Новые бисамидатные фосфонатные пролекарства - RU2002119708A

Код документа: RU2002119708A

Реферат

1. Соединение формулы IА

где соединения формулы IA превращаются in vivo или in vitro в М-РО3Н2, которое является ингибитором, фруктозо-1,6-бисфосфатазы, и

n равно целому числу от 1 до 3;

R2 выбран из группы -R3 и -Н;

R3 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R12 и R13 независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R12 и R13 вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, с образованием циклической группы;

каждый R14 независимо выбран из группы, состоящей из -OR17, -N(R17)2, -NHR17, -NR2OR19 и -SR17;

R15 выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R16 связан через 2-6-атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

R16 выбран из группы, состоящей из -(CR12R13)n-C(O)-R14, -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R15 связан через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

каждый R17 независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, все необязательно замещены, или R17 и R17 на N вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

R18 независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, арила, аралкила, или вместе с R12 связан через 1-4 атома углерода, образуя циклическую группу;

каждый R19 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего алициклила, низшего аралкила и COR3;

и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения по п.1, где М-РО3H2 имеет значение ИК50(IC50 ) в отношении фермента ФБФазы, выделенного из печени человека, менее чем или равное 10 мкМ.

3. Соединения по п.2, где указанное значение ИК50 меньше или равно 1 мкМ.

4. Соединения по п.1, где М представляет R5-X-, где R5 выбран из группы, состоящей из

где каждый G независимо выбран из группы, состоящей из С, N, О, S и Se, и где только один G может быть О, S или Se, и, самое большее, один G представляет N;

каждый G’ независимо выбран из группы, состоящей из С и N, и где не более чем две G’ группы представляют N;

А выбран из группы, состоящей из -Н, -NR42, -CONR42, CO2R3, галоида, -S(O)R3, -SO2R3, алкила, алкенила, алкинила, пергалоидалкила, галоидалкила, арила, -СН2ОН, -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR2, -SR2, -N3, -NHC(S)NR42, -NHAc, или отсутствует;

каждый В и D независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, пергалоидалкила, галоида, -NO2, или отсутствует, все, кроме -Н, -CN, пергалоидалкила, -NO2 и галоида, необязательно замещены;

Е выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, алкоксиалкила, -С(О)OR3, -CONR42, -CN, -NR92, -NO2, -OR3, -SR3, пергалоидалкила, галоида, или отсутствует, все, кроме -Н, -CN, пергалоидалкила и галоида, необязательно замещены;

J выбран из группы, состоящей из -Н, или отсутствует;

Х представляет необязательно замещенную связывающую группу, которая связывает R5 с атомом фосфора через 2-4 атома, включающих 0-1 гетероатом, выбранный из N, О и S, за исключением того, что если Х представляет мочевину или карбамат, тогда имеется 2 гетероатома, которые и определяют кратчайшее расстояние между R5 и атомом фосфора, и где атом, связанный с фосфором, является атомом углерода, и где Х выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкинила-, -гетероарила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалоидалкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алкоксикарбонила-, карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещены; при условии, что Х не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3R22;

R2 выбран из группы, состоящей из R3 и -Н;

R3 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или вместе R4 и R4 образуют циклоалкильную группу;

каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, арила, аралкила и алициклила, или вместе R9 и R9 образуют циклоалкильную группу;

R11 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR22 и -OR2;

и при условии, что

1) когда G’ представляет N, тогда соответствующие А, В, D или Е отсутствуют;

2) по меньшей мере, один из А и В, или А, В, D и Е не выбран из группы, состоящей из -Н, или отсутствует;

3) когда G представляет N, тогда соответствующий А или В не является галоидом или группой, непосредственно связанной с G через гетероатом;

и их фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединения по п.4, где R5 выбран из группы, состоящей из пирролила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, изотиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, пиразолила, изоксазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3, 4-оксадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, 1,3,5-триазинила, 1,2,4-триазинила и 1,3-селеназолила, каждая из которых содержит, по меньшей мере, один заместитель.

6. Соединения по п.4, где А выбран из группы, состоящей из -Н, -NR42, -CONR42 -CO2R3, галоида, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 пергалоидалкила, C1-C6 галоидалкила, арила, -CH2OH, -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR2, -SR2, -N3, -NHC(S)NR42, -NHAc, или отсутствует;

каждый В и D независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, алициклила, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3 , -CN, -NR92, -OR3, -SR3, пергалоидалкила, галоида, или отсутствует, все, кроме -Н, -CN, пергалоидалкила и галоида, необязательно замещены;

Е выбран из группы, состоящей из -Н, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, арила, C4-C6 алициклила, алкоксиалкила, -С(О)OR3, -CONR42, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, C1-C6 пергалоидалкила, галоида, или отсутствует, все, кроме -Н, -CN, пергалоидалкила и галоида, необязательно замещены; и

каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей -Н и C1-C2 алкила.

7. Соединение по п.4, где R5 представляет

8. Соединение по п.4, где R5 представляет

9. Соединение по п.4, где R5 выбран из группы, состоящей из

и

где А" выбран из группы, состоящей из -Н, -NR42, -CONR42, -CO2R3, галоида, C1-C6 алкила, C2 -C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 пергалоидалкила, C1-C6 галоидалкила, арила, -CH2OH, -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR2, -SR2, -N3, -NHC(S)NR42 и -NHAc;

В" и D" независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, алициклила, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R3, -S(O)R11, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, пергалоидалкила и галоида, все, кроме -Н, -CN, пергалоидалкила и галоида, необязательно замещены;

Е" выбран из группы, состоящей из -Н, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, арила, C4-C6 алициклила, алкоксиалкила, -С(О)OR3, -CONR42, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, C1-C6 пергалоидалкила и галоида, все, кроме -Н, -CN, пергалоидалкила и галоида, необязательно замещены; и каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей -Н и C1-C2 алкила.

10. Соединения по п.4, где Х выбран из группы, состоящей из -гетероарила-, -алкилкарбониламино-, -алкиламинокарбонила- и -алкоксикарбонила-.

11. Соединения по п.4, где указанное соединение представляет соединение формул II, III или IV

12. Соединения по п.9, где Х выбран из группы, состоящей из -гетероарила-, -алкоксиалкила-, -алкилкарбониламино-, алкиламинокарбонила- и -алкоксикарбонила-.

13. Соединения по п.4, где n равно 1;

R12 и R13 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего пергалоидалкила и низшего арила, необязательно замещенного -OR19, -NR192, -SR192, -C(O)NR2R3, галоидом, -CO2R2, 3-индолилом, 4-имидазолилом или гуанидинилом, или R12 и R13 связаны через 2-5 атомов углерода, образуя циклоалкильную группу;

R14 выбран из группы, состоящей из -OR17, -SR17 и -NR2OR19;

R15 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н и C1-C6 алкила, или R15 и R16 вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

R17 выбран из группы, состоящей из C1-C7 алкила, фенила, индолила, сезимола и бензила, где указанный фенил, индолил, сезимол и бензил могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из группы -CO2R2, -OR2, -NHC(O)R3, галоида и низшего алкила; и

R18 выбран из группы, состоящей из -Н, C1-C6 алкила и бензила.

14. Соединения по п.4, где R18 выбран из группы, состоящей из -Н, C1-C6 алкила.

15. Соединения по п.14, где R18 выбран из группы, состоящей из -Н и метила.

16. Соединения по п.15, где R18 представляет -Н.

17. Соединения по п.4, где каждый R12 и R13 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего пергалоидалкила, низшего аралкила, низшего арила, необязательно замещенного -OR19, -NR192, -SR19, -C(O)NR2R3, галоидом, -CO2R2, 3-индолилом, 4-имидазолилом или гуанидинилом, или R12 и R13 вместе связаны через 2-5 атомов углерода, образуя циклоалкильную группу.

18. Соединения по п.17, где каждый R12 и R13 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, C1-C4 алкила, -СН2O-С(СН3)3, фенила и бензила, или R12 и R13 связаны вместе через 2 или 4 атома углерода, образуя циклопропильную или циклопентильную группу.

19. Соединения по п.18, где каждый R12 и R13 независимо выбран из группы, состоящей из -Н и метила, или R12 и R13вместе связаны через 4 атома углерода, образуя циклопентильную группу.

20. Соединения по п.18, где R12 и R13 представляют оба -Н, оба метил, или R12 представляет Н, а R13 выбран из группы, состоящей из метила, изопропила и бензила.

21. Соединения по п.20, где n равно 1 и R12 представляет -Н, а углерод, связанный с R12 и R13, имеет стереохимию S.

22. Соединения по п.4, где n равно целому числу 1 или 2.

23. Соединения по п.22, где n равно 1.

24. Соединения по п.4, где каждый R14 независимо выбран из группы, состоящей из -OR17, -SR17 и -NR2OR19, и R17 выбран из группы, состоящей из C1-C7 алкила, фенила, индолила, сезимола и бензила, где указанные фенил, индолил, сезимол и бензил могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из -CO2 R2, -OR2, -NHC(O)R3, галоида и низшего алкила.

25. Соединения по п.24, где R14 представляет -OR17.

26. Соединения по п.25, где R17 выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, н-пропила, т-бутила, изобутила, неопентила, циклопентила и незамещенного бензила.

27. Соединения по п.4, где R15 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н и C1-C6 алкила, или R15 и R16 вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S.

28. Соединения по п.27, где -NR15R16 выбран из группы, состоящей из морфолинила и пирролидинила.

29. Соединения по п.4, где R16 представляет -(CR12R13)n-C(O)-R4, и каждый n равен 1.

30. Соединения по п.4, где n равно 1;

R12 и R13 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего пергалоидалкила и низшего арила, необязательно замещенного -OR19, -NR192, -SR19, -C(O)NR2R3, галоидом, -CO2R2, 3-индолилом, 4-имидазолилом и гуанидинилом, или R12 и R13 связаны через 2-5 углеродных атомов, образуя циклоалкильную группу;

R14 выбран из группы, состоящей из -OR17, -SR17 и -NR2OR19;

R15 выбран из группы, состоящей из -Н и C1-C6 алкила;

R16 выбран из группы, состоящей из -Н, C1-C6 алкила и -(CR12R13)n-C(O)-R14; или R15 и R16 вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S.

R17 выбран из группы, состоящей из C1-C7 алкила, фенила, индолила, сезимола и бензила, где указанные фенил, индолил, сезимол и бензил могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из группы -CO2R2, -OR3, -NHC(O)R3, галоида и низшего алкила; и

R12 выбран из группы, состоящей из -Н, C1-C6 алкила и бензила.

31. Соединения по п.30, которые имеют формулу

32. Соединения по п.31, где n равно 1.

33. Соединения по п.32, где, когда R12 и R13 не являются одинаковыми, тогда R18HN-CR12R13 -C(О)-R14 представляет сложный эфир или тиоэфир аминокислоты природного происхождения; и R14выбран из группы, состоящей из -OR17 и -SR17.

34. Соединения по п.9, где А" выбран из группы, состоящей из -NH2, -CONH2, галоида, -СН3, -CF3, -СН2-галоида, -CN, -ОСН3, -SCH3 и -Н;

В" выбран из группы, состоящей из -Н, -C(O)R11, -C(O)SR3, алкила, арила, алициклила, галоида, -CN, -SR3, -OR3 и -NR92;

D" выбран из группы, состоящей из -Н, -C(O)R11, -C(O)SR3, -NR92, алкила, арила, алициклила, галоида и -SR3;

Е" выбран из группы, состоящей из -Н, C1-C6 алкила, низшего алициклила, галоида, -CN, -С(О)OR3 и -SR3;

Х выбран из группы, состоящей из -гетероарила-, -алкоксикарбонила- и -алкиламинокарбонила-, все необязательно замещены;

R2 выбран из группы, состоящей из R3 и -Н;

R3 выбран из группы, состоящей из C1-C4 алкила, С46арила, С27 алициклила и C5-C7 аралкила, где указанные арил, алициклил и аралкил могут быть необязательно замещены 1-2 гетероатомами;

каждый R12 и R13 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, C1-C4 алкила, -СН2O-С(СН3)3, фенила и бензила, или R12 и R13вместе связаны через 2 или 4 атома углерода, образуя циклопропильную или циклопентильную группу;

n равно 1;

каждый R14 независимо выбран из группы, состоящей из -OR17, -SR17 и -NR2OR19;

R15 выбран из группы, состоящей из -Н, метила, этила, пропила;

R16 представляет -(CR12R13)n-C(O)-R14;

R17 выбран из группы, состоящей из C17 алкила, фенила, индолила и бензила, где указанные фенил, индолил и бензил могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из -CO2R2, -OR3, -NHC(O)R3, галоида и низшего алкила;

R18 выбран из группы, состоящей из -Н и метила; и

R19 выбран из группы -Н, C1-C4 алкила, С46 арила, C2-C7 алициклила, C5-C7 аралкила, -COR3.

35. Соединения по п.34, где

выбран из группы, состоящей из

и

где R17 выбран из группы, состоящей из этила, изопропила, н-пропила и неопентила.

36. Соединения по п.35, где С* имеет стереохимию S.

37. Соединения по п.34, где R5 представляет

Х выбран из группы, состоящей из метиленоксикарбонила и фуран-2,5-диила,

и их фармацевтически приемлемые соли.

38. Соединения по п.37, где А" представляет -NH2, X представляет фуран-2,5-диил, и В" представляет -S(СН2)2СН3.

39. Соединения по п.37, где А" представляет -NH2, X представляет фуран-2,5-диил, и В" представляет -СН2-СН(СН3)2.

40. Соединения по п.37, где А" представляет -NH2, Х представляет фуран-2, 5-диил, и В" представляет -COOEt.

41. Соединения по п.37, где А" представляет -NH2, X представляет фуран-2,5-диил, и В" представляет -SMe.

42. Соединения по п.37, где А" представляет -NH2, Х представляет метиленоксикарбонил, и В" представляет -СН(СН3)2.

43. Соединения по п.38, где

представляет

где R17 выбран из группы, состоящей из этила, изопропила, н-пропила и неопентила.

44. Соединения по п.38, где

представляет

где С* имеет стереохимию S и где R17 выбран из группы, состоящей из этила, изопропила, н-пропила и неопентила.

45. Соединения по п.39, где

представляет

46. Соединения по п.39, где

представляет

где С* имеет стереохимию S.

47. Соединения по п.46, которые выбраны из группы, состоящей из гидрохлоридной соли, гидробромидной соли, соли уксусной кислоты, соли трифторуксусной кислоты, соли метансульфокислоты, соли п-толуолсульфокислоты и соли малеиновой кислоты.

48. Соединения по п.39, где

выбран из группы, состоящей из

и

где R17 является этилом, н-пропилом, изопропилом и неопентилом и где С* имеет стереохимию S.

49. Соединения по п.48, которые выбраны из группы, состоящей из гидрохлоридной соли, гидробромидной соли, соли уксусной кислоты, соли трифторуксусной кислоты, соли метансульфокислоты, соли п-толуолсульфокислоты и соли малеиновой кислоты.

50. Соединения по п.39, где

представляет

где R12 и R13 вместе образуют циклопентильную группу.

51. Соединения по п.50, которые выбраны из группы, состоящей из гидрохлоридной соли, гидробромидной соли, соли уксусной кислоты, соли трифторуксусной кислоты, соли метансульфокислоты, соли п-толуолсульфокислоты и соли малеиновой кислоты.

52. Соединения по п.41, где

представляет

где С* имеет стереохимию S.

53. Соединения по п.52, которые выбраны из группы, состоящей из гидрохлоридной соли, гидробромидной соли, соли уксусной кислоты, соли трифторуксусной кислоты, соли метансульфокислоты, соли п-толуолсульфокислоты и соли малеиновой кислоты.

54. Соединения по п.34, где R5 представляет

Х выбран из группы, состоящей из фуран-2,5-диила и метиленоксикарбонила, А" представляет -NH2,

и их фармацевтически приемлемые соли.

55. Соединения по п.54, где Х представляет фуран-2,5-диил и В" представляет -SCH2СН2СН3 .

56. Соединения по п.34, где R5 представляет

А" представляет -NH2, E" и D" представляют -Н, В" выбран из группы, состоящей из циклопропила и н-пропила, Х выбран из группы, состоящей из метиленоксикарбонила и фуран-2,5-диила,

и их фармацевтически приемлемые соли.

57. Соединения по п.34, где R5 представляет

А" представляет -NH2, D" представляет -Н, В" выбран из группы, состоящей из н-пропила и циклопропила, Х выбран из группы, состоящей из фуран-2, 5-диила и метиленоксикарбонила,

и их фармацевтически приемлемые соли.

58. Способ лечения диабета, путем введения животному, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I)

где R5 выбран из группы, состоящей из:

где каждый G независимо выбран из группы, состоящей из С, N, О, S и Se, и где только один G может представлять О, S или Se, и, самое большее, один G представляет N;

каждый G’ независимо выбран из группы, состоящей из С и N, и где не более, чем две G’ группы представляют N;

А выбран из группы, состоящей из -Н, -NR42, -CONR4 2, -CO2R3, галоида, -S(O)R3, -SO2R3, алкила, алкенила, алкинила, пергалоидалкила, галоидалкила, арила, -CH2OH, -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR2, -SR2, -N3, -NHC(S)NR42, -NHAc, или отсутствует;

каждый В и D независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R11, -C(O)SR3, SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, пергалоидалкила, галоида, -NO2, или отсутствует, все, кроме -Н, -CN, пергалоидалкила, -NO2 и галоида, необязательно замещены;

Е выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, алкоксиалкила, -С(О)OR3, -CONR42, -CN, -NR92, -NO2, -OR3, -SR3, пергалоидалкила, галоида, или отсутствует, все, кроме -Н, -CN, пергалоидалкила и галоида, необязательно замещены;

J выбран из группы, состоящей из -Н, или отсутствует;

Х представляет необязательно замещенную связывающую группу, которая связывает R5 с атомом фосфора через 2-4 атома, включающих 0-1 гетероатом, выбранный из N, О и S, за исключением того, что если Х представляет мочевину или карбамат, тогда имеется 2 гетероатома, которые и определяют кратчайшее расстояние между R5 и атомом фосфора, и где атом, связанный с фосфором, является атомом углерода, и где Х выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкинила-, -гетероарила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалоидалкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алкоксикарбонила-, карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещены; при условии, что Х не замещен -COOR2, -SO3Н или -PO3R22;

n равно целому числу от 1 до 3;

R2 выбран из группы, состоящей из R3 и -Н;

R3 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или R4 и R4 вместе образуют циклоалкильную группу;

каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила и алициклила, или вместе R9 и R9 образуют циклоалкильную группу;

R11 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR22 и -OR2;

каждый R12 и R13 независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R12 и R13 вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, образуя циклическую группу;

каждый R14 независимо выбран из группы, состоящей из -OR17, -N(R17)2, -NHR172, -NR2OR19 и -SR17;

R15 выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R16 связан через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

R16 выбран из группы, состоящей из -(CR12R13)n-C(O)-R14, -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R15 связан через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

каждый R17 независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, все необязательно замещены, или R17 и R17 на N вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

R18 независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, арила, аралкила, или связан вместе с R12 через 1-4 атома углерода, образуя циклическую группу;

каждый R19 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего алициклила, низшего аралкила и COR3;

и при условии что:

1) когда G’ представляет N, тогда соответствующие А, В, D или Е отсутствуют;

2) по меньшей мере, один из А и В, или А, В, D и Е не выбран из группы, состоящей из -Н, или отсутствует;

3) когда G представляет N, тогда соответствующий А или В не является галоидом или группой, непосредственно связанной с G через гетероатом;

и его фармацевтически приемлемых солей.

59. Способ ингибирования фруктозо-1,6-бисфосфатазы у животного, при нуждающегося в этом, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I)

где R5 выбран из группы, состоящей из

где каждый G независимо выбран из группы, состоящей из С, N, О, S и Se, и где только один G может представлять О, S или Se, и, самое большее, один G представляет N;

каждый G’ независимо выбран из группы, состоящей из С и N, и где не более чем две G’ группы представляют N;

А выбран из группы, состоящей из -Н, -NR42, -CONR4 2, CO2R3, галоида, -S(O)R3, -SO2R3, алкила, алкенила, алкинила, пергалоидалкила, галоидалкила, арила, -CH2OH, -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR2, -SR2, -N3, -NHC(S)NR42, -NHAc, или отсутствует;

каждый В и D независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, пергалоидалкила, галоида, -NO2, или отсутствует, все, кроме -Н, -CN, пергалоидалкила, -NO2 и галоида, необязательно замещены;

Е выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, алкоксиалкила, -С(О)OR3, -CONR42, -CN, -NR92, -NO2, -OR3, -SR3, пергалоидалкила, галоида, или отсутствует, все, кроме -Н, -CN, пергалоидалкила и галоида, необязательно замещены;

J выбран из группы, состоящей из -Н, и отсутствует;

Х представляет необязательно замещенную связывающую группу, которая связывает R5 с атомом фосфора через 2-4 атома, включающих 0-1 гетероатом, выбранный из N, О и S, за исключением того, что если Х представляет мочевину или карбамат, тогда имеется 2 гетероатома, которые и определяют кратчайшее расстояние между R5 и атомом фосфора, и где атом, связанный с фосфором, является атомом углерода, и где Х выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкинила-, -гетероарила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалоидалкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алкоксикарбонила-, карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещены; при условии, что Х не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3R22;

n равно целому числу от 1 до 3;

R2 выбран из группы, состоящей из R3 и -Н;

R3 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или вместе R4 и R4 образуют циклоалкильную группу;

каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила и алициклила, или вместе R9 и R9 образуют циклоалкильную группу;

R11 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR22 и -OR2;

каждый R12 и R13 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R12 и R13 вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, образуя циклическую группу;

каждый R14 выбран независимо из группы, состоящей из -OR17, -N(R17)2, -NHR172, -NR2OR19 и -SR17;

R15 выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R16 связан через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

R16 выбран из группы, состоящей из - (CR12R13)n-C(O)-R14, -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R15 связан через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

каждый R17 независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R17 и R17 на N вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

R18 независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, арила, аралкила, или связан вместе с R12 через 1-4 атома углерода, образуя циклическую группу;

каждый R19 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего алициклила, низшего аралкила и COR3;

и при условии что:

1) когда G’ представляет N, тогда соответствующие А, В, D или Е отсутствуют;

2) по меньшей мере, один из А и В, или А, В, D и Е не выбран из группы, состоящей из -Н, или отсутствует;

3) когда G представляет N, тогда соответствующий А или В не является галоидом или группой, непосредственно связанной с G через гетероатом;

и его фармацевтически приемлемых солей.

60. Способ снижения уровня глюкозы в крови путем введения животному, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I)

где R5 выбран из группы, состоящей из:

где каждый G независимо выбран из группы, состоящей из С, N, О, S и Se, и где только один G может представлять О, S или Se, и, самое большее, один G представляет N;

каждый G’ независимо выбран из группы, состоящей из С и N, и где не более, чем две G’ группы представляют N;

А выбран из группы, состоящей из -Н, -NR42, -CONR42, -CO2R3, галоида, -S(O)R3, -SO2R3, алкила, алкенила, алкинила, пергалоидалкила, галоидалкила, арила, -CH2OH, -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR2, -SR2, -N3, -NHC(S)NR42, -NHAc, или отсутствует;

каждый В и D независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, пергалоидалкила, галоида, -NO2, или отсутствует, все, кроме -Н, -CN, пергалоидалкила, -NO2 и галоида, необязательно замещенные;

Е выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, алкоксиалкила, -С(О)OR3, -CONR42, -CN, -NR92, -NO2, -OR3, -SR3, пергалоидалкила, галоида, или отсутствует, все, кроме -Н, -CN, пергалоидалкила и галоида, необязательно замещены;

J выбран из группы, состоящей из -Н, и отсутствует;

Х представляет необязательно замещенную связывающую группу, которая связывает R5 с атомом фосфора через 2-4 атома, включающих 0-1 гетероатом, выбранный из N, О и S, за исключением того, что если Х представляет мочевину или карбамат, тогда имеется 2 гетероатома, которые и определяют кратчайшее расстояние между R5 и атомом фосфора, и где атом, связанный с фосфором, является атомом углерода, и где Х выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкинила-, -гетероарила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалоидалкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алкоксикарбонила-, карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещены; при условии, что Х не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3R22;

n равно целому числу от 1 до 3;

R2 выбран из группы, состоящей из R3 и -Н;

R3 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или вместе R4 и R4 образуют циклоалкильную группу;

каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила и алициклила, или вместе R9 и R9 образуют циклоалкильную группу;

R11 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR22 и -OR2;

каждый R12 и R13 независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R12 и R13 вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, образуя циклическую группу;

каждый R14 выбран независимо из группы, состоящей из -OR17, -N(R17)2, -NHR172, -NR2OR19 и -SR17;

R15 выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R16 связан через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

R16 выбран из группы, состоящей из -(CR12R13)n-C(O)-R14, -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R15 связан через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

каждый R17 независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, все необязательно замещены, или R17 и R17 на N вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

R18 независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, арила, аралкила, или связан вместе с R12 через 1-4 атома углерода, образуя циклическую группу;

каждый R19 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего алициклила, низшего аралкила и COR3;

и при условии что:

1) когда G’ представляет N, тогда соответствующий А, В, D или Е отсутствует;

2) по меньшей мере, один из А и В, или А, В, D и Е не выбран из группы, состоящей из -Н, или отсутствует;

3) когда G представляет N, тогда соответствующий А или В не является галоидом или группой, непосредственно связанной с G через гетероатом;

и его фармацевтически приемлемых солей.

61. Способ лечения заболеваний, связанных с депонированием гликогена, путем введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I)

где R5 выбран из группы, состоящей из

где каждый G независимо выбран из группы, состоящей из С, N, О, S и Se, и где только один G может представлять О, S или Se, и, самое большее, один G представляет N;

каждый G’ независимо выбран из группы, состоящей из С и N, и где не более, чем две G’ группы представляют N;

А выбран из группы, состоящей из -Н, -NR42, CONR4 2, -CO2R3, галоида, -S(O)R3, -SO2R3, алкила, алкенила, алкинила, пергалоидалкила, галоидалкила, арила, -СН2OH, -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR2, -SR2, -N3, -NHC(S)NR42, -NHAc, или отсутствует;

каждый В и D независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, пергалоидалкила, галоида, -NO2, или отсутствует, все, кроме -Н, -CN, пергалоидалкила, -NO2 и галоида, необязательно замещены;

Е выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, алкоксиалкила, -С(О)OR3, -CONR42, -CN, -NR92, -NO2, -OR3, -SR3, пергалоидалкила, галоида, или отсутствует, все, кроме -Н, -CN, пергалоидалкила и галоида, необязательно замещенные;

J выбран из группы, состоящей из -Н, и отсутствует;

Х представляет необязательно замещенную связывающую группу, которая связывает R5 с атомом фосфора через 2-4 атома, включающих 0-1 гетероатом, выбранный из N, О и S, за исключением того, что если Х представляет мочевину или карбамат, тогда имеется 2 гетероатома, которые и определяют кратчайшее расстояние между R5 и атомом фосфора, и где атом, связанный с фосфором, является атомом углерода, и где Х выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкинила-, -гетероарила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалоидалкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алкоксикарбонила-, карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещены; при условии, что Х не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3R22;

n равно целому числу от 1 до 3;

R2 выбран из группы, состоящей из R3 и -Н;

R3 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или вместе R4 и R4 образуют циклоалкильную группу;

каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила и алициклила, или вместе R9 и R9 образуют циклоалкильную группу;

R11 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR22 и -OR2;

каждый R12 и R13 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R12 и R13 вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, образуя циклическую группу;

каждый R14 выбран независимо из группы, состоящей из -OR17, -N(R17)2, -NHR172, -NR2OR19 и -SR17;

R15 выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R16 связан через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

R16 выбран из группы, состоящей из -(CR12R13)n-C(O)-R14, -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R15 связан через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

каждый R17 независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R17 и R17 на N вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

R18 независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, арила, аралкила, или вместе с R12 связан через 1-4 атома углерода, образуя циклическую группу;

каждый R19 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего алициклила, низшего аралкила и COR3;

и при условии что:

1) когда G’ представляет N, тогда соответствующий А, В, D или Е отсутствует;

2) по меньшей мере, один из А и В, или А, В, D и Е не выбран из группы, состоящей из -Н, или отсутствует;

3) когда G представляет N, тогда соответствующий А или В не является галоидом или группой, непосредственно связанной с G через гетероатом;

и его фармацевтически приемлемых солей.

62. Соединения по п.1, где М представляет

где G" выбран из группы, состоящей из -О- и -S-;

А2 выбран из группы, состоящей из -Н, -NR42, -NHAc, -OR, -SR2, -C(O)NR4 2, галоида, -COR11, -CN, пергалоидалкила, C16 алкила, С26 алкенила и C2-C6 алкинила;

L2, Е2 и J2 выбраны из группы, состоящей из -NR42, -NHAc, -NO2, -Н, -OR2, -SR2, -C(O)NR42, галоида, -COR11, -SO2R3, гуанидинила, амидинила, арила, аралкила, алкилоксиалкила, -SCN, -NHSO2R3, -SO2NR 42, -CN, -S(O)R3, пергалоидацила, пергалоидалкила, пергалоидалкокси, C1-C6 алкил(ОН), C1-C6 алкил(SH), C16 алкила, С26 алкенила, C2-C6 алкинила, гетероарила и низшего алициклила, или вместе L2 и Е2 или Е2 и J2 образуют аннелированную циклическую группу;

X2 выбран из группы, состоящей из -CR 22-, -CF2-, -CR22-O-, -CR22-S-, -С(О)-О-, -C(O)-S-, -C(S)-O-, -CH2-C(O)-O- и -CR22-NR20- и где атомом, связанным с фосфором, является атом углерода; при условии, что X2 не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3R22;

R2 выбран из группы, состоящей из R3 и -Н;

R3 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или вместе R4 и R4 образуют циклоалкильную группу;

R11 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR22 и -OR2;

R20 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, -Н и COR2; и их фармацевтически приемлемые соли.

63. Соединения по п.62, где G" представляет -S-;

А2 выбран из группы, состоящей из -Н, -NR42, -NHAc, -CN, галоида, -OR3, -C(O)NR42, C1-C6 алкила, C2-C6алкенила и C2-C6 алкинила; и

L2, Е2 и J2 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -NR42, -NHAc, -NO2, -S-C=N, -CN, галоида, -OR3, гидрокси, низшего алкоксиметилена, -алкил(ОН), арила, алкилоксикарбонила, -СО(ОН), -SR3, -SH, низшего пергалоидалкила, гетероарила, низшего алициклила и C1-C6 алкила, или вместе L2 и Е2 образуют аннелированную циклическую группу.

64. Соединение по п.63, где А2 выбран из группы, состоящей из -Н, -NR42, галоида, C1-C5 алкила; и

L2, Е2 и J2 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -NRS, -S-G=N, -CN, -CO(ОН), галоида, низшего алкокси, низшего алкилтио, гидрокси, низшего ал кил(гидрокси), низшего алкоксиметилена, низшего арила, низшего гетероарила и C1-C5алкила, или вместе L2 и Е2 образуют аннелированную циклическую группу; и R4 независимо выбран из группы -Н и C1-C4 алкила, или R4 и R4 связаны 4-5-атомами, образуя циклическую группу.

65. Соединения по п.64, где А2 выбран из группы -NH2, -Н, -Cl, -Br и -СН3.

66. Соединения по п.64, где L2 и Е2 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -NR42, -S-C≡N, -CN, -С(О)ОН, низшего алкокси, низшего алкилтио, C1-C5 алкила, низшего алкил(гидрокси), низшего арила и галоида, или вместе L и Е образуют аннелированную циклическую группу, содержащую дополнительные 4 атома углерода.

67. Соединения по п.64, где J2 выбран из группы, состоящей из -Н, галоида и C1-C5 алкила.

68. Соединения по п.62, где X2 выбран из группы -CF2-, -СН2-, -С(О)-О-, -СН2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH- и -CH2-N(С(О)СН3)-.

69. Соединение по п.68, где X2 представляет -CH2 -O-.

70. Соединения по п.62, где А2 выбран из группы -Н, -NH2, -СН3, Cl и Br;

L2 представляет -Н, -CN, алициклил, арил, -SCN, низший алкил, галоид, низший алкилокси, гидрокси, -алкенилен-ОН, или вместе с Е2 образует циклическую группу, включающую арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил;

Е2выбран из группы, состоящей из Н, -CN, низшего алкилтио, низшего алкила, галоида, -SCN, -OR3, низшего алкилоксикарбонила, низшего алкилокси, или вместе с L2 образует циклическую группу, включающую арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил;

J2 выбран из группы, состоящей из -Н, галоида и C1-C5 алкила;

G" представляет -S-;

X2 представляет -СН2-О-;

и их фармацевтически приемлемые соли.

71. Соединения по п.62, где каждый R12 и R13 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего пергалоидалкила, низшего аралкила, низшего арила, необязательно замещенного -OR19 , -NR192, -SR19, -C(O)NR2R3, галоидом, -CO2R2, 3-индолилом, 4-имидазолилом или гуанидинилом, или вместе R12 и R13 связаны через 2-5 углеродных атомов, образуя циклоалкильную группу.

72. Соединения по п.71, где каждый R12 и R13 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, C1-C4 алкила, -СН2-O-С(СН3)3, фенила и бензила, или вместе R12 и R13 связаны через 2 или 4 углеродных атома с образованием циклопропильной или циклопентильной группы.

73. Соединения по п.72, где каждый R12 и R13 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, и метила, или вместе R12 и R13 связаны через 4 атома углерода с образованием циклопентильной группы.

74. Соединения по п.72, где R12 и R13 представляют оба -Н, оба метил, или R12 представляет Н и R13 выбран из группы, состоящей из метила, изопропила и бензила.

75 Соединения по п.74, где n равно 1, и R12 представляет -Н, а углерод, связанный с R12 и R13, имеет стереохимию S.

76. Соединения по п.62, где n равно целому числу 1 или 2.

77. Соединения по п.62, где n равно 1.

78. Соединения по п.62, где каждый R14 независимо выбран из группы, состоящей из -OR17, -SR17 и -NR2OR19, и R17 выбран из группы, состоящей из C1-C7 алкила, фенила, индолила, сезимола и бензила, где указанные фенил, индолил, сезимол и бензил могут быть необязательно замещенными 1-3 группами, выбранными из -CO2R2, -OR2, -NHC(O)R3, галоида и низшего алкила.

79. Соединения по п.78, где R14 представляет -OR17.

80. Соединения по п.79, где R17 выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, н-пропила, т-бутила, изобутила, неопентила, циклопентила и незамещенного бензила.

81. Соединения по п.62, где R15 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н и C1-C6 алкила, или R15 и R16 вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S.

82. Соединения по п.81, где -NR15R16 выбран из группы, состоящей из морфолинила и пирролидинила.

83. Соединения по п.62, где R16 представляет -(CR12R13)n-C(O)-R14, и каждый n равен 1.

84. Соединения по п.62, где n равно 1;

R12 и R13 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего пергалоидалкила и низшего арила, необязательно замещенного -OR19, -NR192, -SR19, -C(O)NR2R3, галоидом, -CO2R2, 3-индолилом, 4-имидазолилом и гуанидинилом, или вместе R12 и R13 связаны через 2-5 атомов углерода, образуя циклоалкильную группу;

R14 выбран из группы, состоящей из -OR17, -SR17 и -NR2OR19;

R15 выбран из группы, состоящей из -Н и C1-C6 алкила;

R16 выбран из группы, состоящей из -Н, C1-C6 алкила и -(CR12R13)n-C(O)-R14, или вместе R15 и R16 связаны через 2-5 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S;

R17 выбран из группы, состоящей из C1-C7 алкила, фенила, индолила, сезимола и бензила, где указанные фенил, индолил, сезимол и бензил могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из группы -CO2R2, -OR3, -NHC(O)R3, галоида и низшего алкила; и

R18 выбран из группы, состоящей из -Н, C1-C6 алкила и бензила.

85. Соединения по п.84, которые имеют формулу

86. Соединения по п.85, где n равно 1.

87. Соединения по п.86, где когда R12 и R13 не являются одинаковыми, тогда R18NH-CR12R13-C(O)-R14 представляет сложный эфир или тиоэфир аминокислоты природного происхождения; и R14выбран из группы, состоящей и -OR17 и -SR17.

88. Соединения по п.70, где А2 представляет NH2, L2выбран из группы, состоящей из -Н, метила, этила, пропила, -SCN и -Cl, Е2 выбран из группы, состоящей из -SCN, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкилтио и Br, и J2представляет -Н.

89. Соединения по п.88, где

выбран из группы, состоящей из

и

где R17 выбран из группы, состоящей из этила, изопропила, н-пропила, н-бутила и неопентила.

90. Соединения по п.89, где С* имеет стереохимию S.

91. Соединения по п.62, где

А2 выбран из группы, состоящей из -Н, -NH2 -СН3, -Cl и -Br;

L2 выбран из группы, состоящей из -Н, -CN, -SCN, C1-C6 алкила, галоида, низшего алкокси, или вместе с Е2 образует циклическую группу, включающую арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил;

Е2 выбран из группы, состоящей из -Н, -SCN, галоида, -CN, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, или вместе с L2 образует циклическую группу, включающую арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил;

J2 выбран из группы, состоящей из -Н, -Cl и -СН3;

n равно 1;

каждый R12 и R13 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, C1-C4 алкила, -СН2-O-С(СН3)3, фенила и бензила, или вместе R12 и R13 связаны через 2 или 4 атома углерода с образованием циклопропильной или циклопентильной группы;

R14 выбран из группы, состоящей из -OR17, -SR17 и -NR2OR19;

R15 выбран из группы, состоящей из -Н, метила, этила, пропила;

R16 представляет -(CR12R13 )n-C(O)-R14;

R17 выбран из группы, состоящей из C1-C7 алкила, фенила, индолила, сезимола и бензила, где указанные фенил, индолил, сезимол и бензил могут быть необязательно замещенными 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из -CO2R2, -OR3, -NHC(O)R3, галоида и низшего алкила;

R18 выбран из группы, состоящей из -Н и метила; и

R19 выбран из группы, состоящей из -Н, C1-C4 алкила, C4-C6 арила, C2-C7 алициклила, C5-C7 аралкила и -COR3.

92. Соединения по п.91, где

выбран из группы, состоящей из

и

где R17 выбран из группы, состоящей из этила, изопропила, неопентила и н-пропила.

93. Соединения по п.92, где С* имеет стереохимию S.

94. Соединения по п.91, где А2 представляет -NH2, L2представляет -Н, Е2 представляет метил и J2 представляет -Н.

95. Соединения по п.91, где А2 представляет -NH2, L2представляет -Н, Е2 представляет метокси и J2 представляет -Н.

96. Соединения по п.91, где А2 представляет -NH2, L2представляет метил, Е2 представляет этокси и J2 представляет -Н.

97. Соединения по п.91, где А2 представляет -NH2, L2представляет метил, Е2 представляет - (О)-СН2-СН-(СН3)2 и J2представляет -Н.

98. Соединения по п.94, где

представляет

и их фармацевтически приемлемые соли.

99. Соединения по п.94, где

представляет

где С* имеет стереохимию S, и их фармацевтически приемлемые соли.

100. Соединения по п.95, где

выбран из группы, состоящей из

и

где R17 представляет этил, н-пропил, изопропил и неопентил и где С* имеет стереохимию S, и их фармацевтически приемлемые соли.

101. Способ ингибирования фруктозо-1,6-бисфосфатазы у животного, нуждающегося в этом, который включает введение фармацевтически эффективного количества соединения формулы (X)

где G" выбран из группы, состоящей из -О- и -S-;

А2 выбран из группы, состоящей из -Н, -NR42, -NHAc, -OR2, -SR2, -C(O)NR42, галоида, -COR11, -CN, пергалоидалкила, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила и C2-C6 алкинила;

L2, Е2 и J2 выбраны из группы, состоящей из -NR42, -NHAc, -NO2, -Н, -OR2, -SR2, -С(O)NR42, галоида, -COR11, SO2R3, гуанидинила, амидинила, арила, аралкила, алкилоксиалкила, -SCN, -NHSO2R3, -SO2NR42, -CN, -S(O)R3, пергалоидацила, пергалоидалкила, пергалоидалкокси, C1-C6 алкил (ОН), C1-C6 алкил (SH), C1-C6 алкила, C2 -C6 алкенила, C2-C6 алкинила, гетероарила и низшего алициклила, или вместе L2 и Е2 или Е2 и J2 образуют аннелированную циклическую группу;

X2 выбран из группы, состоящей из -CR22-, -CF2-, -CR22-O-, -CR2 2-S-, -С(О)-O-, -C(O)-S-, -C(S)-O-, -CH2-C(O)-O- и -CR22 -NR20- и где атомом, связанным с фосфором, является атом углерода; при условии, что X2 не замещен -COOR2, -SO3Н или -PO3R22;

n равно целому числу от 1 до 3;

R2 выбран из группы, состоящей из R3 и -Н;

R3 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или вместе R4 и R4 образуют цйклоалкильную группу;

R11 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR2 и -OR2;

каждый R12 и R13 независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещенные, или вместе R12 и R13 связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, образуя циклическую группу;

каждый R14 независимо выбран из группы, состоящей из -OR17, -N(R17)2, -NHR17, -NR2OR19 и -SR17;

R15 выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R16 связан через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

R16 выбран из группы, состоящей из -(CR12R13)n-C(O)-R14, -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R15 связан через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

каждый R17 независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещенные, или R17 и R17 на N вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

R18 независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, арила, аралкила, или вместе с R12 связан через 1-4 атома углерода, образуя циклическую группу;

каждый R19 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего алициклила, низшего аралкила и COR3;

R20 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, -Н и -COR2; и его фармацевтически приемлемых солей.

102. Способ лечения диабета, путем введения животному, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества ингибитора ФБФазы формулы (X)

где

G" выбран из группы, состоящей из -О- и -S-;

А2 выбран из группы, состоящей из -Н, -NR22, -NHAc, -OR2, -SR2, -C(O)NR42, галоида, -COR11, -CN, пергалоидалкила, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила и C2-C6 алкинила;

L2, Е2 и J2 выбраны из группы, состоящей из -NR42, -NHAc, -NO2, -Н, -OR2, -SR2, -C(O)NR42, галоида, -COR11, SO2R3, гуанидинила, амидинила, арила, аралкила, алкилоксиалкила, -SCN, -NHSO2R3, -SO2NR42, -CN, -S(O)R3, пергалоидацила, пергалоидалкила, пергалоидалкокси, C1-C6 алкил(ОН), C1-C6 алкил(SH), C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, гетероарила и низшего алициклила, или вместе L2 и Е2 или Е2 и J2 образуют аннелированную циклическую группу;

X2 выбран из группы, состоящей из -CR22-, -CF2-, -CR22-O-, -CR22-S-, -C(O)-O-, -C(O)-S-, -C(S)-O-, -CH2-C(O)-O- и -CR22-NR20- и где атомом, связанным с фосфором, является атом углерода; при условии, что X2 не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3R22;

n равно целому числу от 1 до 3;

R2 выбран из группы, состоящей из R3 и -Н;

R3 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или вместе R4 и R4 образуют циклоалкильную группу;

R11 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR22 и -OR2;

каждый R12 и R13 независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещенные, или R12 и R13 вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, образуя циклическую группу;

каждый R14 выбран независимо из группы, состоящей из -OR17, -N(R17)2, -NHR17, -NR2OR19 и -SR17;

R15 выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R16 связан через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

R16 выбран из группы, состоящей из -(CR12R13)n-C(O)-R14, -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R15 связан через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

каждый R17 независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещенные, или R17 и R17 на N вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

R18 независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, арила, аралкила, или вместе с R12 связан через 1-4 атома углерода, образуя циклическую группу;

каждый R19 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего алициклила, низшего аралкила и COR3;

R20 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, -Н и -COR2; и его фармацевтически приемлемых солей.

103. Соединения по п.1, где М представляет

где А3, Е3 и L3 выбраны из группы, состоящей из -NR82, -NO2, -Н, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, галоида, -COR11, -SO2R3, гуанидина, амидина, -NHSO2R3, -SO2NR42, -CN, сульфоксида, пергалоидацила, пергалоидалкила, пергалоидалкокси, C1-C5 алкила, C2-C5 алкенила, C2-C5 алкинила и низшего алициклила, или вместе А3 и Е3образуют циклическую группу, или вместе L3 и Е3 образуют циклическую группу, или вместе Е3 и J3 образуют циклическую группу, включающую арил, циклоалкил и гетероциклическую группу;

J3 выбран из группы, состоящей из -NR82, -NO2, -Н, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, галоида, -COR11, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалоидалкила, гидроксиалкила, пергалоидалкокси, алкила, галоидалкила, аминоалкила, алкенила, алкинила; алициклила, арила и аралкила, или вместе с Y3 образует циклическую группу, включающую арил, циклоалкил и гетероциклическую группу;

X3 выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкила-, -алкинила-, -арила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалоидалкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алициклила-, -аралкила-, -алкиларила-, -алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещены; при условии, что X3 не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3R22;

Y3 выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)-R11, -CONHR3, -NR22 и -OR3, все, кроме Н, необязательно замещены;

R2 выбран из группы, состоящей из R3 и -Н;

R3 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или вместе R4 и R4 образуют циклоалкильную группу;

R7 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего алициклила, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R10;

R8 назависимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алициклила, -C(O)R10, или вместе они образуют бидентатный алкил;

каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -алкила, аралкила и алициклила, или вместе R9 и R9 образуют циклоалкильную группу;

R10 выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, -NH2, низшего арила и низшего пергалоидалкила;

R11 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, NR22 и -OR2;

и их фармацевтически приемлемые соли.

104. Соединения по п.103, где A3, L3 и Е3 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -NR82, -NO2, гидрокси, галоида, -OR7, алкиламинокарбонила, -SR7, низшего пергалоидалкила и C1-C5 алкила, или вместе L3 и J3 образуют циклическую группу; и где J3 выбран из группы, состоящей из -Н, галоида, низшего алкила, низшего гидроксиалкила, -NR82, низшего R82N-алкила, низшего галоидалкила, низшего пергалоидалкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего арила, гетероциклика и алициклила; и где Y3 выбран из группы, состоящей из алициклила и низшего алкила: где X3 выбран из группы, состоящей из -гетероарила-, -алкилкарбониламино-, -алкиламинокарбонила- и -алкоксикарбонила-.

105. Соединения по п.104, где n равно 1;

R12 и R13 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего пергалоидалкила и низшего арила, необязательно замещенного -OR19, -NR192, -SR19, -C(O)NR2R3, галоидом, -CO2R2, 3-индолилом, 4-имидазолилом и гуанидинилом, или вместе R12 и R13 связаны через 2-5 атомов углерода, образуя циклоалкильную группу;

R14 выбран из группы, состоящей из -OR17, -SR17 и -NR2OR19;

R15 выбран из группы, состоящей из -Н и C1-C6 алкила;

R16 выбран из группы, состоящей из -Н, C1-C6 алкила и -(CR12R13)n-C(O)-R14; или вместе R15 и R16 связаны через 2-5 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S;

R17 выбран из группы, состоящей из C1-C7 алкила, фенила, индолила, сезимола и бензила, где указанные фенил, индолил, сезимол и бензил могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из группы -CO2R2, -OR3, -NHC(O)R3, галоида и низшего алкила; и

R18 выбран из группы, состоящей из -Н, C1-C6 алкила и бензила.

106. Соединения по п.105, где А3 выбран из группы, состоящей из -Н, -NH2, -F и СН3;

L3 выбран из группы, состоящей из -Н, -F, -ОСН3, Cl и -СН3;

Е3 выбран из группы, состоящей из -Н и -Cl;

J3 выбран из группы, состоящей из -Н, галоида, C1-C5 гидроксиалкила, C1-C5 галоидалкила, -R82N-C1-C5 алкила, C1-C5 алициклила и C1-C5 алкила;

X3 выбран из группы, состоящей из -СН2ОСН2-, -метиленоксикарбонила- и -фуран-2,5-диила-; и

Y3 представляет низший алкил.

107. Соединения по п.106, где А3 представляет -NH2, L3представляет -F, Е3 представляет -Н, J3 представляет этил, Y3 представляет изобутил и X3 представляет -фуран-2,5-диил-.

108. Соединения по п.106, где А3 представляет -NH2, L3представляет -F, Е3 представляет -Н, J3 представляет N,N-диметиламинопропил, Y3 представляет изобутил и X3представляет -фуран-2,5-диил-.

109. Соединения по п.107, где

выбран из группы, состоящей из

и

где С* имеет стереохимию S.

110. Соединения по п.108, где

выбран из группы, состоящей из

и

где С* имеет стереохимию S.

111. Способ лечения животного, страдающего диабетом, включающий введение указанному животному терапевтически эффективного количества соединения формулы XI

где А3, Е3 и L3 выбраны из группы, состоящей из -NR82, -NO2, -Н, -OR7, -SR7, -С(O)NR42, галоида, -COR11, -SO2R3, гуанидина, амидина, -NHSO2R3, -SO2NR42, -CN, сульфоксида, пергалоидацила, пергалоидалкила, пергалоидалкокси, C1-C5 алкила, C2-C5 алкенила, C2 -C5 алкинила и низшего алициклила, или вместе А3 и Е3образуют циклическую группу, или вместе L3 и Е3 образуют циклическую группу, или вместе Е3 и J3 образуют циклическую группу, включающую арил, циклоалкил и гетероциклическую группу;

J3 выбран из группы, состоящей из -NR82, -NO2, -H, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, галоида, -COR11, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалоидалкила, гидроксиалкила, пергалоидалкокси, алкила, галоидалкила, аминоалкила, алкенила, алкинила; алициклила, арила и аралкила, или вместе с Y3 образует циклическую группу, включающую арил, циклоалкил и гетероциклоалкил;

X3 выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкила-, -алкинила-, -арила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалоидалкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алициклила, -аралкила-, -алкиларила-, -алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещены; при условии, что X3 не замещен -COOR2, -SO3Н или -PO3R22;

Y3 выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)-R11, -CONHR3, -NR22 и -OR3, все, кроме Н, необязательно замещены;

n равно целому числу от 1 до 3;

R2 выбран из группы, состоящей из R3 и -Н;

R3 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или вместе R4 и R4 образуют циклоалкильную группу;

R7 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего алициклила, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R10;

R8 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алициклила, -C(O)R10, или они вместе образуют бидентатный алкил;

каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -алкила, аралкила и алициклила, или вместе R9 и R9 образуют циклоалкильную группу;

R10 выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила,

-NH2, низшего арила и низшего пергалоидалкила;

R11 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, NR22 и -OR2;

каждый R12 и R13 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R12 и R13 вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, образуя циклическую группу;

каждый R14 независимо выбран из группы, состоящей из -OR17, -N(R17)2, -NHR172, -NR2OR19 и -SR17;

R15 выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R16 связан через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

R16 выбран из группы, состоящей из -(CR12R13)n-C(O)-R14, -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R15 связан через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

каждый R17 независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещенные, или R17 и R17 на N вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

R18 независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, арила, аралкила, или вместе с R12 связан через 1-4 атома углерода, образуя циклическую группу;

каждый R19 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего алициклила, низшего аралкила и COR3;

и его фармацевтически приемлемых солей.

112. Способ снижения уровней глюкозы в крови у животного, нуждающегося в этом, включающий введение указанному животному фармацевтически приемлемого количества соединения по п.103.

113. Способ ингибирования глюконеогенеза у животного, нуждающегося в этом, включающий введение указанному животному фармацевтически эффективного количества соединения по п.4.

114. Способ ингибирования глюконеогенеза у животного, нуждающегося в этом, включающий введение указанному животному фармацевтически эффективного количества соединения по п.62.

115. Способ снижения уровня глюкозы в крови у животного, нуждающегося в этом, включающий введение указанному животному фармацевтически эффективного количества соединения по п.62.

Авторы

Заявители

СПК: A61P3/06 A61P3/10 A61P5/48 A61P9/10 A61P43/00 C07F9/4465 C07F9/655 C07F9/65515 C07F9/6561

МПК: A61K31/665 A61K31/675 A61P43/00 A61P3/10

Публикация: 2004-03-20

Дата подачи заявки: 2000-12-22

0
0
0
0
Невозможно загрузить содержимое всплывающей подсказки.
Поиск по товарам