Новые бисамидатные фосфонатные пролекарства - RU2002119708A

Код документа: RU2002119708A

Реферат

1. Соединение формулы IА

где соединения формулы IA превращаются in vivo или in vitro в М-РО₃Н₂, которое является ингибитором, фруктозо-1,6-бисфосфатазы, и

n равно целому числу от 1 до 3;

R² выбран из группы -R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R¹² и R¹³ вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, с образованием циклической группы;

каждый R¹⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷, -NR²OR¹⁹ и -SR¹⁷;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R¹⁶ связан через 2-6-атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

R¹⁶ выбран из группы, состоящей из -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴, -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R¹⁵ связан через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

каждый R¹⁷ независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, все необязательно замещены, или R¹⁷ и R¹⁷ на N вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

R¹⁸ независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, арила, аралкила, или вместе с R¹² связан через 1-4 атома углерода, образуя циклическую группу;

каждый R¹⁹ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего алициклила, низшего аралкила и COR³;

и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения по п.1, где М-РО₃H₂ имеет значение ИК₅₀(IC₅₀ ) в отношении фермента ФБФазы, выделенного из печени человека, менее чем или равное 10 мкМ.

3. Соединения по п.2, где указанное значение ИК₅₀ меньше или равно 1 мкМ.

4. Соединения по п.1, где М представляет R⁵-X-, где R⁵ выбран из группы, состоящей из

где каждый G независимо выбран из группы, состоящей из С, N, О, S и Se, и где только один G может быть О, S или Se, и, самое большее, один G представляет N;

каждый G’ независимо выбран из группы, состоящей из С и N, и где не более чем две G’ группы представляют N;

А выбран из группы, состоящей из -Н, -NR $\frac{4}{2}$ , -CONR $\frac{4}{2}$ , CO₂R³, галоида, -S(O)R³, -SO₂R³, алкила, алкенила, алкинила, пергалоидалкила, галоидалкила, арила, -СН₂ОН, -CH₂NR $\frac{4}{2}$ , -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR², -SR², -N₃, -NHC(S)NR $\frac{4}{2}$ , -NHAc, или отсутствует;

каждый В и D независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -SO₂R¹¹, -S(O)R³, -CN, -NR $\frac{9}{2}$ , -OR³, -SR³, пергалоидалкила, галоида, -NO₂, или отсутствует, все, кроме -Н, -CN, пергалоидалкила, -NO₂ и галоида, необязательно замещены;

Е выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, алкоксиалкила, -С(О)OR³, -CONR $\frac{4}{2}$ , -CN, -NR $\frac{9}{2}$ , -NO₂, -OR³, -SR³, пергалоидалкила, галоида, или отсутствует, все, кроме -Н, -CN, пергалоидалкила и галоида, необязательно замещены;

J выбран из группы, состоящей из -Н, или отсутствует;

Х представляет необязательно замещенную связывающую группу, которая связывает R⁵ с атомом фосфора через 2-4 атома, включающих 0-1 гетероатом, выбранный из N, О и S, за исключением того, что если Х представляет мочевину или карбамат, тогда имеется 2 гетероатома, которые и определяют кратчайшее расстояние между R⁵ и атомом фосфора, и где атом, связанный с фосфором, является атомом углерода, и где Х выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкинила-, -гетероарила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалоидалкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алкоксикарбонила-, карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещены; при условии, что Х не замещен -COOR², -SO₃Н или -РО₃R $\frac{2}{2}$ ;

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или вместе R⁴ и R⁴ образуют циклоалкильную группу;

каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, арила, аралкила и алициклила, или вместе R⁹ и R⁹ образуют циклоалкильную группу;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR $\frac{2}{2}$ и -OR²;

и при условии, что

1) когда G’ представляет N, тогда соответствующие А, В, D или Е отсутствуют;

2) по меньшей мере, один из А и В, или А, В, D и Е не выбран из группы, состоящей из -Н, или отсутствует;

3) когда G представляет N, тогда соответствующий А или В не является галоидом или группой, непосредственно связанной с G через гетероатом;

и их фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединения по п.4, где R⁵ выбран из группы, состоящей из пирролила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, изотиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, пиразолила, изоксазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3, 4-оксадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, 1,3,5-триазинила, 1,2,4-триазинила и 1,3-селеназолила, каждая из которых содержит, по меньшей мере, один заместитель.

6. Соединения по п.4, где А выбран из группы, состоящей из -Н, -NR $\frac{4}{2}$ , -CONR $\frac{4}{2}$ -CO₂R³, галоида, C₁-C₆ алкила, C₂-C₆ алкенила, C₂-C₆ алкинила, C₁-C₆ пергалоидалкила, C₁-C₆ галоидалкила, арила, -CH₂OH, -CH₂NR $\frac{4}{2}$ , -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR², -SR², -N₃, -NHC(S)NR $\frac{4}{2}$ , -NHAc, или отсутствует;

каждый В и D независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, алициклила, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -SO₂R¹¹, -S(O)R³ , -CN, -NR $\frac{9}{2}$ , -OR³, -SR³, пергалоидалкила, галоида, или отсутствует, все, кроме -Н, -CN, пергалоидалкила и галоида, необязательно замещены;

Е выбран из группы, состоящей из -Н, C₁-C₆ алкила, C₂-C₆ алкенила, C₂-C₆ алкинила, арила, C₄-C₆ алициклила, алкоксиалкила, -С(О)OR³, -CONR $\frac{4}{2}$ , -CN, -NR $\frac{9}{2}$ , -OR³, -SR³, C₁-C₆ пергалоидалкила, галоида, или отсутствует, все, кроме -Н, -CN, пергалоидалкила и галоида, необязательно замещены; и

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей -Н и C₁-C₂ алкила.

7. Соединение по п.4, где R⁵ представляет

8. Соединение по п.4, где R⁵ представляет

9. Соединение по п.4, где R⁵ выбран из группы, состоящей из

где А" выбран из группы, состоящей из -Н, -NR $\frac{4}{2}$ , -CONR $\frac{4}{2}$ , -CO₂R³, галоида, C₁-C₆ алкила, C₂ -C₆ алкенила, C₂-C₆ алкинила, C₁-C₆ пергалоидалкила, C₁-C₆ галоидалкила, арила, -CH₂OH, -CH₂NR $\frac{4}{2}$ , -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR², -SR², -N₃, -NHC(S)NR $\frac{4}{2}$ и -NHAc;

В" и D" независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, алициклила, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -SO₂R³, -S(O)R¹¹, -CN, -NR $\frac{9}{2}$ , -OR³, -SR³, пергалоидалкила и галоида, все, кроме -Н, -CN, пергалоидалкила и галоида, необязательно замещены;

Е" выбран из группы, состоящей из -Н, C₁-C₆ алкила, C₂-C₆ алкенила, C₂-C₆ алкинила, арила, C₄-C₆ алициклила, алкоксиалкила, -С(О)OR³, -CONR $\frac{4}{2}$ , -CN, -NR $\frac{9}{2}$ , -OR³, -SR³, C₁-C₆ пергалоидалкила и галоида, все, кроме -Н, -CN, пергалоидалкила и галоида, необязательно замещены; и каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей -Н и C₁-C₂ алкила.

10. Соединения по п.4, где Х выбран из группы, состоящей из -гетероарила-, -алкилкарбониламино-, -алкиламинокарбонила- и -алкоксикарбонила-.

11. Соединения по п.4, где указанное соединение представляет соединение формул II, III или IV

12. Соединения по п.9, где Х выбран из группы, состоящей из -гетероарила-, -алкоксиалкила-, -алкилкарбониламино-, алкиламинокарбонила- и -алкоксикарбонила-.

13. Соединения по п.4, где n равно 1;

R¹² и R¹³ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего пергалоидалкила и низшего арила, необязательно замещенного -OR¹⁹, -NR $\frac{19}{2}$ , -SR $\frac{19}{2}$ , -C(O)NR²R³, галоидом, -CO₂R², 3-индолилом, 4-имидазолилом или гуанидинилом, или R¹² и R¹³ связаны через 2-5 атомов углерода, образуя циклоалкильную группу;

R¹⁴ выбран из группы, состоящей из -OR¹⁷, -SR¹⁷ и -NR²OR¹⁹;

R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н и C₁-C₆ алкила, или R¹⁵ и R¹⁶ вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

R¹⁷ выбран из группы, состоящей из C₁-C₇ алкила, фенила, индолила, сезимола и бензила, где указанный фенил, индолил, сезимол и бензил могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из группы -CO₂R², -OR², -NHC(O)R³, галоида и низшего алкила; и

R¹⁸ выбран из группы, состоящей из -Н, C₁-C₆ алкила и бензила.

14. Соединения по п.4, где R¹⁸ выбран из группы, состоящей из -Н, C₁-C₆ алкила.

15. Соединения по п.14, где R¹⁸ выбран из группы, состоящей из -Н и метила.

16. Соединения по п.15, где R¹⁸ представляет -Н.

17. Соединения по п.4, где каждый R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего пергалоидалкила, низшего аралкила, низшего арила, необязательно замещенного -OR¹⁹, -NR $\frac{19}{2}$ , -SR¹⁹, -C(O)NR²R³, галоидом, -CO2R², 3-индолилом, 4-имидазолилом или гуанидинилом, или R¹² и R¹³ вместе связаны через 2-5 атомов углерода, образуя циклоалкильную группу.

18. Соединения по п.17, где каждый R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, C₁-C₄ алкила, -СН₂O-С(СН₃)₃, фенила и бензила, или R¹² и R¹³ связаны вместе через 2 или 4 атома углерода, образуя циклопропильную или циклопентильную группу.

19. Соединения по п.18, где каждый R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и метила, или R¹² и R¹³вместе связаны через 4 атома углерода, образуя циклопентильную группу.

20. Соединения по п.18, где R¹² и R¹³ представляют оба -Н, оба метил, или R¹² представляет Н, а R¹³ выбран из группы, состоящей из метила, изопропила и бензила.

21. Соединения по п.20, где n равно 1 и R¹² представляет -Н, а углерод, связанный с R¹² и R¹³, имеет стереохимию S.

22. Соединения по п.4, где n равно целому числу 1 или 2.

23. Соединения по п.22, где n равно 1.

24. Соединения по п.4, где каждый R¹⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -OR¹⁷, -SR¹⁷ и -NR²OR¹⁹, и R¹⁷ выбран из группы, состоящей из C₁-C₇ алкила, фенила, индолила, сезимола и бензила, где указанные фенил, индолил, сезимол и бензил могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из -CO₂ R², -OR², -NHC(O)R³, галоида и низшего алкила.

25. Соединения по п.24, где R¹⁴ представляет -OR¹⁷.

26. Соединения по п.25, где R¹⁷ выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, н-пропила, т-бутила, изобутила, неопентила, циклопентила и незамещенного бензила.

27. Соединения по п.4, где R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н и C₁-C₆ алкила, или R¹⁵ и R¹⁶ вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S.

28. Соединения по п.27, где -NR¹⁵R¹⁶ выбран из группы, состоящей из морфолинила и пирролидинила.

29. Соединения по п.4, где R¹⁶ представляет -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R⁴, и каждый n равен 1.

30. Соединения по п.4, где n равно 1;

R¹² и R¹³ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего пергалоидалкила и низшего арила, необязательно замещенного -OR¹⁹, -NR $\frac{19}{2}$ , -SR¹⁹, -C(O)NR²R³, галоидом, -CO₂R², 3-индолилом, 4-имидазолилом и гуанидинилом, или R¹² и R¹³ связаны через 2-5 углеродных атомов, образуя циклоалкильную группу;

R¹⁴ выбран из группы, состоящей из -OR¹⁷, -SR¹⁷ и -NR²OR¹⁹;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из -Н и C₁-C₆ алкила;

R¹⁶ выбран из группы, состоящей из -Н, C₁-C₆ алкила и -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴; или R¹⁵ и R¹⁶ вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S.

R¹⁷ выбран из группы, состоящей из C₁-C₇ алкила, фенила, индолила, сезимола и бензила, где указанные фенил, индолил, сезимол и бензил могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из группы -CO₂R², -OR³, -NHC(O)R³, галоида и низшего алкила; и

R¹² выбран из группы, состоящей из -Н, C₁-C₆ алкила и бензила.

31. Соединения по п.30, которые имеют формулу

32. Соединения по п.31, где n равно 1.

33. Соединения по п.32, где, когда R¹² и R¹³ не являются одинаковыми, тогда R¹⁸HN-CR¹²R¹³ -C(О)-R¹⁴ представляет сложный эфир или тиоэфир аминокислоты природного происхождения; и R¹⁴выбран из группы, состоящей из -OR¹⁷ и -SR¹⁷.

34. Соединения по п.9, где А" выбран из группы, состоящей из -NH₂, -CONH₂, галоида, -СН₃, -CF₃, -СН₂-галоида, -CN, -ОСН₃, -SCH₃ и -Н;

В" выбран из группы, состоящей из -Н, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, алкила, арила, алициклила, галоида, -CN, -SR³, -OR³ и -NR $\frac{9}{2}$ ;

D" выбран из группы, состоящей из -Н, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -NR $\frac{9}{2}$ , алкила, арила, алициклила, галоида и -SR³;

Е" выбран из группы, состоящей из -Н, C₁-C₆ алкила, низшего алициклила, галоида, -CN, -С(О)OR³ и -SR³;

Х выбран из группы, состоящей из -гетероарила-, -алкоксикарбонила- и -алкиламинокарбонила-, все необязательно замещены;

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из C₁-C₄ алкила, С₄-С₆арила, С₂-С₇ алициклила и C₅-C₇ аралкила, где указанные арил, алициклил и аралкил могут быть необязательно замещены 1-2 гетероатомами;

каждый R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, C₁-C₄ алкила, -СН₂O-С(СН₃)₃, фенила и бензила, или R¹² и R¹³вместе связаны через 2 или 4 атома углерода, образуя циклопропильную или циклопентильную группу;

n равно 1;

каждый R¹⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -OR¹⁷, -SR¹⁷ и -NR²OR¹⁹;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из -Н, метила, этила, пропила;

R¹⁶ представляет -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴;

R¹⁷ выбран из группы, состоящей из C₁-С₇ алкила, фенила, индолила и бензила, где указанные фенил, индолил и бензил могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из -CO₂R², -OR³, -NHC(O)R³, галоида и низшего алкила;

R¹⁸ выбран из группы, состоящей из -Н и метила; и

R¹⁹ выбран из группы -Н, C₁-C₄ алкила, С₄-С₆ арила, C₂-C₇ алициклила, C₅-C₇ аралкила, -COR³.

35. Соединения по п.34, где

выбран из группы, состоящей из

где R¹⁷ выбран из группы, состоящей из этила, изопропила, н-пропила и неопентила.

36. Соединения по п.35, где С* имеет стереохимию S.

37. Соединения по п.34, где R⁵ представляет

Х выбран из группы, состоящей из метиленоксикарбонила и фуран-2,5-диила,

и их фармацевтически приемлемые соли.

38. Соединения по п.37, где А" представляет -NH₂, X представляет фуран-2,5-диил, и В" представляет -S(СН₂)₂СН₃.

39. Соединения по п.37, где А" представляет -NH₂, X представляет фуран-2,5-диил, и В" представляет -СН₂-СН(СН₃)₂.

40. Соединения по п.37, где А" представляет -NH₂, Х представляет фуран-2, 5-диил, и В" представляет -COOEt.

41. Соединения по п.37, где А" представляет -NH₂, X представляет фуран-2,5-диил, и В" представляет -SMe.

42. Соединения по п.37, где А" представляет -NH2, Х представляет метиленоксикарбонил, и В" представляет -СН(СН₃)₂.

43. Соединения по п.38, где

представляет

где R¹⁷ выбран из группы, состоящей из этила, изопропила, н-пропила и неопентила.

44. Соединения по п.38, где

представляет

где С* имеет стереохимию S и где R¹⁷ выбран из группы, состоящей из этила, изопропила, н-пропила и неопентила.

45. Соединения по п.39, где

представляет

46. Соединения по п.39, где

представляет

где С* имеет стереохимию S.

47. Соединения по п.46, которые выбраны из группы, состоящей из гидрохлоридной соли, гидробромидной соли, соли уксусной кислоты, соли трифторуксусной кислоты, соли метансульфокислоты, соли п-толуолсульфокислоты и соли малеиновой кислоты.

48. Соединения по п.39, где

выбран из группы, состоящей из

где R¹⁷ является этилом, н-пропилом, изопропилом и неопентилом и где С* имеет стереохимию S.

49. Соединения по п.48, которые выбраны из группы, состоящей из гидрохлоридной соли, гидробромидной соли, соли уксусной кислоты, соли трифторуксусной кислоты, соли метансульфокислоты, соли п-толуолсульфокислоты и соли малеиновой кислоты.

50. Соединения по п.39, где

представляет

где R¹² и R¹³ вместе образуют циклопентильную группу.

51. Соединения по п.50, которые выбраны из группы, состоящей из гидрохлоридной соли, гидробромидной соли, соли уксусной кислоты, соли трифторуксусной кислоты, соли метансульфокислоты, соли п-толуолсульфокислоты и соли малеиновой кислоты.

52. Соединения по п.41, где

представляет

где С* имеет стереохимию S.

53. Соединения по п.52, которые выбраны из группы, состоящей из гидрохлоридной соли, гидробромидной соли, соли уксусной кислоты, соли трифторуксусной кислоты, соли метансульфокислоты, соли п-толуолсульфокислоты и соли малеиновой кислоты.

54. Соединения по п.34, где R⁵ представляет

Х выбран из группы, состоящей из фуран-2,5-диила и метиленоксикарбонила, А" представляет -NH₂,

и их фармацевтически приемлемые соли.

55. Соединения по п.54, где Х представляет фуран-2,5-диил и В" представляет -SCH₂СН₂СН₃ .

56. Соединения по п.34, где R⁵ представляет

А" представляет -NH₂, E" и D" представляют -Н, В" выбран из группы, состоящей из циклопропила и н-пропила, Х выбран из группы, состоящей из метиленоксикарбонила и фуран-2,5-диила,

и их фармацевтически приемлемые соли.

57. Соединения по п.34, где R⁵ представляет

А" представляет -NH₂, D" представляет -Н, В" выбран из группы, состоящей из н-пропила и циклопропила, Х выбран из группы, состоящей из фуран-2, 5-диила и метиленоксикарбонила,

и их фармацевтически приемлемые соли.

58. Способ лечения диабета, путем введения животному, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I)

где R⁵ выбран из группы, состоящей из:

где каждый G независимо выбран из группы, состоящей из С, N, О, S и Se, и где только один G может представлять О, S или Se, и, самое большее, один G представляет N;

каждый G’ независимо выбран из группы, состоящей из С и N, и где не более, чем две G’ группы представляют N;

А выбран из группы, состоящей из -Н, -NR $\frac{4}{2}$ , -CONR $\frac{4}{2}$ , -CO₂R³, галоида, -S(O)R³, -SO₂R³, алкила, алкенила, алкинила, пергалоидалкила, галоидалкила, арила, -CH₂OH, -CH₂NR $\frac{4}{2}$ , -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR², -SR², -N₃, -NHC(S)NR $\frac{4}{2}$ , -NHAc, или отсутствует;

каждый В и D независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, SO₂R¹¹, -S(O)R³, -CN, -NR $\frac{9}{2}$ , -OR³, -SR³, пергалоидалкила, галоида, -NO₂, или отсутствует, все, кроме -Н, -CN, пергалоидалкила, -NO₂ и галоида, необязательно замещены;

J выбран из группы, состоящей из -Н, или отсутствует;

n равно целому числу от 1 до 3;

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклоалкильную группу;

каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила и алициклила, или вместе R⁹ и R⁹ образуют циклоалкильную группу;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR $\frac{2}{2}$ и -OR²;

каждый R¹⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR $\frac{17}{2}$ , -NR²OR¹⁹ и -SR¹⁷;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R¹⁶ связан через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

R¹⁸ независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, арила, аралкила, или связан вместе с R¹² через 1-4 атома углерода, образуя циклическую группу;

и при условии что:

1) когда G’ представляет N, тогда соответствующие А, В, D или Е отсутствуют;

2) по меньшей мере, один из А и В, или А, В, D и Е не выбран из группы, состоящей из -Н, или отсутствует;

и его фармацевтически приемлемых солей.

59. Способ ингибирования фруктозо-1,6-бисфосфатазы у животного, при нуждающегося в этом, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I)

где R⁵ выбран из группы, состоящей из

каждый G’ независимо выбран из группы, состоящей из С и N, и где не более чем две G’ группы представляют N;

А выбран из группы, состоящей из -Н, -NR $\frac{4}{2}$ , -CONR $\frac{4}{2}$ , CO₂R³, галоида, -S(O)R³, -SO₂R³, алкила, алкенила, алкинила, пергалоидалкила, галоидалкила, арила, -CH₂OH, -CH₂NR $\frac{4}{2}$ , -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR², -SR², -N₃, -NHC(S)NR $\frac{4}{2}$ , -NHAc, или отсутствует;

J выбран из группы, состоящей из -Н, и отсутствует;

n равно целому числу от 1 до 3;

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR $\frac{2}{2}$ и -OR²;

каждый R¹² и R¹³ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R¹² и R¹³ вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, образуя циклическую группу;

каждый R¹⁴ выбран независимо из группы, состоящей из -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR $\frac{17}{2}$ , -NR²OR¹⁹ и -SR¹⁷;

R¹⁶ выбран из группы, состоящей из - (CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴, -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R¹⁵ связан через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

каждый R¹⁷ независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R¹⁷ и R¹⁷ на N вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

и при условии что:

1) когда G’ представляет N, тогда соответствующие А, В, D или Е отсутствуют;

2) по меньшей мере, один из А и В, или А, В, D и Е не выбран из группы, состоящей из -Н, или отсутствует;

и его фармацевтически приемлемых солей.

60. Способ снижения уровня глюкозы в крови путем введения животному, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I)

где R⁵ выбран из группы, состоящей из:

каждый G’ независимо выбран из группы, состоящей из С и N, и где не более, чем две G’ группы представляют N;

каждый В и D независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -SO₂R¹¹, -S(O)R³, -CN, -NR $\frac{9}{2}$ , -OR³, -SR³, пергалоидалкила, галоида, -NO₂, или отсутствует, все, кроме -Н, -CN, пергалоидалкила, -NO₂ и галоида, необязательно замещенные;

J выбран из группы, состоящей из -Н, и отсутствует;

n равно целому числу от 1 до 3;

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR $\frac{2}{2}$ и -OR²;

каждый R¹⁴ выбран независимо из группы, состоящей из -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR $\frac{17}{2}$ , -NR²OR¹⁹ и -SR¹⁷;

и при условии что:

1) когда G’ представляет N, тогда соответствующий А, В, D или Е отсутствует;

2) по меньшей мере, один из А и В, или А, В, D и Е не выбран из группы, состоящей из -Н, или отсутствует;

и его фармацевтически приемлемых солей.

61. Способ лечения заболеваний, связанных с депонированием гликогена, путем введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I)

где R⁵ выбран из группы, состоящей из

каждый G’ независимо выбран из группы, состоящей из С и N, и где не более, чем две G’ группы представляют N;

А выбран из группы, состоящей из -Н, -NR $\frac{4}{2}$ , CONR $\frac{4}{2}$ , -CO₂R³, галоида, -S(O)R³, -SO₂R³, алкила, алкенила, алкинила, пергалоидалкила, галоидалкила, арила, -СН₂OH, -CH₂NR $\frac{4}{2}$ , -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR², -SR², -N₃, -NHC(S)NR $\frac{4}{2}$ , -NHAc, или отсутствует;

J выбран из группы, состоящей из -Н, и отсутствует;

n равно целому числу от 1 до 3;

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR $\frac{2}{2}$ и -OR²;

каждый R¹⁴ выбран независимо из группы, состоящей из -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR $\frac{17}{2}$ , -NR²OR¹⁹ и -SR¹⁷;

и при условии что:

1) когда G’ представляет N, тогда соответствующий А, В, D или Е отсутствует;

2) по меньшей мере, один из А и В, или А, В, D и Е не выбран из группы, состоящей из -Н, или отсутствует;

и его фармацевтически приемлемых солей.

62. Соединения по п.1, где М представляет

где G" выбран из группы, состоящей из -О- и -S-;

А² выбран из группы, состоящей из -Н, -NR $\frac{4}{2}$ , -NHAc, -OR, -SR², -C(O)NR $\frac{4}{2}$ , галоида, -COR¹¹, -CN, пергалоидалкила, C₁-С₆ алкила, С₂-С₆ алкенила и C₂-C₆ алкинила;

L², Е² и J² выбраны из группы, состоящей из -NR $\frac{4}{2}$ , -NHAc, -NO₂, -Н, -OR², -SR², -C(O)NR $\frac{4}{2}$ , галоида, -COR¹¹, -SO₂R³, гуанидинила, амидинила, арила, аралкила, алкилоксиалкила, -SCN, -NHSO₂R³, -SO₂NR $\frac{4}{2}$ , -CN, -S(O)R³, пергалоидацила, пергалоидалкила, пергалоидалкокси, C₁-C₆ алкил(ОН), C₁-C₆ алкил(SH), C₁-С₆ алкила, С₂-С₆ алкенила, C₂-C₆ алкинила, гетероарила и низшего алициклила, или вместе L² и Е² или Е² и J² образуют аннелированную циклическую группу;

X² выбран из группы, состоящей из -CR $\frac{2}{2}$ -, -CF₂-, -CR $\frac{2}{2}$ -O-, -CR $\frac{2}{2}$ -S-, -С(О)-О-, -C(O)-S-, -C(S)-O-, -CH₂-C(O)-O- и -CR $\frac{2}{2}$ -NR²⁰- и где атомом, связанным с фосфором, является атом углерода; при условии, что X² не замещен -COOR², -SO₃Н или -РО₃R $\frac{2}{2}$ ;

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR $\frac{2}{2}$ и -OR²;

R²⁰ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, -Н и COR²; и их фармацевтически приемлемые соли.

63. Соединения по п.62, где G" представляет -S-;

А² выбран из группы, состоящей из -Н, -NR $\frac{4}{2}$ , -NHAc, -CN, галоида, -OR³, -C(O)NR $\frac{4}{2}$ , C₁-C₆ алкила, C₂-C₆алкенила и C₂-C₆ алкинила; и

L², Е² и J² независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -NR $\frac{4}{2}$ , -NHAc, -NO₂, -S-C=N, -CN, галоида, -OR³, гидрокси, низшего алкоксиметилена, -алкил(ОН), арила, алкилоксикарбонила, -СО(ОН), -SR³, -SH, низшего пергалоидалкила, гетероарила, низшего алициклила и C₁-C₆ алкила, или вместе L² и Е² образуют аннелированную циклическую группу.

64. Соединение по п.63, где А² выбран из группы, состоящей из -Н, -NR $\frac{4}{2}$ , галоида, C₁-C₅ алкила; и

L², Е² и J² независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -NRS, -S-G=N, -CN, -CO(ОН), галоида, низшего алкокси, низшего алкилтио, гидрокси, низшего ал кил(гидрокси), низшего алкоксиметилена, низшего арила, низшего гетероарила и C₁-C₅алкила, или вместе L² и Е² образуют аннелированную циклическую группу; и R⁴ независимо выбран из группы -Н и C₁-C₄ алкила, или R⁴ и R⁴ связаны 4-5-атомами, образуя циклическую группу.

65. Соединения по п.64, где А² выбран из группы -NH₂, -Н, -Cl, -Br и -СН₃.

66. Соединения по п.64, где L² и Е² независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -NR $\frac{4}{2}$ , -S-C≡N, -CN, -С(О)ОН, низшего алкокси, низшего алкилтио, C₁-C₅ алкила, низшего алкил(гидрокси), низшего арила и галоида, или вместе L и Е образуют аннелированную циклическую группу, содержащую дополнительные 4 атома углерода.

67. Соединения по п.64, где J² выбран из группы, состоящей из -Н, галоида и C₁-C₅ алкила.

68. Соединения по п.62, где X² выбран из группы -CF₂-, -СН₂-, -С(О)-О-, -СН₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-NH- и -CH₂-N(С(О)СН₃)-.

69. Соединение по п.68, где X² представляет -CH₂ -O-.

70. Соединения по п.62, где А² выбран из группы -Н, -NH₂, -СН₃, Cl и Br;

L² представляет -Н, -CN, алициклил, арил, -SCN, низший алкил, галоид, низший алкилокси, гидрокси, -алкенилен-ОН, или вместе с Е² образует циклическую группу, включающую арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил;

Е²выбран из группы, состоящей из Н, -CN, низшего алкилтио, низшего алкила, галоида, -SCN, -OR³, низшего алкилоксикарбонила, низшего алкилокси, или вместе с L² образует циклическую группу, включающую арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил;

J² выбран из группы, состоящей из -Н, галоида и C₁-C₅ алкила;

G" представляет -S-;

X² представляет -СН₂-О-;

и их фармацевтически приемлемые соли.

71. Соединения по п.62, где каждый R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего пергалоидалкила, низшего аралкила, низшего арила, необязательно замещенного -OR¹⁹ , -NR $\frac{19}{2}$ , -SR¹⁹, -C(O)NR²R³, галоидом, -CO₂R², 3-индолилом, 4-имидазолилом или гуанидинилом, или вместе R¹² и R¹³ связаны через 2-5 углеродных атомов, образуя циклоалкильную группу.

72. Соединения по п.71, где каждый R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, C₁-C₄ алкила, -СН₂-O-С(СН₃)₃, фенила и бензила, или вместе R¹² и R¹³ связаны через 2 или 4 углеродных атома с образованием циклопропильной или циклопентильной группы.

73. Соединения по п.72, где каждый R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, и метила, или вместе R¹² и R¹³ связаны через 4 атома углерода с образованием циклопентильной группы.

74. Соединения по п.72, где R¹² и R¹³ представляют оба -Н, оба метил, или R¹² представляет Н и R¹³ выбран из группы, состоящей из метила, изопропила и бензила.

75 Соединения по п.74, где n равно 1, и R¹² представляет -Н, а углерод, связанный с R¹² и R¹³, имеет стереохимию S.

76. Соединения по п.62, где n равно целому числу 1 или 2.

77. Соединения по п.62, где n равно 1.

78. Соединения по п.62, где каждый R¹⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -OR¹⁷, -SR¹⁷ и -NR²OR¹⁹, и R¹⁷ выбран из группы, состоящей из C₁-C₇ алкила, фенила, индолила, сезимола и бензила, где указанные фенил, индолил, сезимол и бензил могут быть необязательно замещенными 1-3 группами, выбранными из -CO₂R², -OR², -NHC(O)R³, галоида и низшего алкила.

79. Соединения по п.78, где R¹⁴ представляет -OR¹⁷.

80. Соединения по п.79, где R¹⁷ выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, н-пропила, т-бутила, изобутила, неопентила, циклопентила и незамещенного бензила.

81. Соединения по п.62, где R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н и C₁-C₆ алкила, или R¹⁵ и R¹⁶ вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S.

82. Соединения по п.81, где -NR¹⁵R¹⁶ выбран из группы, состоящей из морфолинила и пирролидинила.

83. Соединения по п.62, где R¹⁶ представляет -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴, и каждый n равен 1.

84. Соединения по п.62, где n равно 1;

R¹² и R¹³ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего пергалоидалкила и низшего арила, необязательно замещенного -OR¹⁹, -NR $\frac{19}{2}$ , -SR¹⁹, -C(O)NR²R³, галоидом, -CO₂R², 3-индолилом, 4-имидазолилом и гуанидинилом, или вместе R¹² и R¹³ связаны через 2-5 атомов углерода, образуя циклоалкильную группу;

R¹⁴ выбран из группы, состоящей из -OR¹⁷, -SR¹⁷ и -NR²OR¹⁹;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из -Н и C₁-C₆ алкила;

R¹⁶ выбран из группы, состоящей из -Н, C₁-C₆ алкила и -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴, или вместе R¹⁵ и R¹⁶ связаны через 2-5 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S;

R¹⁸ выбран из группы, состоящей из -Н, C₁-C₆ алкила и бензила.

85. Соединения по п.84, которые имеют формулу

86. Соединения по п.85, где n равно 1.

87. Соединения по п.86, где когда R¹² и R¹³ не являются одинаковыми, тогда R¹⁸NH-CR¹²R¹³-C(O)-R¹⁴ представляет сложный эфир или тиоэфир аминокислоты природного происхождения; и R¹⁴выбран из группы, состоящей и -OR¹⁷ и -SR¹⁷.

88. Соединения по п.70, где А² представляет NH₂, L²выбран из группы, состоящей из -Н, метила, этила, пропила, -SCN и -Cl, Е² выбран из группы, состоящей из -SCN, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкилтио и Br, и J²представляет -Н.

89. Соединения по п.88, где

выбран из группы, состоящей из

где R¹⁷ выбран из группы, состоящей из этила, изопропила, н-пропила, н-бутила и неопентила.

90. Соединения по п.89, где С* имеет стереохимию S.

91. Соединения по п.62, где

А² выбран из группы, состоящей из -Н, -NH₂ -СН₃, -Cl и -Br;

L² выбран из группы, состоящей из -Н, -CN, -SCN, C₁-C₆ алкила, галоида, низшего алкокси, или вместе с Е² образует циклическую группу, включающую арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил;

Е² выбран из группы, состоящей из -Н, -SCN, галоида, -CN, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкокси, или вместе с L² образует циклическую группу, включающую арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил;

J² выбран из группы, состоящей из -Н, -Cl и -СН₃;

n равно 1;

каждый R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, C₁-C₄ алкила, -СН₂-O-С(СН₃)₃, фенила и бензила, или вместе R¹² и R¹³ связаны через 2 или 4 атома углерода с образованием циклопропильной или циклопентильной группы;

R¹⁴ выбран из группы, состоящей из -OR¹⁷, -SR¹⁷ и -NR²OR¹⁹;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из -Н, метила, этила, пропила;

R¹⁶ представляет -(CR¹²R¹³ )_n-C(O)-R¹⁴;

R¹⁷ выбран из группы, состоящей из C₁-C₇ алкила, фенила, индолила, сезимола и бензила, где указанные фенил, индолил, сезимол и бензил могут быть необязательно замещенными 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из -CO₂R², -OR³, -NHC(O)R³, галоида и низшего алкила;

R¹⁸ выбран из группы, состоящей из -Н и метила; и

R¹⁹ выбран из группы, состоящей из -Н, C₁-C₄ алкила, C₄-C₆ арила, C₂-C₇ алициклила, C₅-C₇ аралкила и -COR³.

92. Соединения по п.91, где

выбран из группы, состоящей из

где R¹⁷ выбран из группы, состоящей из этила, изопропила, неопентила и н-пропила.

93. Соединения по п.92, где С* имеет стереохимию S.

94. Соединения по п.91, где А² представляет -NH₂, L²представляет -Н, Е² представляет метил и J² представляет -Н.

95. Соединения по п.91, где А² представляет -NH₂, L²представляет -Н, Е² представляет метокси и J² представляет -Н.

96. Соединения по п.91, где А² представляет -NH₂, L²представляет метил, Е² представляет этокси и J² представляет -Н.

97. Соединения по п.91, где А² представляет -NH₂, L²представляет метил, Е² представляет - (О)-СН₂-СН-(СН₃)₂ и J²представляет -Н.

98. Соединения по п.94, где

представляет

и их фармацевтически приемлемые соли.

99. Соединения по п.94, где

представляет

где С* имеет стереохимию S, и их фармацевтически приемлемые соли.

100. Соединения по п.95, где

выбран из группы, состоящей из

где R¹⁷ представляет этил, н-пропил, изопропил и неопентил и где С* имеет стереохимию S, и их фармацевтически приемлемые соли.

101. Способ ингибирования фруктозо-1,6-бисфосфатазы у животного, нуждающегося в этом, который включает введение фармацевтически эффективного количества соединения формулы (X)

где G" выбран из группы, состоящей из -О- и -S-;

А² выбран из группы, состоящей из -Н, -NR $\frac{4}{2}$ , -NHAc, -OR², -SR², -C(O)NR $\frac{4}{2}$ , галоида, -COR¹¹, -CN, пергалоидалкила, C₁-C₆ алкила, C₂-C₆ алкенила и C₂-C₆ алкинила;

L², Е² и J² выбраны из группы, состоящей из -NR $\frac{4}{2}$ , -NHAc, -NO₂, -Н, -OR², -SR², -С(O)NR $\frac{4}{2}$ , галоида, -COR¹¹, SO₂R³, гуанидинила, амидинила, арила, аралкила, алкилоксиалкила, -SCN, -NHSO₂R³, -SO₂NR $\frac{4}{2}$ , -CN, -S(O)R³, пергалоидацила, пергалоидалкила, пергалоидалкокси, C₁-C₆ алкил (ОН), C₁-C₆ алкил (SH), C₁-C₆ алкила, C₂ -C₆ алкенила, C₂-C₆ алкинила, гетероарила и низшего алициклила, или вместе L² и Е² или Е² и J² образуют аннелированную циклическую группу;

X² выбран из группы, состоящей из -CR $\frac{2}{2}$ -, -CF₂-, -CR $\frac{2}{2}$ -O-, -CR $\frac{2}{2}$ -S-, -С(О)-O-, -C(O)-S-, -C(S)-O-, -CH₂-C(O)-O- и -CR $\frac{2}{2}$ -NR²⁰- и где атомом, связанным с фосфором, является атом углерода; при условии, что X² не замещен -COOR², -SO₃Н или -PO₃R $\frac{2}{2}$ ;

n равно целому числу от 1 до 3;

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или вместе R⁴ и R⁴ образуют цйклоалкильную группу;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR² и -OR²;

каждый R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещенные, или вместе R¹² и R¹³ связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, образуя циклическую группу;

каждый R¹⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷, -NR²OR¹⁹ и -SR¹⁷;

каждый R¹⁷ независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещенные, или R¹⁷ и R¹⁷ на N вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

R²⁰ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, -Н и -COR²; и его фармацевтически приемлемых солей.

102. Способ лечения диабета, путем введения животному, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества ингибитора ФБФазы формулы (X)

где

G" выбран из группы, состоящей из -О- и -S-;

А² выбран из группы, состоящей из -Н, -NR $\frac{2}{2}$ , -NHAc, -OR², -SR², -C(O)NR $\frac{4}{2}$ , галоида, -COR¹¹, -CN, пергалоидалкила, C₁-C₆ алкила, C₂-C₆ алкенила и C₂-C₆ алкинила;

L², Е² и J² выбраны из группы, состоящей из -NR $\frac{4}{2}$ , -NHAc, -NO₂, -Н, -OR², -SR², -C(O)NR $\frac{4}{2}$ , галоида, -COR¹¹, SO₂R³, гуанидинила, амидинила, арила, аралкила, алкилоксиалкила, -SCN, -NHSO₂R³, -SO₂NR $\frac{4}{2}$ , -CN, -S(O)R³, пергалоидацила, пергалоидалкила, пергалоидалкокси, C₁-C₆ алкил(ОН), C₁-C₆ алкил(SH), C₁-C₆ алкила, C₂-C₆ алкенила, C₂-C₆ алкинила, гетероарила и низшего алициклила, или вместе L² и Е² или Е² и J² образуют аннелированную циклическую группу;

X² выбран из группы, состоящей из -CR $\frac{2}{2}$ -, -CF₂-, -CR $\frac{2}{2}$ -O-, -CR $\frac{2}{2}$ -S-, -C(O)-O-, -C(O)-S-, -C(S)-O-, -CH₂-C(O)-O- и -CR $\frac{2}{2}$ -NR²⁰- и где атомом, связанным с фосфором, является атом углерода; при условии, что X² не замещен -COOR², -SO₃Н или -РО₃R $\frac{2}{2}$ ;

n равно целому числу от 1 до 3;

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR $\frac{2}{2}$ и -OR²;

каждый R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещенные, или R¹² и R¹³ вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, образуя циклическую группу;

каждый R¹⁴ выбран независимо из группы, состоящей из -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷, -NR²OR¹⁹ и -SR¹⁷;

R²⁰ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, -Н и -COR²; и его фармацевтически приемлемых солей.

103. Соединения по п.1, где М представляет

где А³, Е³ и L³ выбраны из группы, состоящей из -NR $\frac{8}{2}$ , -NO₂, -Н, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR $\frac{4}{2}$ , галоида, -COR¹¹, -SO₂R³, гуанидина, амидина, -NHSO₂R³, -SO₂NR $\frac{4}{2}$ , -CN, сульфоксида, пергалоидацила, пергалоидалкила, пергалоидалкокси, C₁-C₅ алкила, C₂-C₅ алкенила, C₂-C₅ алкинила и низшего алициклила, или вместе А³ и Е³образуют циклическую группу, или вместе L³ и Е³ образуют циклическую группу, или вместе Е³ и J³ образуют циклическую группу, включающую арил, циклоалкил и гетероциклическую группу;

J³ выбран из группы, состоящей из -NR $\frac{8}{2}$ , -NO₂, -Н, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR $\frac{4}{2}$ , галоида, -COR¹¹, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалоидалкила, гидроксиалкила, пергалоидалкокси, алкила, галоидалкила, аминоалкила, алкенила, алкинила; алициклила, арила и аралкила, или вместе с Y³ образует циклическую группу, включающую арил, циклоалкил и гетероциклическую группу;

X³ выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкила-, -алкинила-, -арила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалоидалкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алициклила-, -аралкила-, -алкиларила-, -алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещены; при условии, что X³ не замещен -COOR², -SO₃Н или -РО₃R $\frac{2}{2}$ ;

Y³ выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R³, -S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR $\frac{2}{2}$ и -OR³, все, кроме Н, необязательно замещены;

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего алициклила, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R¹⁰;

R⁸ назависимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алициклила, -C(O)R¹⁰, или вместе они образуют бидентатный алкил;

каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -алкила, аралкила и алициклила, или вместе R⁹ и R⁹ образуют циклоалкильную группу;

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, -NH₂, низшего арила и низшего пергалоидалкила;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, NR $\frac{2}{2}$ и -OR²;

и их фармацевтически приемлемые соли.

104. Соединения по п.103, где A³, L³ и Е³ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -NR $\frac{8}{2}$ , -NO₂, гидрокси, галоида, -OR⁷, алкиламинокарбонила, -SR⁷, низшего пергалоидалкила и C₁-C₅ алкила, или вместе L³ и J³ образуют циклическую группу; и где J³ выбран из группы, состоящей из -Н, галоида, низшего алкила, низшего гидроксиалкила, -NR $\frac{8}{2}$ , низшего R $\frac{8}{2}$ N-алкила, низшего галоидалкила, низшего пергалоидалкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего арила, гетероциклика и алициклила; и где Y³ выбран из группы, состоящей из алициклила и низшего алкила: где X³ выбран из группы, состоящей из -гетероарила-, -алкилкарбониламино-, -алкиламинокарбонила- и -алкоксикарбонила-.

105. Соединения по п.104, где n равно 1;

R¹² и R¹³ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего пергалоидалкила и низшего арила, необязательно замещенного -OR¹⁹, -NR $\frac{19}{2}$ , -SR¹⁹, -C(O)NR²R³, галоидом, -CO₂R², 3-индолилом, 4-имидазолилом и гуанидинилом, или вместе R¹² и R¹³ связаны через 2-5 атомов углерода, образуя циклоалкильную группу;

R¹⁴ выбран из группы, состоящей из -OR¹⁷, -SR¹⁷ и -NR²OR¹⁹;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из -Н и C₁-C₆ алкила;

R¹⁶ выбран из группы, состоящей из -Н, C₁-C₆ алкила и -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴; или вместе R¹⁵ и R¹⁶ связаны через 2-5 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S;

R¹⁸ выбран из группы, состоящей из -Н, C₁-C₆ алкила и бензила.

106. Соединения по п.105, где А³ выбран из группы, состоящей из -Н, -NH₂, -F и СН₃;

L³ выбран из группы, состоящей из -Н, -F, -ОСН₃, Cl и -СН₃;

Е³ выбран из группы, состоящей из -Н и -Cl;

J³ выбран из группы, состоящей из -Н, галоида, C₁-C₅ гидроксиалкила, C₁-C₅ галоидалкила, -R $\frac{8}{2}$ N-C₁-C₅ алкила, C₁-C₅ алициклила и C₁-C₅ алкила;

X³ выбран из группы, состоящей из -СН₂ОСН₂-, -метиленоксикарбонила- и -фуран-2,5-диила-; и

Y³ представляет низший алкил.

107. Соединения по п.106, где А³ представляет -NH₂, L³представляет -F, Е³ представляет -Н, J³ представляет этил, Y³ представляет изобутил и X³ представляет -фуран-2,5-диил-.

108. Соединения по п.106, где А³ представляет -NH₂, L³представляет -F, Е³ представляет -Н, J³ представляет N,N-диметиламинопропил, Y³ представляет изобутил и X³представляет -фуран-2,5-диил-.

109. Соединения по п.107, где

выбран из группы, состоящей из

где С* имеет стереохимию S.

110. Соединения по п.108, где

выбран из группы, состоящей из

где С* имеет стереохимию S.

111. Способ лечения животного, страдающего диабетом, включающий введение указанному животному терапевтически эффективного количества соединения формулы XI

где А³, Е³ и L³ выбраны из группы, состоящей из -NR $\frac{8}{2}$ , -NO₂, -Н, -OR⁷, -SR⁷, -С(O)NR $\frac{4}{2}$ , галоида, -COR¹¹, -SO₂R³, гуанидина, амидина, -NHSO₂R³, -SO₂NR $\frac{4}{2}$ , -CN, сульфоксида, пергалоидацила, пергалоидалкила, пергалоидалкокси, C₁-C₅ алкила, C₂-C₅ алкенила, C₂ -C₅ алкинила и низшего алициклила, или вместе А³ и Е³образуют циклическую группу, или вместе L³ и Е³ образуют циклическую группу, или вместе Е³ и J³ образуют циклическую группу, включающую арил, циклоалкил и гетероциклическую группу;

J³ выбран из группы, состоящей из -NR $\frac{8}{2}$ , -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR $\frac{4}{2}$ , галоида, -COR¹¹, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалоидалкила, гидроксиалкила, пергалоидалкокси, алкила, галоидалкила, аминоалкила, алкенила, алкинила; алициклила, арила и аралкила, или вместе с Y³ образует циклическую группу, включающую арил, циклоалкил и гетероциклоалкил;

X³ выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкила-, -алкинила-, -арила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалоидалкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алициклила, -аралкила-, -алкиларила-, -алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещены; при условии, что X³ не замещен -COOR², -SO₃Н или -PO₃R $\frac{2}{2}$ ;

n равно целому числу от 1 до 3;

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алициклила, -C(O)R¹⁰, или они вместе образуют бидентатный алкил;

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила,

-NH₂, низшего арила и низшего пергалоидалкила;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, NR $\frac{2}{2}$ и -OR²;

каждый R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R¹² и R¹³ вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, образуя циклическую группу;

каждый R¹⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR $\frac{17}{2}$ , -NR²OR¹⁹ и -SR¹⁷;

и его фармацевтически приемлемых солей.

112. Способ снижения уровней глюкозы в крови у животного, нуждающегося в этом, включающий введение указанному животному фармацевтически приемлемого количества соединения по п.103.

113. Способ ингибирования глюконеогенеза у животного, нуждающегося в этом, включающий введение указанному животному фармацевтически эффективного количества соединения по п.4.

114. Способ ингибирования глюконеогенеза у животного, нуждающегося в этом, включающий введение указанному животному фармацевтически эффективного количества соединения по п.62.

115. Способ снижения уровня глюкозы в крови у животного, нуждающегося в этом, включающий введение указанному животному фармацевтически эффективного количества соединения по п.62.

Авторы

ЦЗЯН Тао (US)

КАСИБХАТЛА Сринивас Рао (US)

РЕДДИ К. Раджа (US)

Заявители

МЕТАБЭЙСИС ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. (US)

СПК: A61P3/06 A61P3/10 A61P5/48 A61P9/10 A61P43/00 C07F9/4465 C07F9/655 C07F9/65515 C07F9/6561

МПК: A61K31/665 A61K31/675 A61P43/00 A61P3/10

Публикация: 2004-03-20

Дата подачи заявки: 2000-12-22

РОССТИП

Поиск по товарам

Добавить свой товар

Сообщества

Товары

Участники

Патенты

Запросов

Поставщикам

О сервисе

Блогерам

Помощь