Состав по п.48 в форме капсул, таблеток, капель, гранул, свечей, стерильного раствора, крема, лосьона, геля или мази.

50. Способ профилактики или лечения болезненного состояния, связанного с нарушениями дыхательных процессов в тканях или с дисфункцией митохондрий, отличающийся тем, что этот способ включает введение человеку или теплокровному животному, нуждающемуся в такой профилактике или лечении, терапевтически эффективного количества водорастворимой композиции, как она определена в п.1, содержащей кофермент Q₁₀ в качестве биологически активного липофильного соединения, вместе с фармацевтически приемлемым растворителем или носителем.

51. Способ по п.50, отличающийся тем, что болезненное состояние выбрано из группы, состоящей из сердечных заболеваний, поражений тканей вследствие ишемии/реперфузии, нейродегенеративных заболеваний и митохондриальных энцефаломиопатий.

52. Способ профилактики или лечения болезненного состояния, для которого необходим кофермент Q₁₀ в качестве иммуностимулятора, отличающийся тем, что этот способ включает введение человеку или теплокровному животному, нуждающемуся в такой профилактике или лечении, терапевтически эффективного количества водорастворимой композиции, как она определена в п.1, содержащей в качестве биологически активного липофильного соединения кофермент Q₁₀, вместе с фармацевтически приемлемым растворителем или носителем.

53. Способ по п.52, отличающийся тем, что болезненное состояние выбрано из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, инфекционных заболеваний и различных видов рака.

54. Способ лечения заболевания, вызванного грибковой инфекцией, отличающийся тем, что этот способ включает введение человеку или теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества водорастворимой композиции, как она определена в п.1, содержащей в качестве биологически активного липофильного соединения макролидный полиеновый антибиотик, вместе с фармацевтически приемлемым растворителем или носителем.

55. Способ приготовления водорастворимой композиции с коферментом Q₁₀, отличающийся тем, что этот способ включает этапы: - непосредственного растворения некристаллизованного продукта синтеза кофермента Q₁₀ в солюбилизирующем агенте общей формулы

где Х - остаток гидрофобной части молекулы, выбранной из группы, состоящей из стеринов, токоферолов и их производных,

Y - остаток гидрофильной части молекулы, выбранной из группы, состоящей из полимерных спиртов, полиэфиров и их производных,

р = 1 или 2,

m - = 0 или 1,

n - целое число в интервале: 0≤n≤18, при условии, что если р и m оба равны 1, а гидрофобная часть молекулы является α-(+)-токоферолом, то n не равно 2, и - извлечения полученной таким образом водорастворимой композиции.

56. Способ по п.55, дополнительно включающий очистку водорастворимой композиции, причем указанная очистка включает этапы: растворения водорастворимой композиции в воде, при объемном отношении композиции к воде, не превышающем 1:2, нагревания раствора в течение времени, необходимого, чтобы достигнуть отделения водорастворимой композиции в виде жидкой фазы, и отделения жидкой фазы от горячего раствора при поддержании температуры раствора по существу неизменной.

57. Способ по п.56, отличающийся тем, что отделение жидкой фазы от раствора достигается центрифугированием.