Новые бисамидатные фосфонатные пролекарства - RU2005138719A

Код документа: RU2005138719A

Реферат

1. Соединение формулы IA

где соединения формулы IA превращаются in vivo или in vitro в M-PO₃H₂, которое является ингибитором фруктозо-1,6-бисфосфатазы, где М представляет

где G" выбран из группы, состоящей из -O- и -S-;

А² выбран из группы, состоящей из -Н, -NR⁴₂, -NHAc, -OR², -SR², -C(O)NR⁴₂, галоида, -COR¹¹, -CN, пергалоидалкила, С₁-С₆алкила, С₂-С₆ алкенила и С₂-С₆алкинила;

L², E² и J² выбраны из группы, состоящей из -NR⁴₂, -NHAc, -NO₂, -H, -OR², -SR², -C(O)NR⁴₂, галоида, -COR¹¹, -SO₂R³, гуанидинила, амидинила, арила, аралкила, алкилоксиалкила, -SCN, -NHSO₂R³, -SO₂NR⁴₂, -CN, -S(O)R³, пергалоидацила, пергалоидалкила, пергалоидалкокси, С₁ -С₆алкил(ОН), С₁-С₆алкил(SH), С₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, гетероарила и низшего алициклила, или вместе L² и E² или E² и J² образуют аннелированную циклическую группу;

Х² выбран из группы, состоящей из -CR²₂-, -CF₂-, -CR²₂-O-, -CR²₂-S-, -C(O)-O-, -C(O)-S-, -C(S)-O-, -CH₂-C(O)-O- и -CR²₂ -NR²⁰- и где атомом, связанным с фосфором, является атом углерода; при условии, что Х² не замещен -COOR², -SO₃H или -PO₃R²₂;

n равно целому числу от 1 до 3;

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или вместе R⁴ и R⁴ образуют циклоалкильную группу;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR²₂ и -OR²;

каждый R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R¹² и R¹³ вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, с образованием циклической группы;

каждый R¹⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷, -NR²OR¹⁹ и -SR¹⁷;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R¹⁶ связан через 2-6-атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S;

R¹⁶ выбран из группы, состоящей из -(CR¹²R¹³)_n -C(O)-R¹⁴, -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R¹⁵ связан через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S;

каждый R¹⁷ независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, все необязательно замещены, или R¹⁷ и R¹⁷ на N вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S;

R¹⁸ независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, арила, аралкила, или вместе с R¹² связан через 1-4 атома углерода, образуя циклическую группу;

каждый R¹⁹ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего алициклила, низшего аралкила и COR³;

R²⁰ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, -Н и COR²;

где термин "арил" относится к ароматическим группам, которые имеют 5-14 кольцевых атомов и, по меньшей мере, одно кольцо, имеющее сопряженную пи-электронную систему, и включает карбоциклический арил, гетероциклический арил и биарильные группы, все из которых могут быть необязательно замещенными, предпочтительно к фенилу и фуран-2,5-диилу; термин "аралкил" относится к алкильной группе, замещенной арильной группой, подходящие аралкильные группы включают бензил, пиколил и т.п., и могут быть необязательно замещенными; термин "алициклил" означает соединения, которые объединяют в себе характеристики алифатических и циклических соединений, которые включают необязательно замещенные ароматические, циклоалкильные и соединенные мостиковой связью циклоалкильные соединения, где циклические соединения включают гетероциклы; термин "низший", упоминаемый в связи с органическими радикалами или соединениями, соответственно, определяет таковые как содержащие до и включая 10, или до и включая 6, или один-четыре атома углерода, при этом такие группы могут иметь прямую цепь, разветвленную или циклическую;

и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения по п. 1, где

G" представляет -S-;

А² выбран из группы, состоящей из -Н, -NR⁴₂, -NHAc, -CN, галоида, -OR³, -C(O)NR⁴₂, С₁ -С₆алкила, С₂-С₆ алкенила и С₂-С₆ алкинила; и

L², E² и J² независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -NR⁴₂, -NHAc, -NO₂, -S-C≡N, -CN, галоида, -OR³, гидрокси, низшего алкоксиметилена, -алкил(ОН), арила, алкилоксикарбонила, -CO(OH), -SR³, -SH, низшего пергалоидалкила, гетероарила, низшего алициклила и С₁-С₆алкила, или вместе L² и E² образуют аннелированную циклическую группу.

3. Соединение по п.2, где

А² выбран из группы, состоящей из -Н, -NR⁴₂, галоида, С₁-С₅алкила; и

L², E² и J² независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -NR⁴₂, -S-C≡N, -CN, -CO(OH), галоида, низшего алкокси, низшего алкилтио, гидрокси, низшего алкил(гидрокси), низшего алкоксиметилена, низшего арила, низшего гетероарила и С₁-С₅алкила, или вместе L² и E² образуют аннелированную циклическую группу; и R⁴ независимо выбран из группы -Н и С₁-С₄алкила, или R⁴ и R⁴ связаны 4-5-атомами, образуя циклическую группу.

4. Соединения по п.3, где А² выбран из группы -NH₂, -H, -Cl, -Br и -CH₃.

5. Соединения по п.3, где L² и E² независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -NR⁴₂, -S-C≡N, -CN, -C(O)OH, низшего алкокси, низшего алкилтио, С₁-С₅алкила, низшего алкил(гидрокси), низшего арила и галоида, или вместе L² и E² образуют аннелированную циклическую группу, содержащую дополнительные 4 атома углерода.

6. Соединения по п.3, где J² выбран из группы, состоящей из -Н, галоида и С₁-С₅алкила.

7. Соединения по п.1, где Х² выбран из группы -CF₂-, -CH₂-, -C(O)-O-, -CH₂-O-, -CH₂ -S-, -CH₂-NH- и -CH₂-N(C(O)CH₃)-.

8. Соединение по п.7, где Х² представляет -CH₂-O-.

9. Соединения по п.1, где А² выбран из группы -H, -NH₂, -CH₃, Cl и Br;

L² представляет -Н, -CN, алициклил, арил, -SCN, низший алкил, галоид, низший алкилокси, гидрокси, -алкенилен-ОН, или вместе с Е² образует циклическую группу, включающую арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил;

Е² выбран из группы, состоящей из Н, -CN, низшего алкилтио, низшего алкила, галоида, -SCN, -OR³, низшего алкилоксикарбонила, низшего алкилокси, или вместе с L² образует циклическую группу, включающую арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил;

J² выбран из группы, состоящей из -Н, галоида и С₁-С₅алкила;

G" представляет -S-;

Х² представляет -CH₂-O-;

и их фармацевтически приемлемые соли.

10. Соединения по п.1, где каждый R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего пергалоидалкила, низшего аралкила, низшего арила, необязательно замещенного -OR¹⁹, -NR¹⁹₂, -SR¹⁹, -C(O)NR²R³, галоидом, -CO₂ R², 3-индолилом, 4-имидазолилом или гуанидинилом, или вместе R¹² и R¹³ связаны через 2-5 углеродных атомов, образуя циклоалкильную группу.

11. Соединения по п.10, где каждый R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, С₁-С₄алкила, -CH₂-O-C(CH₃)₃, фенила и бензила, или вместе R¹² и R¹³ связаны через 2 или 4 углеродных атома с образованием циклопропильной или циклопентильной группы.

12. Соединения по п.11, гле каждый R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, и метила, или вместе R¹² и R¹³ связаны через 4 атома углерода с образованием циклопентильной группы.

13. Соединения по п.11, где R¹² и R¹³ представляют оба -Н, оба метил, или R¹² представляет Н и R¹³ выбран из группы, состоящей из метила, изопропила и бензила.

14. Соединения по п.13, где n равно 1, и R¹² представляет -Н, а углерод, связанный с R¹² и R¹³, имеет стереохимию S.

15. Соединения по п.1, где n равно целому числу 1 или 2.

16. Соединения по п.15, где n равно 1.

17. Соединения по п.1, где каждый R¹⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -OR¹⁷, -SR¹⁷ и -NR²OR¹⁹, и R¹⁷ выбран из группы, состоящей из С₁-С₇ алкила, фенила, индолила, сезимола и бензила, где указанные фенил, индолил, сезимол и бензил могут быть необязательно замещенными 1-3 группами, выбранными из -CO₂R², -OR², -NHC(O)R³, галоида и низшего алкила.

18. Соединения по п.17, где R¹⁴ представляет -OR¹⁷.

19. Соединения по п.18, где R¹⁷ выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, н-пропила, т-бутила, изобутила, неопентила, циклопентила и незамещенного бензила.

20. Соединения по п.1, где R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н и С₁-С₆алкила, или R¹⁵ и R¹⁶ вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S.

21. Соединения по п.20, где -NR¹⁵R¹⁶ выбран из группы, состоящей из морфолинила и пирролидинила.

22. Соединения по п.1, где R¹⁶ представляет -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴, и каждый n равен 1.

23. Соединения по п.1, где

n равно 1;

R¹² и R¹³ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего пергалоидалкила и низшего арила, необязательно замещенного -OR¹⁹, -NR¹⁹₂, -SR¹⁹, -C(O)NR²R³, галоидом, -CO₂R², 3-индолилом, 4-имидазолилом и гуанидинилом, или вместе R¹² и R¹³ связаны через 2-5 атомов углерода, образуя циклоалкильную группу;

R¹⁴ выбран из группы, состоящей из -OR¹⁷, -SR¹⁷ и -NR² OR¹⁹;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из -Н и С₁-С₆алкила;

R¹⁶ выбран из группы, состоящей из -Н, С₁ -С₆алкила и -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴, или вместе R¹⁵ и R¹⁶ связаны через 2-5 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O и S;

R¹⁷ выбран из группы, состоящей из С₁-С₇алкила, фенила, индолила, сезимола и бензила, где указанные фенил, индолил, сезимол и бензил могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из группы -CO₂R², -OR³, -NHC(O)R³, галоида и низшего алкила; и

R¹⁸ выбран из группы, состоящей из -Н, С₁-С₆алкила и бензила.

24. Соединения по п.23, которые имеют формулу

25. Соединения по п.24, где n равно 1.

26. Соединения по п.25, где когда R¹² и R¹³ не являются одинаковыми, тогда R¹⁸NH-CR¹²R¹³-C(O)-R¹⁴ представляет сложный эфир или тиоэфир аминокислоты природного происхождения; и R¹⁴ выбран из группы, состоящей и -OR¹⁷ и -SR¹⁷.

27. Соединения по п.9, где А² представляет NH₂, L² выбран из группы, состоящей из -Н, метила, этила, пропила, -SCN и -Cl, E² выбран из группы, состоящей из -SCN, С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкилтио и Br, и J² представляет -Н.

28. Соединения по п.27, где

выбран из группы, состоящей из

где R¹⁷ выбран из группы, состоящей из этила, изопропила, н-пропила, н-бутила и неопентила.

29. Соединения по п.28, где С* имеет стереохимию S.

30. Соединения по п.1, где

А² выбран из группы, состоящей из -Н, -NH₂ -CH₃, -Cl и -Br;

L² выбран из группы, состоящей из -Н, -CN, -SCN, C₁-С₆алкила, галоида, низшего алкокси, или вместе с Е² образует циклическую группу, включающую арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил;

Е² выбран из группы, состоящей из -Н, -SCN, галоида, -CN, C₁-C₆алкила, С₁-С₆алкокси, или вместе с L² образует циклическую группу, включающую арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил;

J² выбран из группы, состоящей из -Н, -Cl и -CH₃;

n равно 1;

каждый R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, С₁-С₄алкила, -CH₂-O-C(CH₃)₃, фенила и бензила, или вместе R¹² и R¹³ связаны через 2 или 4 атома углерода с образованием циклопропильной или циклопентильной группы;

R¹⁴ выбран из группы, состоящей из -OR¹⁷, -SR¹⁷ и -NR²OR¹⁹;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из -Н, метила, этила, пропила;

R¹⁶ представляет -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴;

R¹⁷ выбран из группы, состоящей из С₁-С₇алкила, фенила, индолила, сезимола и бензила, где указанные фенил, индолил, сезимол и бензил могут быть необязательно замещенными 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из -CO₂R², -OR³,

-NHC(O)R³, галоида и низшего алкила;

R¹⁸ выбран из группы, состоящей из -Н и метила; и

R¹⁹ выбран из группы, состоящей из -Н, С₁-С₄алкила, С₄-С₆ арила, С₂ -С₇алициклила, С₅-С₇аралкила и -COR³.

31. Соединения по п.30, где

выбран из группы, состоящей из

где R¹⁷ выбран из группы, состоящей из этила, изопропила, неопентила и н-пропила.

32. Соединения по п.31, где С* имеет стереохимию S.

33. Соединения по п.30, где А² представляет -NH₂, L² представляет -Н, Е² представляет метил и J² представляет -Н.

34. Соединения по п.30, где А² представляет -NH₂, L² представляет -Н, Е² представляет метокси и J² представляет -Н.

35. Соединения по п.30, где А² представляет -NH₂, L² представляет метил, Е² представляет этокси и J² представляет -Н.

36. Соединения по п.30, где А² представляет -NH₂, L² представляет метил, Е² представляет -(O)-CH₂-CH-(CH₃)₂ и J² представляет -Н.

37. Соединения по п.33, где

представляет

и их фармацевтически приемлемые соли.

38. Соединения по п.33, где

представляет

где С* имеет стереохимию S, и их фармацевтически приемлемые соли.

39. Соединения по п.34, где

выбран из группы, состоящей из

где R¹⁷ представляет этил, н-пропил, изопропил и неопентил и где С* имеет стереохимию S, и их фармацевтически приемлемые соли.

40. Соединение формулы IA

где соединения формулы IA превращаются in vivo или in vitro в M-PO₃H₂, которое является ингибитором фруктозо-1, 6-бисфосфатазы, и где

М представляет

где А³, Е³ и L³ выбраны из группы, состоящей из -NR⁸₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴₂, галоида, -COR¹¹, -SO₂R³, гуанидина, амидина, -NHSO₂R³, -SO₂NR⁴₂, -CN, сульфоксида, пергалоидацила, пергалоидалкила, пергалоидалкокси, С₁-С₅алкила, С₂ -С₅алкенила, С₂-С₅алкинила и низшего алициклила, или вместе А³ и Е³ образуют циклическую группу, или вместе L³ и Е³ образуют циклическую группу, или вместе Е³ и J³ образуют циклическую группу, включающую арил, циклоалкил и гетероциклическую группу;

J³ выбран из группы, состоящей из -NR⁸₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴₂, галоида, -COR¹¹, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалоидалкила, гидроксиалкила, пергалоидалкокси, алкила, галоидалкила, аминоалкила, алкенила, алкинила; алициклила, арила и аралкила, или вместе с Y³ образует циклическую группу, включающую арил, циклоалкил и гетероциклическую группу;

Х³ выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкила-, -алкинила-, -арила-, -карбонилалкила-, -1, 1-дигалоидалкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алициклила -, -аралкила-, -алкиларила-, -алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещены; при условии, что Х³ не замещен -COOR², -SO₃H или -PO₃ R²₂;

Y³ выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R³, -S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR²₂ и -OR³, все, кроме Н, необязательно замещены;

n равно целому числу от 1 до 3;

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего алициклила, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R¹⁰;

R⁸ назависимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алициклила, -C(O)R¹⁰, или вместе они образуют бидентатный алкил;

каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -алкила, аралкила и алициклила, или вместе R⁹ и R⁹ образуют циклоалкильную группу;

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, -NH₂, низшего арила и низшего пергалоидалкила;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, NR²₂ и -OR²;

каждый R¹⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷, -NR²OR¹⁹ и -SR¹⁷;

R¹⁶ выбран из группы, состоящей из -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴, -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R¹⁵ связан через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S;

и его фармацевтически приемлемые соли.

41. Соединения по п.40, где А³, L³ и Е³ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -NR⁸₂, -NO₂, гидрокси, галоида, -OR⁷, алкиламинокарбонила, -SR⁷, низшего пергалоидалкила и С₁-С₅алкила, или вместе L³ и J³ образуют циклическую группу; и где J³ выбран из группы, состоящей из -Н, галоида, низшего алкила, низшего гидроксиалкила, -NR⁸₂, низшего R⁸₂N-алкила, низшего галоидалкила, низшего пергалоидалкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего арила, гетероциклика и алициклила ; и где Y³ выбран из группы, состоящей из алициклила и низшего алкила: где Х³ выбран из группы, состоящей из -гетероарила-, -алкилкарбониламино-, -алкиламинокарбонила- и -алкоксикарбонила-.

42. Соединения по п.41, где

n равно 1;

R¹⁴ выбран из группы, состоящей из -OR¹⁷, -SR¹⁷ и -NR²OR¹⁹;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из -Н и С₁-С₆алкила;

R¹⁶ выбран из группы, состоящей из -Н, С₁-С₆алкила и -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴; или вместе R¹⁵ и R¹⁶ связаны через 2-5 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O и S;

R¹⁷ выбран из группы, состоящей из С₁ -С₇алкила, фенила, индолила, сезимола и бензила, где указанные фенил, индолил, сезимол и бензил могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из группы -CO₂R², -OR³, -NHC(O)R³, галоида и низшего алкила; и

R¹⁸ выбран из группы, состоящей из -Н, С₁-С₆алкила и бензила.

43. Соединения по п.42, где А³ выбран из группы, состоящей из -Н, -NH₂, -F и CH₃;

L³ выбран из группы, состоящей из -Н, -F, -OCH₃, Cl и

-CH₃;

E³ выбран из группы, состоящей из -Н и -Cl;

J³ выбран из группы, состоящей из -Н, галоида, С₁-С₅гидроксиалкила, С₁-С₅галоидалкила, -R⁸₂N-C₁-С₅алкила, С₁-С₅алициклила и С₁-С₅алкила;

Х³ выбран из группы, состоящей из -CH₂OCH₂-, -метиленоксикарбонила- и -фуран-2,5-диила-; и

Y³ представляет низший алкил.

44. Соединения по п.43, где А³ представляет -NH₂, L³ представляет -F, Е³ представляет -Н, J³ представляет этил, Y³ представляет изобутил и Х³ представляет -фуран-2, 5-диил-.

45. Соединения по п.43, где А³ представляет -NH₂, L³ представляет -F, Е³ представляет -Н, J³ представляет N, N-диметиламинопропил, Y³ представляет изобутил и Х³ представляет -фуран-2,5-диил-.

46. Соединения по п.44, где

выбран из группы, состоящей из

где С* имеет стереохимию S.

47. Соединения по п.45, где

выбран из группы, состоящей из

где С* имеет стереохимию S.

48. Способ снижения уровней глюкозы в крови у животного, нуждающегося в этом, включающий введение указанному животному фармацевтически приемлемого количества соединения по п.1.

49. Способ ингибирования глюконеогенеза у животного, нуждающегося в этом, включающий введение указанному животному фармацевтически эффективного количества соединения по п.1.

50. Способ ингибирования глюконеогенеза у животного, нуждающегося в этом, включающий введение указанному животному фармацевтически эффективного количества соединения по п.40.

51. Способ снижения уровня глюкозы в крови у животного, нуждающегося в этом, включающий введение указанному животному фармацевтически эффективного количества соединения по п.40.

52. Способ профилактики диабета у животных при риске развития диабета путем введения животному, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества соединения по п.1.

53. Способ профилактики диабета у животных при риске развития диабета путем введения животному, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества соединения по п.40.

54. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество ингибитора ФБФазы формулы (Х)

где G" выбран из группы, состоящей из -O- и -S-;

А² выбран из группы, состоящей из -Н, -NR⁴₂, -NHAc, -OR², -SR², -C(O)NR⁴₂, галоида, -COR¹¹, -CN, пергалоидалкила, С₁-С₆алкила, С₂ -С₆алкенила и С₂-С₆алкинила;

L², E² и J² выбраны из группы, состоящей из -NR⁴₂ , -NHAc, -NO₂, -H, -OR², -SR², -C(O)NR⁴₂, галоида, -COR¹¹, SO₂R³, гуанидинила, амидинила, арила, аралкила, алкилоксиалкила, -SCN, -NHSO₂R³, -SO₂ NR⁴₂, -CN, -S(O)R³, пергалоидацила, пергалоидалкила, пергалоидалкокси, С₁-С₆алкил(ОН), С₁-С₆алкил(SH), С₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆ алкинила, гетероарила и низшего алициклила, или вместе L² и E² или E² и J² образуют аннелированную циклическую группу;

Х² выбран из группы, состоящей из -CR²₂-, -CF₂-, -CR²₂-O-, -CR²₂-S-, -C(O)-O-, -C(O)-S-, -C(S)-O-, -CH₂-C(O)-O- и -CR²₂-NR²⁰- и где атомом, связанным с фосфором, является атом углерода; при условии, что Х² не замещен -COOR², -SO₃H или -PO₃R²₂;

n равно целому числу от 1 до 3;

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR²₂ и -OR²;

каждый R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещенные, или R¹² и R¹³ вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, образуя циклическую группу;

каждый R¹⁴ выбран независимо из группы, состоящей из -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷, -NR²OR¹⁹ и -SR¹⁷;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R¹⁶ связан через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S;

R¹⁶ выбран из группы, состоящей из -(CR¹² R¹³)_n-C(O)-R¹⁴, -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R¹⁵ связан через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S;

каждый R¹⁷ независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещенные, или R¹⁷ и R¹⁷ на N вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S;

R²⁰ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, -Н и -COR²;

где термин "арил" относится к ароматическим группам, которые имеют 5-14 кольцевых атомов и, по меньшей мере, одно кольцо, имеющее сопряженную пи-электронную систему, и включает карбоциклический арил, гетероциклический арил и биарильные группы, все из которых могут быть необязательно замещенными, предпочтительно к фенилу и фуран-2,5-диилу; термин "аралкил" относится к алкильной группе, замещенной арильной группой, подходящие аралкильные группы включают бензил, пиколил и т.п., и могут быть необязательно замещенными; термин "алициклил" означает соединения, которые объединяют в себе характеристики алифатических и циклических соединений, которые включают необязательно замещенные ароматические, циклоалкильные и соединенные мостиковой связью циклоалкильные соединения, при этом циклические соединения включают гетероциклы; термин "низший", упоминаемый в связи с органическими радикалами или соединениями, соответственно, определяет таковые как содержащие до и включая 10, или до и включая 6, или один-четыре атома углерода, при этом такие группы могут иметь прямую цепь, разветвленную или циклическую;

или его фармацевтически приемлемых солей.

55. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество ингибитора ФБФазы формулы (XI)

где А³, Е³ и L³ выбраны из группы, состоящей из -NR⁸₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴₂, галоида, -COR¹¹, -SO₂R³, гуанидина, амидина, -NHSO₂R³, -SO₂NR⁴₂, -CN, сульфоксида, пергалоидацила, пергалоидалкила, пергалоидалкокси, С₁ -С₅алкила, С₂ -С₅алкенила, С₂-С₅алкинила и низшего алициклила, или вместе А³ и Е³ образуют циклическую группу, или вместе L³ и Е³ образуют циклическую группу, или вместе Е³ и J³ образуют циклическую группу, включающую арил, циклоалкил и гетероциклическую группу;

Х³ выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкила-, -алкинила-, -арила-, -карбонилалкила-, -1, 1-дигалоидалкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алициклила, -аралкила-, -алкиларила-, -алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещены; при условии, что Х³ не замещен -COOR², -SO₃H или -PO₃ R²₂;

n равно целому числу от 1 до 3;

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алициклила, -C(O)R¹⁰, или они вместе образуют бидентатный алкил;

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, -NH₂, низшего арила и низшего пергалоидалкила;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, NR²₂ и -OR²;

каждый R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R¹² и R¹³ вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, образуя циклическую группу;

каждый R¹⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷₂, -NR²OR¹⁹ и -SR¹⁷;

R¹⁶ выбран из группы, состоящей из -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴, -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R¹⁵ связан через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S;

где термин "арил" относится к ароматическим группам, которые имеют 5-14 кольцевых атомов и, по меньшей мере, одно кольцо, имеющее сопряженную пи-электронную систему, и включает карбоциклический арил, гетероциклический арил и биарильные группы, все из которых могут быть необязательно замещенными, предпочтительно к фенилу и фуран-2,5-диилу; термин "аралкил" относится к алкильной группе, замещенной арильной группой, подходящие аралкильные группы включают бензил, пиколил и т.п., и могут быть необязательно замещенными; термин "алициклил" означает соединения, которые объединяют в себе характеристики алифатических и циклических соединений, которые включают необязательно замещенные ароматические, циклоалкильные и соединенные мостиковой связью циклоалкильные соединения, при этом циклические соединения включают гетероциклы; термин "низший", упоминаемый в связи с органическими радикалами или соединениями, соответственно, определяет таковые как содержащие до и включая 10, или до и включая 6, или один-четыре атома углерода, при этом такие группы могут иметь прямую цепь, разветвленную или циклическую;

или его фармацевтически приемлемых солей.