Фосфонокарбоксилатные соединения для лечения анормального кальциевого и фосфатного метаболизма, фармацевтическая композиция - RU2118530C1

Чертежи

Описание

Изобретение относится к новым фосфонокарбоксилатным соединениям. Затем данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим фосфонокарбоксилатные соединения, а также к способам лечения и профилактики болезней обмена веществ в костной ткани, характеризующихся анормальным кальциевым и фосфатным метаболизмом путем использования соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению. В частности, данное изобретение касается способов лечения или профилактики остеопороза или артрита, особенно ревматоидного артрита или остеоартрита, путем использования соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Множество патологических состояний, которые могут поражать людей или теплокровных животных, включают анормальный кальциевый и фосфатный метаболизм. Такие состояния могут быть подразделены на две большие категории:
(1) состояния, которые характеризуются аномальной мобилизацией кальция и фосфата, приводящей к общей или частичной потере костной ткани, такие как остеопороз и болезнь Пагета (Paget), или чрезмерно высокими уровнями кальция и фосфата в жидкостях организма, такие как гиперкальцемия опухолевого происхождения. Такие состояния иногда упоминаются здесь как патологическая деминерализация твердых тканей;
(2) состояния, которые вызваны или являются следствием аномальных отложений в организме кальция и фосфата, такие как артрит, включая ревматоидный артрит и остеоартрит. Эти состояния иногда упоминаются здесь как патологическое отложение солей.

Первая категория включает наиболее обычное нарушение обмена веществ в костных тканях, остеопороз; остеопороз является состоянием, при котором костная твердая ткань теряется несоразмерно развитию новой твердой ткани. Остеопороз может быть, в общем, определен как уменьшение плотности костной ткани или как атрофия ткани скелета. Костный мозг и костные полости становятся больше, свертывание волокон уменьшается и плотная кость становится хрупкой. Остеопороз может быть подразделен на постклимактерический, старческий, вызванный лекарствами (например, адренокортикоидами, что может протекать при стероидной терапии), вызванной болезнью (артритом или новообразованием), и т.д.; однако проявления по существу те же самые.

Главным образом, существуют два типа остеопороза; первичный и вторичный. "Вторичный остеопороз" является следствием отдельных болезненных процессов или агентов. Однако приблизительно 30% всех случаев остеопороза являются "первичным остеопорозом". Такой первичный остеопороз включает постклимактерический остеопороз, остеопороз от бездействия, связанный с возрастом остеопороз (затрагивающий большинство личностей в возрасте выше 70 - 80 лет) и идиопатический остеопороз, затрагивающий мужчин и женщин среднего и более молодого возраста.

У некоторых субъектов, страдающих остеопорозом, потеря костной ткани является такой значительной, что является причиной механического повреждения костной структуры. Например, у женщин, страдающих постклимактерическим остеопорозом, часто имеют место переломы в области бедра или позвоночника. Следствием может быть и кифоз (ненормально усиленная кривизна позвоночника).

Механизм потери костной ткани при остеопорозах, как полагают, включает нарушение равновесия в процессе "костного ремоделирования". Костное ремоделирование протекает в течение всей жизни, обновляя скелет и поддерживая крепость кости. Ремоделирование включает эрозию и наполнение дискретных участков поверхности костей, организованной группой клеток, называемых "основные мультиклеточные единицы" или "ОМЕ", ОМЕ главным образом содержат "остеокласты" и "остеобласты" и их клеточные предшественники. В цикле ремодулирования костная ткань рассасывается на участках "активированных" ОМЕ путем остеокластов, образуя полости рассасывания. Эти полости наполняются затем костью с помощью остеобласта.

Обычно у взрослых цикл ремодуляции приводит к небольшому дефициту в костной массе, вызванному неполным наполнением полости рассасывания. Таким образом, даже у здорового взрослого происходит потеря костной ткани, связанная с возрастом. Однако в случае остеопороза может быть повышение числа ОМЕ, которое активировано. Это увеличенная активация ускоряет ремодуляцию костной ткани, приводя к анормально высокой потере костной ткани.

Хотя этиология не полностью понятна, существует много факторов риска, связанных с остеопорозом. Они включают низкий вес тела, низкое поступление кальция, физическую неактивность и дефицит эстрогена.

В настоящее время лечение остеопороза включает, в основном, введение кальция и эстрогена.

Помимо остеопороза потеря костной ткани может быть следствием артрита, включая ревматоидный артрит и остеоартрит. Ревматоидный артрит - это хроническое системное суставное воспалительное заболевание, сопровождающееся разрушением хряща, связок, сухожилия и костной ткани и понижением вязкости, а также другими изменениями в синовиальной жидкости. Симптомы ревматоидного артрита включают ослабление организма, усталость, местные боли, неподвижность и опухание и деформирование суставов тела. Ревматоидный артрит является наиболее частым у женщин в четвертой - шестой декаде жизни.

Остеоартрит является невоспалительным нарушением подвижности суставов, характеризующимся повреждением и эрозией суставного хряща, а также образованием новой костной ткани на поверхности сустава. По мере развития остеоартрита поверхность суставного хряща разрывается и изношенные частицы получают доступ к синовиальной жидкости, которая при обращении стимулирует фагоцитоз клетками макрофага. Таким образом, может вызваться воспалительная реакция при остеоартрите. Обычные клинические симптомы остеоартрита включают увеличения хрящей и костной ткани на суставах пальцев и неподвижность при пробуждении ото сна и болезненность движений.

Предлагались различные производные полифосфорной кислоты для применения при лечении и профилактики заболеваний, включая анормальный метаболизм кальция и фосфата. Например, различные источники, все включенные здесь в качестве ссылок, описывают соединения, содержащие полифосфонаты, в частности, бифосфонаты, такие как этан-1-гидрокси-1,1-дифосфорную кислоту ("ЭГДФ"), и их применение для ингибирования аномальных отложений солей и мобилизации и фосфата в ткани животных: патент США 3683080, опубликованный 8 августа 1972, и патент США 4230700, опубликованный 28 октября 1980, оба Francis и патент США 4868164, Ebetino, опубликованный 19 сентября 1989. Многие другие источники описывают замещенные фосфоновые кислоты, применяемые для лечения остеопороза и/или артрита, и включены здесь в качестве ссылок: патент США 5071840, Ebetino et al., опубликованный 10 декабря 1991, патент США 4868164, Ebetino, опубликованный 19 сентября 1989; патент США 5104863, Benedict et al. , опубликованный 14 апреля 1992; патент США 4267108. Blum et al., опубликованный 12 мая 1981; патент США 4746654, Breliere et al., опубликованный 24 мая 1988; патент США 4876247, Barbier et al., опубликованный 24 октября 1989; Европейская патентная публикация N 100718, Brelier S.A., опубликованная 15 февраля 1984; Европейская патентная публикация N 170228, Boehringer Mannheim GmbH, опубликованная 5 февраля 1986; Европейская патентная публикация N 186405, Benedict and Perkins, опубликованная 2 июля 1986; Европейская патентная публикация N 289553, Ebetino, опубликованная 11 января 1989; патент США 4754993, Bosies et al., опубликованный 3 июля 1990; патент США 4971958, Bosies et al., опубликованный 20 ноября 1990; WO 90/12017, Dunn et al. , опубликованный 18 октября 1990; WO 91/10646, Joussefyen, R., et al., опубликованный 25 июля 1991; AU-A-26738/88, Taeggi, K.A., опубликованный 15 июня 1989; AU-A-45467/89, Giba-Gligy, опубликованный 31 мая 1990. Ограниченное число фосфонокарбоксилатсодержащих групп описано в литературе, например US 4939131, 1990. Однако ни один из источников не предполагает использование фосфонокарбоксилатных соединений настоящего изобретения, полезных для профилактики и лечения костного метаболизма.

Было неожиданно найдено, что соединения по настоящему изобретению, имеющие фосфонокарбоксилатную группу, могут обладать сильной антирезорбтивной костной активностью и полезностью для лечения остеопороза и артрита. Более того, эти соединения имеют пониженное сродство к костной ткани по сравнению с бисфосфонатами. Это пониженное средство к костной ткани может уменьшать побочные эффекты, связанные, главным образом, с высоким сродством к костной ткани бифосфонатов. Такие побочные эффекты включают ингибирование образования костной ткани и ингибирование частоты ремодулирующей активации.

Некоторые соединения по настоящему изобретению содержат четвертичный азотный радикал. Эти соединения проявляют необычные свойства растворимости. Таким образом, содержащие четвертичный азот фосфонокарбоксилатные соединения по настоящему изобретению могут легче всасываться при пероральном применении. Увеличение всасывания при пероральном применении позволяет улучшить терапевтический эффект при более низких дозах. Более низкие дозы обычно предпочтительны, поскольку уменьшаются нежелательные побочные эффекты.

Поэтому объектом настоящего изобретения является новый важный класс соединений, являющихся сильными ингибиторами костной резорбции, а также агентами, полезными при терапии остеопороза, и противоартритными агентами, полезными при лечении артрита, особенно остеоартрита и ревматоидного артрита. Далее объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, используемые при лечении и профилактике анормального кальциевого и фосфатного метаболизма. Кроме того, объектом настоящего изобретения является способ лечения и профилактики заболеваний, характеризующихся анормальным кальциевым и фосфатным метаболизмом у человека и других млекопитающих.

Эти и другие объекты изобретения станут понятны из представленного далее подробного описания настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим безопасное и эффективное количество фосфонокарбоксилата или его фармацевтически приемлемой соли, имеющим структуру согласно формуле (I)

где
(A) (1) A выбран из группы, содержащей водород; галоген; SR¹; R² SR¹; амино; гидрокси; и замещенный или незамещенный C₁ - C₈ алкил;
(2) B обозначает
(a) NH₂;
(b) насыщенную или ненасыщенную C₁ - C₁₅ алкильную цепь, замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R³N(R⁴)₂; -R³[-N(R⁵ )₃]⁺; -R³N(R⁴)C(O)R⁴; -R³N(R⁴)C(S)R⁴; -R³N(R⁴)C(N)R⁴ и -R³ C(O)N(R⁴)₂,
(c) замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов является азотом;
(d) замещенную или незамещенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов выбран из S и O; и где указанная гетероалкильная цепь замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R³N(R⁴)₂; -R³[-N(R⁵)₃]⁺; -R³N(R⁴)C(O)R⁴; -R³N(R⁴)C(S)R⁴; -R³N(R⁴)C(N)R⁴ и -R³C(O)N(R⁴)₂, или
(e) R⁶-L-, где
(i) L отсутствует или выбран из группы, содержащей N; -N(R⁵); S; O; замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную C₁ - C₁₅ алкильную цепь; и замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов выбран из S и O, и
(ii) R⁶ выбран из группы, содержащей насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические ядра; ненасыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические ядра; насыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические ядра; и ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические ядра; где R⁶ может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей водород; -R³ SR¹; замещенный или незамещенный C₁ - C₈ алкил; -R³OR⁴; -R³CO₂R⁴; -R³O₂CR⁴; -R³N(R⁴)₂; -R³[-N(R⁵)₃]⁺; -R³N(R⁴)C(O)R⁴; -R³N(R⁴)C(S)R⁴; -R³N(R⁴)C(N)R⁴; -R³C(O)N(R⁴)₂; галоген; -R³C(O)R⁴; арилалкил; нитро; замещенный или незамещенный арил; и гидрокси;
и (3) (a) R¹ независимо выбран из группы, содержащей водород, -C(O)R⁷; -C(S)R⁷; -C(O)N(R⁷)₂; -C(O)OR⁷; -C(S)N(R⁷)₂; и -C(S)OR⁷; где R⁷ является водородом или насыщенным или ненасыщенным C₁ - C₈ алкилом;
(b) R² является насыщенным или ненасыщенным C₁ - C₈ алкилом;
(c) R³ отсутствует или выбран из группы, содержащей насыщенный или ненасыщенный C₁ - C₈ алкил;
(d) R⁴ независимо выбран из группы, содержащей водород; насыщенный или ненасыщенный C₁ - C₈ алкил; и -R²SR¹; и
(f) R⁵ независимо выбран из группы, содержащей насыщенный или ненасыщенный C₁ - C₁₅ алкил; замещенный или незамещенный фенил; бензил; и -R²SR¹;
или (B) A и B ковалентно связаны с C^* для образования моноциклического или бициклического кольца, имеющего следующую структуру:

где
(1) W обозначает замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее C^*, X и X', причем указанное карбоциклическое кольцо имеет всего от 3 до 6 атомов углерода; или замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее C^*, X и X', причем указанное гетероциклическое кольцо имеет всего от 4 до 6 атомов; где одним или более из указанных кольцевых атомов является N, O или S;
(2) V отсутствует или обозначает замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее X и X', причем указанное карбоциклическое кольцо имеет всего от 3 до 8 атомов углерода; или замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее X и X', причем указанное гетероциклическое кольцо имеет всего от 3 до 8 атомов, где одним или более из указанных кольцевых атомов является N, O или S, и
(3) X и X' независимо обозначают N или C; за исключением того, что ни V, ни W не являются азотсодержащим гетероциклом, когда по меньшей мере один из V или W замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R³N(R⁴)₂; -R³[-N(R⁵)₃]⁺; -R³N(R⁴ )C(O)R⁴; -R³N(R⁴)C(S)R⁴;
-R³N(R⁴)C(N)R⁴ и -R³C(O)N(R⁴)₂.

Изобретение относится далее к фосфонокарбоксилатным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям. Новые соединения по настоящему изобретению определены далее в соответствии с формулой (I) как содержащие A, выбранное из водорода, галогена, SR¹, R²SR¹, амино, гидрокси или замещенного или незамещенного C₁ - C₈ алкила, где B обозначает пиридилсодержащую группу, четвертичную азотсодержащую группу или серусодержащую группу. Когда B является иным, чем пиридилсодержащая группа, четвертичная азотсодержащая группа или серусодержащая группа, A выбрано из галогена, SR¹, R²SR¹, амино или гидрокси.

Наконец, настоящее изобретение касается способов лечения и профилактики состояний, характеризующихся анормальным кальциевым и фосфатным метаболизмом у человека и других млекопитающих. Эти способы включают введение человеку или другому млекопитающему при необходимости такого лечения безопасного и эффективного количества соединения или композиции по настоящему изобретению.

Подробное описание изобретения.

Фармацевтические композиции, содержащие фосфонокарбоксилатное Соединение
Композиции по настоящему изобретению содержат фосфонокарбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль. Способы по настоящему изобретению включают введение фосфонокарбоксилата или композиции, содержащей фосфонокарбоксилат. Соединения, используемые в композициях и способах по настоящему изобретению, обладают структурой согласно формуле (I)

где
(A)(1) A выбран из группы, содержащей водород; галоген; SR¹; R²SR¹; амино; гидрокси; и замещенный или незамещенный C₁-C₈ алкил;
(2) B обозначает
(a) NH₂;
(b) насыщенную или ненасыщенную C₁ - C₁₅ алкильную цепь, замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R³N(R⁴)₂ ; -R³[-N(R⁵)₃ ]⁺; -R³N(R⁴)C(O)R⁴; -R³N(R⁴)C(S)R⁴; -R³N(R⁴)C(N)R⁴ и -R³C(O)N(R⁴ )₂;
(c) замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов является азотом;
(d) замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов выбран из S и O и где указанная гетероалкильная цепь замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R³N(R⁴)₂; -R³[-N(R⁵)₃]⁺; -R³N(R⁴)C(O)R⁴; -R³N(R⁴)C(S)R⁴; -R³N(R⁴)C(N)R⁴; и -R³C(O)N(R⁴)₂; или
(e) R⁶-L-, где
(i) L отсутствует или выбран из группы, содержащей N; -N(R⁵)₃⁺; S; O; замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную C₁ - C₁₅ алкильную цепь; и замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов выбран из S и O; и
(ii) R⁶ выбран из группы, содержащей насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические ядра; ненасыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические ядра; насыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические ядра; и ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические ядра; где R⁶ может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей водород; -R³SR¹; замещенный или незамещенный C₁ - C₈ алкил; -R³OR⁴; -R³CO₂R⁴; -R³O₂CR⁴; -R³N(R⁴)₂; -R³[-N(R⁵ )₃]⁺; -P³N(R⁴)C(O)R⁴; -R³N(R⁴)C(S)R⁴; -RN(R⁴)C(N)R⁴; -R³C(O)N(R⁴ )₂; галоген; -R³C(O)R⁴; арилалкил; нитро, замещенный или незамещенный арил; и гидрокси; и
(3)(a) R¹ независимо выбран из группы, содержащей водород, -C(O)R⁷; -C(S)R⁷; -C(O)N(R⁷)₂; -C(O)OR⁷; -C(S)N(R⁷)₂; и -C(S)OR⁷; где R⁷ является водородом или насыщенным или ненасыщенным C₁-C₈ алкилом;
(b) R² является насыщенным или ненасыщенным C₁-C₈ алкилом;
(c) R³ отсутствует или выбран из группы, содержащей насыщенный или ненасыщенный C₁-C₈ алкил;
(d) R⁴ независимо выбран из группы, содержащей водород; насыщенный или ненасыщенный C₁-C₈ алкил; и -R²SR¹; и
(f) R⁵ независимо выбран из группы, содержащей насыщенный или ненасыщенный C₁-C₁₅ алкил; замещенный или незамещенный фенил; бензил; и -R²SR¹; или
(B) A и B ковалентно связаны с C^* для образования моноциклического или бициклического кольца, имеющего следующую структуру:

где
(I) W обозначает замещенное или незамещеное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее C^* X и X', причем указанное карбоциклическое кольцо имеет всего от 3 до 6 атомов углерода; или замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее C^*, X и X', причем указанное гетероциклическое кольцо имеет всего от 4 до 6 атомов; где одним или более из указанных кольцевых атомов является N, O или S;
(2) V отсутствует или обозначает замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее X и X', причем указанное карбоциклическое кольцо имеет всего от 3 до 8 атомов углерода; или замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее X и X', причем указанное гетероциклическое кольцо имеет всего от 3 до 8 атомов, где одним или более из указанных кольцевых атомов является N, O или S, и
(3) X и X' независимо обозначают N или C; за исключением того, что ни V, ни W не являются азотсодержащим гетероциклом, когда по меньшей мере один из V или W замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R³N(R⁴)₂; -R³[-N(R⁵)₃]⁺; -R³N(R⁴)C(O)R⁴; -R³N(R⁴)C(S)R⁴;
-R³N(R⁴)C(N)R⁴; и -R³C(O)N(R⁴)₂.

Обозначения и употребления терминов.

Далее перечисляются обозначения и употребления используемых здесь терминов.

"Гетероатом" подразумевает атом азота, серы или кислорода. Группы, содержащие один или более гетероатомов, могут содержать различные гетероатомы. "Алкил" подразумевает незамещенную или замещенную, прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, где указанная углеводородная цепь может быть насыщенной, имеющей от 1 до 15 атомов углерода, и предпочтительно, если не указано иного, от 1 до 4 атомов углерода; где указанная углеводородная цепь может быть ненасыщенной, имеющей от 2 до 8 атомов углерода, и предпочтительно, если не указано иного, от 2 до 4 атомов углерода. Соответственно термин "алкил", как используется здесь, охватывает алкенильные углеводородные ненасыщенные цепи, имеющие по меньшей мере одну олефиновую двойную связь, и алкильные углеводородные ненасыщенные цепи, имеющие по меньшей мере одну тройную связь. Предпочтительные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил и бутил.

"Гетероалкил" подразумевает незамещенную или замещенную, насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную гетероалкильную цепь, где цепь имеет от 2 до 15, предпочтительно, от 2 до 8 членов и содержит по меньшей мере один атом углерода и по меньшей мере один гетероатом. Термин "гетероалкил", как используется здесь, включает алкенильные гетероалкильные цепи, имеющие по меньшей мере одну олефиновую двойную связь, и алкенильные гетероалкильные ненасыщенные цепи, имеющие по меньшей мере одну тройную связь. "Карбоциклическое кольцо" или "карбоцикл", как используется здесь, подразумевает незамещенное или замещенное, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое углеводородное кольцо. Карбоциклы могут быть моноциклическими или полициклическими. Моноциклические кольца обычно содержат от 3 до 8 атомов, предпочтительно от 5 до 7 (или 8) атомов. Полициклические кольца, имеющие два кольца, содержат от 6 до 16, предпочтительно от 10 до 12, атомов, а полициклические кольца, имеющие три кольца, содержат от 13 до 17, предпочтительно от 14 до 16 атомов.

"Гетероциклическое кольцо" или "гетероцикл", как используется здесь, подразумевает незамещенное или замещенное, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее атомы углерода и одно или более гетероатомов в кольце. Гетероциклические кольца могут быть моноциклическими или полициклическими. Моноциклические кольца обычно содержат от 3 до 8 атомов, предпочтительно от 5 до 7 атомов. Полициклические кольцевые системы, имеющие два кольца, обычно содержат от 6 до 16, предпочтительно от 10 до 12, атомов. Полициклические кольцевые системы, имеющие три кольца, обычно содержат от 13 до 17, предпочтительно от 14 до 15, атомов. Если не указано иного, гетероатомы могут быть независимо выбраны из азота, серы и кислорода. Ненасыщенные неароматические гетероциклы включают, но не ограничиваются ими, замещенный или незамещенный тиофен, замещенный или незамещенный оксатиазол, замещенные или незамещенные пираны, и замещенные или незамещенные фураны.

"Арил" подразумевает ароматическое карбоциклическое кольцо. Предпочтительные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, фенил, толил, ксилил, изопропилфенил и нафтил.

"Гетероарил" подразумевает ароматическое гетероциклическое кольцо. Предпочтительные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, тиенил, фурил, пирролил, пиридинил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, хинолинил, пиримидинил и тетразолил.

"Алкокси" подразумевает атом кислорода, имеющий заместителем углеводородную цепь, где углеводородная цепь является алкилом или алкенилом (например, -O-алкилом или -O-алкенилом). Предпочтительные алкоксигруппы включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси и алкокси.

"Гидроксиалкил" подразумевает замещенную углеводородную цепь, которая имеет гидрокси заместитель (например, -OH) и может иметь другие заместители. Предпочтительные гидроксиалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, гидроксиэтил и гидроксипропил.

"Карбоксиалкал" подразумевает замещенную углеводородную цепь, которая имеет карбокси заместитель (например, -COOH) и может иметь другие заместители. Предпочтительные карбоксиалкильные группы включают карбоксиметил, карбоксиэтил и их кислоты и эфиры.

"Аминоалкил" подразумевает углеводородную цепь (например, алкил), замещенный аминогруппой (например, NH-алкил-), такой как аминометилалкил.

"Алкиламино" подразумевает аминогруппу, имеющую от одного до двух алкильных заместителей (например, -N-алкил), такой как диметиламино.

"Алкениламино" подразумевает аминогруппу, имеющую от одного до двух алкенильных заместителей (например, -N-алкенил).

"Алкиниламино" подразумевает аминогруппу, имеющую от одного до двух алкильных заместителей (например, -N-алкинил).

"Алкилимино" подразумевает иминогруппу, имеющую от одного до двух алкильных заместителей (например, -N-алкил).

"Арилалкил" подразумевает алкильную группу, замещенную арильной группой. Предпочтительные арилалкильные группы включают бензил или фенилэтил.

"Ариламино" подразумевает аминогруппу, замещенную арильной группой (например, -NH-арил).

"Арилокси" подразумевает атом кислорода, имеющий арильный заместитель (например, -O-арил).

"Ацил" или "карбонил" подразумевает углерод, присоединенный к кислороду двойной связью, например, R-C(=O). Предпочтительные ацильные группы включают, но не ограничиваются ими, ацетил, пропионил, бутаноил и бензоил.

"Ацилокси" подразумевает атом кислорода, имеющий ацильный заместитель (например, -O-ацил); например, -O-C(=O)-алкил.

"Ациламино" подразумевает аминогруппу, замещенную ацильным заместителем (например, -N-ацил); например, -NH-C(=O)-алкил.

"Гало", "галоген" или "галогенид" подразумевает атом хлора, брома, фтора или йода. Хлор, бром и фтор являются предпочтительными галогенами.

Так же, как определено здесь, "низший" углеводородный радикал (например, "низший" алкил) подразумевает углеводородную цепь, содержащую, если не указано иного, от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода.

Как определено здесь, термин "тиозамещенный" (SR¹ или R²SR¹) включают тиолы [-SH] , где R¹=H; тиоэфиры [-SC(O)R⁷], где R¹=C(O)R⁷; дитиоэфиры [-SC(S)R⁷] , где R¹= C(S)R⁷; тиокарбаматы [-SC(O)N(R⁷)₂], где R¹=C(O)N(R⁷)₂; дитиокарбаматы [-SC(S)N(R⁷)₂] где R¹=C(S)N(R⁷)₂; тиокарбонаты [-SC(O)OR⁷], где R¹= C(O)OR⁷ и дитиокарбонаты [-SC(S)OR⁷], где R¹=C(S)OR⁷. R⁷ подразумевает водород или C₁ - C₈ алкил. Любой из заместителей SR¹ может быть сам замещен R² радикалом, где R² является замещенным или незамещенным C₁ - C₈ алкилом. Соответственно, дополнительные тиозаместители, обозначенные R²SR¹ являются алкилтиолами, алкилтиоэфирами, алкилдитиоэфирами, алкилкарбаматами, алкилтиокарбаматами, алкилдитиокарбаматами, алкилтиокарбонатами и алкилдитиокарбонатами.

Термин - фосфонокарбоксилат'', как определено здесь, относится к соединениям, которые имеют фосфонатную группу (PC₃H₂) и карбоксильная группа (CO₂H) присоединена к тому же атому углерода.

"Фармацевтически приемлемая" соль подразумевает катионную соль, образованную при любой кислотной (например, карбоксильная) группе, или анионную соль, образованную при любой основной (например, амино) группе. Многие такие соли известны специалистам, как описано в международной патентной публикации 87/05297, Johnston et al., опубликованной 11 сентября 1987, включенного здесь в качестве ссылки. Предпочтительные катионные соли включают соли щелочных металлов (таких как натрий или калий) и соли щелочноземельных металлов (таких как магний или кальций). Предпочтительные анионные соли включают галогениды (такие как хлорид), ацетатные и фосфатные соли.

"Биогидролизующийся эфир" подразумевает эфир фосфонокарбоксилатных соединений, который не мешает проявлению терапевтической активности соединениями или который легко подвергается метаболизму в организме человека или других млекопитающих. Специалистам известны многие такие эфиры, как описано в международной патентной публикации 87/05297, Johnston et al., опубликованной 11 сентября 1987, включенной здесь в качестве ссылки. Такие эфиры включают низшие алкильные эфиры, низшие ацилоксиалкиловые эфиры (такие как эфиры ацетоксиметил, ацетоксиэтил, аминокарбонилоксиметил, пивалоилоксиметил и пивалоилоксиэтил), лактониловые эфиры (такие как фталидиловый и тиофталидиловый эфиры), низшие алкоксиациклоксиалкиловые эфиры (такие как метоксикарбонилоксиметиловый, этоксикарбонилоксиэтиловый и изопропоксикарбонилоксиэтиловый эфиры), алкоксиалкиловые эфиры, эфиры холина и ациламиноалкиловые эфиры (такие как ацетамидометиловый эфир).

Как указано выше и используется здесь, группы заместителей могут быть сами замещены. Такое замещение может осуществляться одним или более заместителями. Эти заместители включают, но не ограничиваются, такие, которые перечислены C. Hansch и A.Leo, Substituent constants for Correlation Analysis Chemistry and Biology (1979), включено здесь в качестве ссылки. Предпочтительные заместители включают, но не ограничиваются ими, алкил, алкенил, алкокси, гидрокси, оксо, тиоксо (-C(=S)-); амино, аминоалкил (например, аминометил и т. п. ), циано, четвертичный амин, четвертичный аминоалкил, амидино, амидиноалкил, галоген, карбокси, алкоксиацетил (например, карбоэтокси и т.д. ), тио, тиол, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил (например, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пирролидинил и т.д.), имино, тиоксо, гидроксиалкил, арилокси, арилалкил, алкинил и их сочетания. Особенно предпочтительные заместители включают, но не ограничиваются ими, амино, аминоалкил, четвертичный амино, амидино, четвертичный аминоалкил и амидиноалкил.

Кроме того, как используется при определении структур соединений по настоящему изобретению, конкретный радикал может быть определен при использовании в качестве заместителя во многих положениях. Как используется здесь, такой радикал является каждый раз независимо выбранным.

Что касается композиций, содержащих соединение формулы (I), где A является серусодержащим радикалом, предпочтительным радикалом является SR¹, где R¹ предпочтительно водород или ацил. Особенно предпочтительно, когда R¹ является водородом. Предпочтительными A радикалами являются амино или гидрокси. Особенно предпочтительно, когда A является гидрокси. Как отмечается, и при иных данных далее определениях A возможны предпочтительные типы соединений, используемых в композициях, а способы по настоящему изобретению являются также предпочтительными осуществлениями новых соединений по настоящему изобретению.

Когда B обозначает насыщенный или ненасыщенный C₁ -C₁₅ алкил, алкильная цепь может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R³N(R⁴)₂; -R³[-N(R⁵ )₃]⁺; -R³N(R⁴)C(O)R⁴; -R³N(R⁴)C(S)R⁴;
-R³N(R⁴)C(N)R⁴; и -R³ C(O)N(R⁴)₂. Предпочтительно требуемый заместитель выбран из -R³N(R⁴)₂; -R³[-N(R⁵)₃]⁺; -R³ N(R⁴)C(O)R⁴; -R³N(R⁴)C(S)R⁴ и -R³N(R⁴)C(N)R⁴. Наиболее предпочтительно, когда требуемый заместитель выбран из -R³N(R⁴)₂; R³[-N(R⁵)₃]⁺ и -R³N(R⁴)C(O)R⁴. Алкильная цепь может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, не содержащей или содержащей -R³SR¹; водород; замещенный или незамещенный C₁-C₈ алкил; -R³OR⁴; -R³CO₂R⁴; -R³O₂CR⁴; галоген; -R³C(O)R⁴; нитро; гидрокси; замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца; замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца; замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца; замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца. Предпочтительными являются C₁-C₈ алкильные цепи.

Когда B обозначает насыщенный или ненасыщенный гетероалкил, имеющий от 2 до 15 атомов, где один из указанных атомов является азотом, гетероалкильная цепь может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R³SR¹; водород; замещенный или незамещенный C₁-C₈ алкил; -R³OR⁴; -R³CO₂R⁴; -R³O₂CR⁴; -R³N(R⁴)₂; -R³[-N(R⁵ )₃]⁺; -R³N(R⁴)C(O)R⁴; -R³N(R⁴)C(S)R⁴; -R³N(R⁴)C(N)R⁴; -R³ C(O)N(R⁴)₂; галоген; -R³C(O)R⁴; нитро; гидрокси; замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца; замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца; замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца; и замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца. Предпочтительные азотсодержащие гетероциклические цепи имеют от 2 до 8 атомов кольца.

Когда B обозначает насыщенный или ненасыщенный гетероалкил, имеющий от 2 до 15 атомов, где один из указанных атомов является серой или кислородом и в гетероалкильной цепи нет атома азота, гетероалкильная цепь может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R³N(R⁴)₂; -R³[-N(R⁵)₃]⁺; -R³N(R⁴)C(O)R⁴; -R³N(R⁴)C(S)R⁴; -R³N(R⁴)C(N)R⁴ и -R³C(O)N(R⁴)₂. Требуемый заместитель является предпочтительно одним из -R³N(R⁴)₂; -R³[-N(R⁵)₃]⁺; -R³ N(R⁴)C(O)R⁴; -R³N(R⁴)C(S)R⁴ или -R³N(R⁴)C(N)R⁴. Наиболее предпочтительно, когда требуемый заместитель выбран из -R³N(R⁴)₂; -R³[-N(R⁵)₃]⁺; или -R³N(R⁴)C(O)R⁴. Гетероалкильная цепь может быть также замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, не содержащей или содержащей -R³SR¹; водород; замещенный или незамещенный C₁-C₈ алкил; -R³OR⁴; -R³CO₂R⁴; -R³O₂CR⁴; галоген; -R³C(O)R⁴; нитро; гидрокси; замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца; замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца, замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца Предпочтительные азот-не-содержащие гетероциклические цепи имеют от 2 до 8 атомов.

Когда B является R⁶ - L-, радикал L может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R³SR¹; водород; замещенный или незамещенный C₁-C₈ алкил; -R³OR⁴; -R³CO₂R⁴; -R³O₂CR⁴; -R³N(R⁴)₂;
-R³[-N(R⁵)₃]⁺; -R³N(R⁴)C(O)R⁴; -R³N(R⁴)C(S)R⁴; -R³N(R⁴C(N)R⁴; -R³C(O)N(R⁴)₂; галоген; -R³C(O)R⁴; нитро; гидрокси; замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца; замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца; замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца; и замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца. Радикал L является предпочтительно содержащим атом азота (включая четвертичный азот), азотсодержащий гетероалкил или алкил. Когда L является гетероалкильной или алкильной цепью, цепь предпочтительно содержит от 2 до 3 атомов. Предпочтительным заместителем радикала L является водород.

Радикал R⁶ может быть замещенным или незамещенным насыщенным, моноциклическим или полициклическим карбоциклом или гетероциклом. Когда R⁶ является моноциклическим карбоциклом, он предпочтительно обозначает циклогептил или циклогексил. Когда R⁶ является моноциклическим гетероциклом, предпочтительно обозначает шестичленные азотсодержащие кольца, включая пиридин, пиримидин, пиперидин. Такие предпочтительными являются такие шестичленные гетероциклы, которые имеют четвертичный атом азота ядра, включая пиридиний, пиримидиний, пиперидиний, пиразолий. предпочтительные моноциклические гетероциклы также включают пятичленные азотсодержащие гетероциклы, включая имидазол, пиррол и пирролидин. Также предпочтительными являются пятичленные азотсодержащие гетероциклы, имеющие четвертичный атом азота ядра, включая имидазолиний, пирролий и пирролидиний. Когда R⁶ является полициклом, предпочтительными являются гетероциклы, имеющие шестичленное кольцо, конденсированное с другим шестичленным кольцом, и имеющие шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом. Предпочтительные полициклические гетероциклы также включают такие, которые имеют четвертичный атом азота. Особенно предпочтительные радикалы R⁶ включают циклогептил или циклогексил.

Когда B является R⁶-L-, предпочтительными соединениями являются такие, где один или оба, R⁶ и L является азотсодержащим радикалом.

Радикал R³ предпочтительно отсутствует.

Радикал R⁴ является предпочтительно водородом.

Радикал R⁵ содержит атом азота, присоединенный к трем углеродсодержащим радикалам. Радикал R⁵ замещен по углеродному атому другим радикалом, таким образом получается четвертичная азотная группа. Как отмечается в общей структуре четвертичная азотная группа может являться заместителем любой цепи или циклических радикалов, описанных выше.

B является предпочтительно гетероалкильной цепью, имеющей, по крайней мере, один атом азота в цепи, или R⁶-L-. Особенно предпочтительным B радикалом является R⁶-L-.

Согласно формуле (I), A и B могут быть, взятые вместе с C^*, X и X' образуют циклическую структуру. Предпочтительными циклическими структурами являются такие, где V является гетероциклом, имеющим по крайней мере один атом азота в кольце. Кольцевой атом азота может быть вторичным, третичным или четвертичным амином. Когда ни V, ни W не являются азотсодержащими гетероциклами, тогда по крайней мере один из V и W должен быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R³N(R⁴)₂; -R³[-N(R⁵)₃]⁺; -R³N(R⁴)C(O)R⁴; -R³N(R⁴)C(S)R⁴; -R³N(R⁴)C(N)R⁴; -R³C(O)N(R⁴)₂.

Вдобавок к вышеуказанному требованию каждый из V и W может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R³SR¹; водород: замещенный или незамещенный C₁ - C₈ алкил; -R³OR¹; -R³CO₂R⁴; -R³O₂CR⁴; галоген; -R³C(O)R⁴; гидрокси; замещенный или незамещенный арилалкил; нитро и незамещенный или замещенный арил.

Предпочтительными соединениями, используемыми в композициях и по способам настоящего изобретения, являются фосфонокарбоксилатами и их фармацевтически приемлемыми солями, имеющими общую структуру в соответствии с формулой (II)

где
(A)(1) A обозначает гидрокси и
(2) B обозначает

где
(а) m обозначает целое число от 0 до 10; n обозначает целое число от 0 до 10; и m + n обозначает целое число от 0 до 10;
(b) R⁸ отсутствует или независимо выбран из группы, содержащей -R³SR⁴; водород; замещенный или незамещенный C₁ - C₈ алкил; -R³OR¹; -R³CO₂R⁴; -R³O₂CR⁴; -R³N(R⁴)₂; -R³[-N(R⁵)₃]⁺; -R³N(R⁴ )C(O)R⁴; -R³N(R⁴)C(S)R⁴;
-R³N(R⁴)C(N)R⁴; -R³C(O)N(R⁴)₂; галоген; -R³ C(O)R⁴; нитро; гидрокси; замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца; замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца; замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца; и замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца;
(c) R¹ независимо выбран из группы, содержащей водород; -C(O)R⁷; -C(S)R⁷; -C(O)N(R⁷)₂; -C(O)OR⁷; -C(S)N(R⁷)₂ и -C(S)OR⁷; где R⁷ является водородом или насыщенным или ненасыщенным C₁ - C₈ алкилом;
(d) R³ отсутствует;
(e) R⁴ независимо выбран из группы, содержащей водород; насыщенный или ненасыщенный C₁ - C₈ алкил; и -R²SR¹;
(f) R⁵ независимо выбран из группы, содержащей насыщенный или ненасыщенный C₁ - C₁₅ алкил; замещенный или незамещенный фенил; бензил и -R²SR¹;
(g) L отсутствует или выбран из группы, содержащей -N(R⁸)-; [-N(R⁵)₂-]⁺; -S-; -O- и -D-C(= E)-S-, где D выбран из группы, содержащей ковалентную связь, O или S, и E обозначает O или S; и где
(i) когда L является -N(R⁸)- или когда L является [-N(R⁵)₂-]⁺ и m обозначает целое число от 1 до 10, R³ отсутствует или независимо выбран из группы, содержащей водород; замещенный или незамещенный C₁ - C₃₅ алкил; R²SR¹; и R¹⁰;
(ii) когда L является [-N(R⁵)₂-]⁺ и m = 0, R⁹ выбран из группы, содержащей замещенный или незамещенный C₁ - C₃₅ алкил; R²SR¹ и R¹⁰; или
(iii) когда L отсутствует или является -S-, -O- или -D-C-(=E)-S, R⁹ является R¹⁰;
(h) R¹⁰ является насыщенным, ненасыщенным или ароматическим моноциклическим или полициклическим карбоциклом или насыщенным, ненасыщенным или ароматическим моноциклом или полициклом и содержащим одно или более гетероатомов; где указанный карбоцикл или гетероцикл замещен одним или более заместителями R¹¹; и
(i) каждый R¹¹ независимо выбран из группы, содержащей -R³ SR¹; водород; замещенный или незамещенный C₁ - C₈ алкил; -R³OR⁴; -R³CO₂R⁴; -R³O₂CR⁴; -R³N(R⁴)₂; -R³[-N(R⁵)₃]⁺; -R³N(R⁴)C(O)R⁴; -R³N(R⁴ )C(S)R⁴; -R³N(R⁴)C(N)R⁴; -R³C(O)N(R⁴)₂; галоген; -R³C(O)(R⁴); гидрокси; замещенный или незамещенный арилалкил; нитро; и незамещенный или замещенный арил;
или (B) A и B, ковалентно связанные с C^*, образуют моноциклические или бициклическое кольцо, имеющее следующую структуру

где
(а) A и B являются независимо выбранными из группы, не содержащей или содержащей -O-, -S-, и -NR¹²-;
(b) Q или отсутствует или выбран из группы -NR¹²- и [-N(R¹³)²]⁺;
(c) X и X' независимо выбраны из C или N;
(d) R¹² отсутствует или независимо выбран из группы, содержащей -R³SR¹; водород; замещенный или незамещенный C₁-C₈ алкил; -R³ OR⁴; -R³CO₂R⁴; -R³O₂CR⁴; -R³N(R⁴)₂; -R³[-N(R⁵)₃]⁺; -R³N(R⁴)C(O)R⁴; -R³C(O)N(R⁴)₂;
галоген; -R³C(O)R⁴; гидрокси; незамещенный или замещенный арилалкил; нитро и незамещенный или замещенный арил;
(e) R¹³ отсутствует или независимо выбран из группы, содержащей замещенный или незамещенный C₁-C₁₅ алкил; замещенный или незамещенный фенил; бензил и -R²SR¹;
(f) когда Q присутствует, k и j и k + j являются целым числом от 0 до 5;
когда Q отсутствует, k и j и k + j являются целым числом от 0 до 6;
(q) p и q и p + q являются независимо целым числом от 0 до 3; за исключением того, что, если Q отсутствует по крайней мере один из R¹¹ или R¹² выбран из группы, содержащей -R³N(R⁴)₂; -R³[-N(R⁵)₃]⁺; -R³N(R⁴)C(O)R⁴; -R³N(R⁴)C(S)R⁴; -R³N(R⁴)C(N)R⁴ и -R³C(O)N(R⁴)₂.

Предпочтительные фосфонокарбоксилатные соединения формул (I) и (II) имеют азотсодержащий гетероцикл, присоединенный к фосфонокарбоксилатному углероду через связующую цепь. Они включают фосфонокарбоксилатные соединения, имеющие следующие общие структуры:

где азотсодержащий гетероцикл является пиридином или пиридинием










где азотсодержащим гетероциклом является моноцикл, отличный от пиридина или пиридиния;




где азотсодержащий гетероцикл является полициклом.

Предпочтительными также являются фосфонокарбоксилатные соединения, имеющие азотсодержащий гетероциклический радикал, присоединенный к фосфонат содержащему углероду. Такие соединения включают соединения, имеющие следующие структуры, где R⁸ и R⁹ являются нециклическими заместителями;

Предпочтительными также являются соединения, имеющие следующую структуру, где R⁹ является циклогептильным кольцом;

Предпочтительными также являются замещенные или незамещенные октагидрофосфонокарбоксипиридины, имеющие общую структуру:

указанную здесь как "незамещенные или замещенные октагидро-5- фосфоно-5-карбоксил-1-пиридины";

указанную здесь как "незамещенные или замещенные октагидро- 5-фосфоно-5-карбоксил-2-пиридины";

указанную здесь как "незамещенные или замещенные октагидро-6-фосфоно-6-карбоксил-1-пиридины";

указанную здесь как "незамещенные или замещенные октагидро-6- фосфоно-6-карбоксил-2-пиридины";

указанную здесь как "октагидро-7-фосфоно-7-карбоксил-1- пиридины";

указанную здесь как "октагидро-7-фосфоно-7-карбоксил-2- пиридины";
Предпочтительными также являются замещенные или незамещенные октагидрофосфонокарбоксилаты пиридиния, имеющие общую структуру:

указанную здесь как "октагидро-5-фосфоно-5-карбоксил- 1-пиридины";

указанную здесь как "октагидро-5-фосфоно-5-карбоксил-2- пиридины";

указанную здесь как "октагидро-6-фосфоно-6-карбоксил-1- пиридины";

указанную здесь как "октагидро-6-фосфоно-6-карбоксил-2- пиридины";

указанную здесь как "октагидро-7-фосфоно-7-карбоксил-1- пиридины";

указанную здесь как "октагидро-7-фосфоно-7-карбоксил-2- пиридины".

Конкретно примерами соединений по настоящему изобретению являются формулы, приведенные в конце описания, и их фармацевтически приемлемые соли.

Термин "фармацевтически приемлемые соли", как указано здесь, означает соли фосфонокарбоксилатных соединений, которые имеют те же основные фармакологические свойства, что и кислоты, из которых они образованы, и которые являются приемлемыми с точки зрения токсичности. Фармацевтически приемлемые соли включают соли щелочных металлов (таких как натрий или калий), соли щелочноземельных металлов (таких как магний или кальций), нетоксичные соли тяжелых металлов (например, олово и индий) и соли аммония или низкомолекулярного замещенного аммония (например, моно-, ди- и триэтаноламина). Предпочтительными соединениями являются натриевые, калиевые и аммониевые соли.

Для определения и исследования фармакологической активности испытание фосфонокарбоксилатных соединений на животных проводят, применяя различные известные специалистам методики. Так, антирезорбционная костная активность in vivo может быть продемонстрирована, используя опыт, включающий изучение способности этих соединений ингибировать резорбцию костной ткани, в котором резорбция костной ткани является характеристикой анормального кальциевого или фосфатного метаболизма. Одним из таких тестов, известных специалистам, является модель Шенка (Schenk model). Другим используемым специалистами тестом является тест на индуцированный артрит. Также полезным является тест in vitro по ингибированию роста кристаллов гидроксиапатита. Эти и другие подходящие тесты для изучения фармакологической активности описаны и/или даны на них ссылки у Shinoda et al., Calcified Tissue International, 35, pp 87-99 (1983); Schenk et al. , Calcified Tissue Research, 11, pp 196-214 (1973); Russel et al. , Calcified Tissue Research, 6, pp 183-196 (1970); Muhlbauer and Fleisch, Mineral Electrolyte Metab, 5, pp 296-303 (1981); Nancollas et al., Oral. Biol., 15, 731 (1970); патент США 3683080, Francis опубликованный 8 августа 1972; патент США 4134969, Schmidt-Dunker; опубликованный 16 января 1979; Европейская патентная заявка N 189662, опубликованная 6 августа 1986; описания всех этих статей и патентов включены здесь в качестве ссылки во всей полноте. Некоторые их этих тестов для определения фармакологической активности описаны также более подробно в примерах, представленных далее.

В дополнение к их полезности для лечения и профилактики патологических состояний, характеризующихся анормальным кальциевым и фосфатным метаболизмом, соединения по настоящему изобретению могут иметь другие применения. Например, соединения по настоящему изобретению, как полагают, полезны в качестве сканирующих костную ткань агентов после мечения 99м-технецием. Кроме того, соединения по настоящему изобретению полезны в качестве секвестирующих агентов для поливалентных ионов металлов, в частности ди- (например, кальций и магний) и тривалентных (например, индий) ионов металлов. Так, соединения по настоящему изобретению полезны в качестве составной части детергентов и очистителей или для обработки воды. Они также полезны в качестве стабилизаторов соединений. Помимо того, они могут быть полезны для предотвращения образования камня (например, камней) и налетов на зубах. Наконец, соединения по настоящему изобретению могут быть полезны в качестве гербицидов, которые нетоксичны для животных.

Фосфонокарбоксилатные соединения по настоящему изобретению получают из коммерчески доступных материалов в соответствии с неограничивающими примерами 1-65.

Композиции, содержащие новые фосфонокарбоксилатные соединения.

Фосфонокарбоксилатные соединения по настоящему изобретению могут быть введены человеку или другим млекопитающим различными путями, включая, но не ограничивая, пероральные дозированные формы и инъекции (внутривенные, внутримышечные, внутрибрюшинные и подкожные). Различные другие дозированные формы, содержащие новые фосфонокарбоксилатные соединения по настоящему изобретению, могут быть составлены специалистами с использованием подходящих фармацевтических наполнителей, как это указано далее. Для удобства пациентов обычно наиболее предпочтительны пероральные формы.

Термин "фармацевтическая композиция", используемый здесь, подразумевает композицию, содержащую безопасное и эффективное количество активного ингредиента, фосфонокарбоксилатного соединения или смеси этих соединений, и фармацевтически приемлемые наполнители.

Фраза "безопасное и эффективное количество", используемая здесь, подразумевает такое количество соединения или композиции, которое достаточно велико для значительных позитивных изменений в симптомах и/или состоянии, подвергаемых лечению, но достаточно мало для того, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при приемлемом соотношении успех/риск) в соответствии с понятием здравого медицинского смысла. Безопасное и эффективное количество активного ингредиента для использования в фармацевтической композиции, применяемой по способу настоящего изобретения, будет изменяться с учетом конкретного состояния, подвергаемого лечению, возраста и физического состояния пациента, подвергаемого лечению, серьезности состояния, длительности лечения, характера параллельного лечения, конкретного применяемого активного ингредиента, конкретного используемого фармацевтически приемлемого носителя и подобных факторов, учитываемых в соответствии с опытом и мнением лечащего врача.

Термин "фармацевтически приемлемый носитель", используемый здесь, включает физиологически инертный, фармакологически неактивный материал, известный специалистам, который совместим с физическими и химическими характеристиками конкретного активного ингредиента - фосфонокарбоксилатного соединения, выбранного для использования. Фармацевтически приемлемые носители включают, но не ограничиваются ими, полимеры, смолы, пластификаторы, связующие, смазывающие, глиданты (скользители - ?), разрыхлители, растворители, сорастворители, буферные системы, поверхностно-активные вещества, консерваторы, подслащивающие агенты, ароматизирующие агенты, красители или пигменты фармакологического профиля и агенты, увеличивающие вязкость.

Термин "пероральная дозированная форма", используемый здесь, подразумевает любую фармацевтическую композицию, предназначенную для регулярного приема индивидуумом через рот, высвобождающую указанное соединение в желудочно-кишечном тракте индивидуума. Согласно настоящему изобретению высвобождающая форма может быть в виде таблетки, покрытой или непокрытой; раствора; суспензии или капсулы, покрытой или непокрытой.

Термин "инъекция", используемый здесь, подразумевает любую фармацевтическую композицию, предназначенную для регулярного введения человеку или другому млекопитающему посредством введения раствора или эмульсии, содержащей активный ингредиент, проколом кожи указанного индивидуума для введения указанного раствора или эмульсии в систему кровообращения индивидуума либо внутривенной, внутримышечной, внутрибрюшинной или подкожной инъекцией.

Соединения по настоящему изобретению могут составлять от около 0,1 до около 99,9% от веса фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Предпочтительно соединения по настоящему изобретению составляют от около 20% до около 80% от веса фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Соответственно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает от 15 - 95% активного ингредиента фосфонокарбоксилатного соединения или смеси этих соединения; 0 - 2% ароматизирующего агента; 0 - 50% сорастворителя; 0 - 5% буферной системы; 0 - 2% поверхностно-активных веществ; 0 - 2% консерваторов; 0 - 5% подслащивающих агентов; 0 - 5% агентов, усиливающих вязкость; 0 - 75% волокон; 0,5 - 2% смазывающих; 1 - 5% глидантов; 4 - 15% разрыхлителей и 1 - 10% связующих.

Приемлемые фармацевтические композиции описаны здесь в примерах 66 - 68. Специалист легко может изменять неограничивающие примеры, описанные здесь, для достижения широкого спектра фармацевтических композиций.

Выбор фармацевтически приемлемого носителя для использования в сочетании с фосфонатными соединениями по настоящему изобретению в основном определяется способом введения фосфонатного соединения. Если соединение должно быть введено инъекцией, предпочтительным фармацевтическим носителем является стерильный физиологический раствор, pH которого устанавливается до около 7,4. Подходящие фармацевтически приемлемые носители для наружного применения включают такие, которые подходят для использования в кремах, гелях, свечах и тому подобное.

Фармацевтически приемлемый носитель, используемый в связи с фосфонокарбоксилатными соединениями по настоящему изобретению используют в концентрации, достаточной для обеспечения практической величины соответствующей дозировки. Фармацевтически приемлемые носители, в общем, могут составлять от 0,1 до 99,9% от веса фармацевтических композиций по настоящему изобретению и предпочтительно от 20% до 80%.

Предпочтительным путем введения фосфонокарбоксилатных соединений по настоящему изобретению является пероральный. Предпочтительные единичные дозированные формы являются таблетками, капсулами и тому подобными, содержащими безопасное и эффективное количество фосфонатного соединения по настоящему изобретению. Фармацевтически приемлемый носитель, подходящий для приготовления единичной дозированной формы для перорального введения хорошо известен специалистам. Его выбор будет зависеть от вторичных обстоятельств, принимаемых во внимание, таких как вкус, стоимость и устойчивость при хранении, которые не являются критическими для целей настоящего изобретения, и могут быть без труда определены специалистами.

Скорость высвобождения в организме может успешно регулироваться специалистом путем манипулирования одним или более из следующих факторов:
(a) активный ингредиент;
(b) фармацевтически приемлемый носитель; настолько, насколько варьирование не мешает проявлению активности конкретного активного выбранного ингредиента;
(c) тип носителя, и сопутствующие ему желаемая густота и проницаемость (свойства набухаемости) указанных наполнителей;
(d) зависящие от времени параметры самого носителя и/или внутри носителей;
(e) размер частиц гранулированного активного ингредиента; и
(f) pH - зависимые параметры носителей.

В частности, в качестве ориентира для правильного выбора могут быть использованы растворимость, кислотность, чувствительность к гидролизу различных фосфонокарбоксилатных активных ингредиентов, таких как соли прибавления кислот, соли, образованные с карбоксильной группой, например, соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов и т.д., и эфиры, например, алкильные, алкенильные, арильные, аралкильные. Кроме того, в пероральной дозированной форме могут быть установлены соответствующие pH - условия путем добавления подходящего буфера к активному ингредиенту в соответствии с желаемой моделью высвобождения.

Как отмечается выше, фармацевтически приемлемые носители включают, но не ограничиваются ими, полимеры, волокна, связующие, смазывающие, растворители, глиданты, разрыхлители, сорастворители, поверхностно-активные вещества, консерваторы, подслащивающие агенты, ароматизирующие агенты, буферные системы, красители или пигменты фармацевтического профиля и агенты, усиливающие вязкость.

Предпочтительным растворителем является вода.

Ароматизирующие агенты среди прочих, используемых здесь, включают описанные в Remington's Pharmaceutikal Sciences 18-th Edition, Mack Publisning Company, 1990, рр. 1288-1300, включено здесь в качестве ссылки. Фармацевтические композиции, подходящие здесь для использования, обычно содержат от 0 до 2% ароматизирующих агентов.

Красители или пигменты среди прочих, используемых здесь включают описанные в Handbook of Pharmaceutical Excipients, рр. 81-90, 1986, by Amerikan Pharmaceutical Associasin & the Pharmaceutical Society of Great Britain, включено здесь в качестве ссылки. Фармацевтические композиции здесь обычно содержат от 0 до 2% красителей или пигментов.

Предпочтительные сорастворители включают, но не ограничиваются ими, этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают от 0 до 50% со-растворителей.

Предпочтительные буферные системы включают, но не ограничиваются ими, уксусную, борную, угольную, фосфорную, янтарную, малеиновую, винную, лимонную, бензойную, молочную, глицериновую, глюконовую, глутаровую и глутаминовую кислоты и их натриевые, калиевые и аммониевые соли. Особенно предпочтительны фосфорная, винная, лимонная и уксусная кислоты и соли. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению обычно содержат от 0 до 5% буферных систем.

Предпочтительные поверхностно-активные соединения включают, но не ограничиваются ими, эфиры полиоксиэтилен сорбитан жирных кислот, полиоксиэтилен моноалкиловые эфиры, моноэфиры сукрозы и ланолиновые сложные и простые эфиры, соли алкилсульфатов, натриевые, калиевые и аммониевые соли жирных кислот. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают от 0 до 2% поверхностно-активных соединений.

Предпочтительные консерванты включают, но не ограничиваются ими, фенол, алкиловые эфиры парагидроксибензойной кислоты, о-фенилфенолбензойную кислоту и ее соли, борную кислоту и ее соли, сорбиновую кислоту и ее соли, хлорбутанол, бензиловый спирт, тимерозал, фенилртутьацетат и нитрат, нитромерзол, бензальконий хлорид, цетилпиридиний хлорид, метилпарабен и пропилпарабен. Особенно предпочтительны соли бензойной кислоты, цетилпиридиний хлорид, метилпарабен и пропилпарабен. Композиции по настоящему изобретению включают от 0 до 2% консервантов.

Предпочтительные подслащивающие агенты включают, но не ограничиваются ими, сукрозу, глюкозу, сахарин, сорбитол, манитол и аспартам. Особенно предпочтительны сукроза и сахарин. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают от 0 до 5% подслащивателей.

Предпочтительные агенты, повышающие вязкость, включают, но не ограничиваются ими, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, натрий альгинат, карбомер, повидон, гуммиарабик, гуаровая смола, ксантановая смола и трагакант. Особенно предпочтительны метилцеллюлоза, карбомер, ксантановая смола, гуаровая смола, повидон, натрий карбоксиметилцеллюлоза и магний алюмосиликат. Композиции по настоящему изобретению включают от 0 до 5% агентов, повышающих вязкость.

Предпочтительные волокна включают, но не ограничиваются ими, лактозу, маннитол, сорбитол, трехосновный кальций фосфат, двухосновный кальций фосфат, способный к сжатию сахар, крахмал, сульфат кальция, декстро и микрокристаллическая целлюлоза. Композиции по настоящему изобретению содержат от 0 до 75% волокон.

Предпочтительные смазывающие включают, но не ограничиваются ими, стеарат магния, стеариновую кислоту и тальк. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают от 0,5 до 2% смазывающих.

Предпочтительные глиданты включают, но не ограничиваются ими, тальк и коллоидный диоксид кремния. Композиции по настоящему изобретению включают от 1 до 5% глидантов.

Предпочтительные разрыхляющие агенты включают, но не ограничиваются ими, крахмал, натрий крахмал гликолят, кросповидон, кроскармелоза натрия и микрокристаллическую целлюлозу. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают от 4 до 15% смазывающих.

Предпочтительные связующие включают, но не ограничиваются ими, гуммиарабик, трагакант, гидроксипропилцеллюлозу, предварительно желатинизированный крахмал, желатин, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, растворы сахара, такого как сукроза и сорбитол и этилцеллюлозу. Композиции по настоящему изобретению включают от 1 до 10% связывающих.

Термин "мг Р", указанный здесь, подразумевает вес представленного атома фосфора в количестве фосфонокарбоксилатного соединения по настоящему изобретению. Эта единица используется для стандартизации количества фосфонокарбоксилатных соединений по настоящему изобретению для применения в качестве фармацевтических композиций и способов по настоящему изобретению. Например, 2-гидрокси-2-фосфоно-3-(3-пиридил)пропионовая кислота имеет молекулярный вес 247 г/моль, 12,5% (31 г/моль) которого соответствует атому фосфора в данной молекуле. Один миллиграмм этого соединения, как рассчитано, имеет 0,125 мг Р. Таким образом, для приготовления фармацевтической композиции, содержащей 0,125 мг Р этого соединения, композиция будет содержать 1 мг соединения; и при дозе 0,125 мг Р/кг этого соединения для пациента весом 50 кг, пациент будет получать 50 мг этого соединения.

Способ лечения или профилактики заболеваний, характеризующихся анормальным кальциевым и фосфатным метаболизмом.

Другим аспектом настоящего изобретения являются способы лечения или профилактики заболеваний, характеризующихся анормальным кальциевым и фосфатным метаболизмом. Такие способы включают введение человеку или низшему животному при необходимости такого лечения безопасного и эффективного количества фосфонокарбоксилатного соединения по настоящему изобретению.

Предпочтительный путь введения пероральный, но другие известные методы введения также подразумеваются, например, через кожу и слизистые (например, кожно, ректально и тому подобное) и парентерально (например, подкожной инъекцией, внутримышечной инъекцией, внутрисуставной инъекцией, внутривенной инъекцией и тому подобное). Ингаляция также включается. Таким образом, конкретные способы введения включают, без ограничения, пероральное, трансдермальное, через слизистую, подъязычное, внутримышечное, внутривенное, внутрибрюшинное и подкожное введение, а также наружное применение.

Термин "анормальный кальциевый и фосфатный метаболизм", используемый здесь, подразумевает (1) состояния, которые характеризуются анормальным метаболизмом кальция и фосфата, приводящие к общей или частичной потере костной ткани, или особенно высоким уровням кальция и фосфата в жидкостях тела; и (2) состояния, которые вызваны или которые являются результатом анормального отложения кальция и фосфата в организме. Первая категория включает, но не ограничивает ими, остеопороз, болезнь Пагета, гиперпаратироидизм, гиперклемия опухолевого происхождения, аномальное окостенение и разрушающие костную ткань метастазы. Вторая категория включает, но не ограничивается ими, развитие миозитного окостенения, общее отложение солей и такие заболевания, как артрит, остеоартрит, нефриты, воспаления сумки, воспаления сухожилий и другие воспалительные состояния, которые предполагают включение тканей в отложение кальциевых фосфатов.

Термин "ревматоидный артрит", используемый здесь, подразумевает хроническое системное и суставное заболевание неизвестной этиологии. Оно характеризуется разрушением суставного хряща, связок, сухожилий и костной ткани.

Термин "остеоартрит", используемый здесь, подразумевает невоспалительное заболевание подвижных суставов. Оно характеризуется разрушением и эрозией суставного хряща и образованием новой костной ткани на поверхности сустава.

Термины "субъект риска" и "субъект, нуждающийся в лечении", используемые здесь, подразумевают любого человека или низшее животное, которое страдает от значительного риска анормального кальциевого и фосфатного метаболизма, если не подвергается лечению, и любого человека или низшее животное, которое диагностировано как пораженное анормальным кальциевым и фосфатным метаболизмом. Например, женщины в постклимактерическом периоде; лица, которые подвергались лечению некоторыми стероидами; принимающие некоторые антиконвульсивные лекарства; с установленной болезнью Паджета, гиперпаратироидизм, повышенное содержание кальция в крови злокачественного происхождения или остеолитические метастазы в костной ткани; страдающие от одной или более различных форм остеопороза, лица, происходящие из группы, известной как обладающей значительно более высокой, чем средняя, возможностью развития остеопороза, например, женщины в постклимактерическом периоде; мужчины старше 65 лет и лица, подвергаемые лечению лекарствами, у которых известным побочным эффектом является остеопороз; лица, диагностированные как страдающие от развития миозитного окостенения или общего отложения солей; и лица, больные артритом, остеоартритом, невритом, воспалением сумки, воспалением сухожилий и другими воспалительными состояниями, которые предполагают включение тканей в отложение кальциевых фосфатов.

Фраза "безопасное и эффективное количество", используемая здесь, подразумевает такое количество соединения или композиции, которое достаточно велико для значительных позитивных изменений в симптомах и/или состоянии, подвергаемых лечению, но достаточно мало для того, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при приемлемом соотношении успех/риск) в соответствии с понятием здравого медицинского смысла. Безопасное и эффективное количество активного ингредиента для использования в фармацевтической композиции, применяемой по способу настоящего изобретения, будет изменяться с учетом конкретного состояния, подвергаемого лечению, возраста и физического состояния пациента, подвергаемого лечению, серьезности состояния, длительности лечения, природы параллельной терапии, конкретного применяемого активного ингредиента, конкретного используемого фармацевтически приемлемого носителя и подобных факторов, учитываемых в соответствии с опытом и мнением лечащего врача. Однако, единичная доза может быть в области от 0,01 мг P до 3500 мг P или от 0,0002 до 70 мг P/кг веса тела (опираясь на вес тела в 50 кг). Предпочтительно единичная доза составляет от 1 мг P до 600 мг P, или от 0,02 до 12 мг P/кг веса тела (опираясь на вес тела в 50 кг). Могут назначаться вплоть до четырех единичных дозировок в день. Дневная доза более 500 мг P/кг не требуется для получения желаемого эффекта и может вызвать нежелательные побочные эффекты. В случае перорального введения, конечно, требуются более высокие уровни доз ввиду ограниченного поглощения.

Следующие примеры описывают и демонстрируют предпочтительные осуществления в объеме настоящего изобретения. Примеры даны только с целью иллюстрации и не служат для ограничения настоящего изобретения, поскольку возможны различные вариации без отклонений от его смысла и объема.

Пример 1. Синтез 4-(N, N-диметиламино)-2-гидрокси-2- фосфонобутановой кислоты

I. Синтез этил-2-оксо-3-бутеноата
Раствор 41 г (0,30 моль) этилоксалилхлорида в 500 мл безводного диэтилового эфира перемешивают в атмосфере азота на бане при -78^o. К нему добавляют по каплям в течение 1 - 2 часов 100 мл ( 0,10 моль) раствора винилмагнийбромида (1,0 молярный, в тетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при -78^o и затем позволяют нагреться до 0^o в течение более 2 часов. Реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе в вакууме для удаления избытка этилоксалилхлорида. Остаток вновь суспендируют в эфире и полученную смесь перемешивают на ледяной бане. К ней медленно прибавляют раствор 2 г (0,01 моль) триэтиламина в 10 мл этанола. Смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и фильтруют. Лепешку на фильтре хорошо промывают эфиром. Фильтрат упаривают и остаток распределяют между 200 мл эфиром и 200 мл воды. Водный слой экстрагируют еще 10 мл эфира. Объединенные эфирные слои промывают дважды 100 мл по 1 н. водной уксусной кислоты, дважды 100 мл 1 н. водной NaHCO₃ и один раз 100 мл насыщенного раствора NaCl. Органический слой высушивают над NaSO₄ и упаривают досуха на роторном испарителе с получением сырого продукта. Его очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением этил-2-оксо-3-бутеноата в виде масла.

II. Синтез этил-4-(N,N-диметиламино)-2-оксобутаноата
К перемешиваемому раствору 12,8 г (0,10 моль) этил-2-оксо-3-бутеноата в 200 мл безводного эфира в атмосфере азота (на ледяной бане) добавляют в течение более 1 часа холодный раствор 4,5 г (0,10 моль) диметиламина в 200 мл безводного эфира. Реакцию перемешивают при 0^o в течение нескольких часов и затем при 20 - 25^o в течение одного дня. Растворитель удаляют и полученный сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/метанола в качестве элюента.

III. Синтез этил 2-диэтоксифосфинил-4-(N, N-диметиламино)- 2-гидроксибутаноата
Смесь 8,05 г (0,05 моль) этил 4-(N,N-диметиламино)-2-оксобутаноата в 31 г (0,225 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20 - 30^o в течение 3 - 5 дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе при высоком вакууме на бане при температуре 50 - 70^o с получением сырого продукта в виде вязкого масла.

IV. Синтез 4-(N,N-диметиламино)-2-гидрокси-2-фосфоно- бутановая кислота
Гидролиз вышеуказанного триэтилового эфира (3,2 г) осуществляют кипячением с обратным холодильником в 6 н. HCl в течение 18 часов. Водную HCl удаляют в вакууме и полученный остаток растворяют в воде, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат концентрируют до нескольких мл и добавляют этанол для высаживания продукта. Его собирают фильтрацией и сушат в эксикаторе с получением 4-(N,N-диметиламино)-2-гидрокси-2-фосфонобутаноата.

Пример 2. Синтез N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)- N, N,N-триметиламмоний йодида

Раствор 2,27 г (0,01 моль) 4-(N, N-диметиламино)-2-гидрокси-2- фосфонобутановой кислоты (полученной, как описано в примере 1) в 20 мл воды и 30 мл этанола доводят до pH 7,0 добавлением 1 н. водного NaOH. К нему добавляют 7,1 г (0,05 моль) метилйодида и реакцию перемешивают при 30 - 50^o в течение одного дня. Реакционную смесь упаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в дистиллированной воде и обрабатывают катионообменной смолой в H⁺-форме. Смолу отфильтровывают, водный раствор концентрируют до нескольких мл и добавляют по каплям ацетон для высаживания продукта. Его очищают перекристаллизацией из воды/ацетона с получением N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропионил)- N,N,N-триметиламмоний йодида.

Пример 3. Синтез N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)- N,N-диметил-N-этиламмоний йодида

Раствор 2,27 г (0, 01 моль) 4-(N,N-диметиламино)-2-гидрокси-2- фосфонобутановой кислоты (полученной, как описано в примере 1) в 20 мл воды и 40 мл этанола доводят до pH 7,0 добавлением 1 н. водного NaOH. К нему добавляют 6,24 г (0,04 моль) этилйодида и реакцию перемешивают при 30 - 50^o в течение одного дня. Реакционную смесь упаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в дистиллированной воде и обрабатывают катионообменной смолой в Н⁺-форме. Смолу отфильтровывают, водный раствор концентрируют до нескольких мл и добавляют по каплям ацетон для высаживания продукта. Его очищают перекристаллизацией из воды/ацетона с получением N-(3-карбокси-3-гидрокси-3- фосфонопропионил)-N,N-диметил-N-этиламмоний йодида.

Пример 4. Синтез N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)- N,N-диметил-N-(фенилметил)аммоний бромида.

Раствор 2,27 г (0,01 моль) 4-(N,N-диметиламино)-2-гидрокси-2- фосфонобутановой кислоты (полученной, как описано в примере 1) в 10 мл воды и 40 мл этанола доводят до pH 7,0 добавлением 1 н. водного NaOH. К нему добавляют 5,13 г (0,03 моль) бензил бромида и реакцию нагревают при около 50^o в течение одного дня. Реакционную смесь упаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в воде и смесь экстрагируют несколько раз CHCl₃. Водный раствор упаривают до небольшого объема для удаления следов хлороформа и обрабатывают катионообменной смолой в H⁺-форме. Смолу отфильтровывают, водный раствор концентрируют до нескольких мл и добавляют по каплям этанол для высаживания продукта. Его очищают перекристаллизацией из воды/ацетона с получением N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропионил)- N, N-диметил-N-(фенилметил)аммоний бромида.

Пример 5.

Синтез N-(2-(ацетилтио)этил)-N-(3-карбокси-3-гидрокси-3- фосфонопропил)-N,N-диметиламмоний бромида.

Раствор 2,27 г (0,01 моль) 4-(N,N-диметиламино)-2-гидрокси-2- фосфонобутановой кислоты (полученной, как описано в примере 1) в 20 мл воды и 40 мл этанола доводят до pH 7,0 добавлением 1 н. водного NaOH. К нему добавляют 9,16 г (0,05 моль) S-ацетил-2-бромэтандиола и реакцию нагревают при около 40 - 80^o в течение нескольких часов. Реакционную смесь упаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают несколько раз ацетоном (ацетоновые экстракты отбрасывают). Оставшийся осадок растворят в дистиллированной воде и обрабатывают катионообменной смолой в H⁺-форме. Смолу отфильтровывают, водный раствор концентрируют до нескольких мл и добавляют по каплям ацетон для высаживания продукта. Его очищают перекристаллизацией из воды/ацетона с получением N-(2-(ацетилтио)этил)-N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)- N,N-диметиламмоний бромида.

Пример 6
Синтез N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)- N, N-диметил-N-(2-(тиоэтил)аммоний хлорида

Раствор 1 г N-(2-(ацетилтио)этил-N-(3-карбокси-3-гидрокси-3- фосфонопропил)-N, N-диметиламмоний бромида в 50 мл воды обрабатывают анионообменной смолой в хлоридной форме. Раствор концентрируют до 20 мл и добавляют 20 мл 12 н. HCl. Раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 12 часов и затем упаривают досуха. Остаток растворят в 50 мл свежей 6 н. HCl и опять упаривают досуха. Обрабатывают несколькими мл воды и переосаждают этанолом с получением N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)- N,N-диметил-N-(2-(тиоэтил)аммоний хлорида.

Все эти операции проведены в атмосфере N2 с использованием деоксигенированных растворителей для сведения к минимуму образования дисульфида.

Пример 7
Синтез 2-гидрокси-4-((N-метил-N-пентил)амино)-2-фосфонобутановой кислоты

I. Синтез этил 4-((N-метил-N-пентил)амино)-2-оксобутаноата
Раствор 10,1 г (0,10 моль) N-метил-N-пентиламино и 12,8 г (0,10 моль) этил-2-оксо-3-бутеноата (полученного по примеру 1) в 50 мл толуола в атмосфере азота перемешивают при 30 - 50^o в течение нескольких часов. Растворитель удаляют и полученный сырой продукт очищают флеш хроматографией на силикагеле.

II. Синтез этил 2-диэтоксифосфинил-2-гидрокси-4-((N-метил-N-пентил)амино)бутаноата
Смесь 10,9 г (0,05 моль) этил 4-((N-метил-N-пентил)-амино)-2-оксобутаноата в 31 г (0,225 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20-30^o в течение 5 дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе при высоком вакууме на бане при температуре 50-70^o с получением сырого продукта в виде вязкого масла. Его очищают хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/метанола в качестве элюента.

III. Синтез 2-гидрокси-4-((N-метил-N-пентил)амино)-2-фосфонобутановой кислоты
Гидролиз вышеуказанного триэтилового эфира (3,3 г) осуществляют кипячением с обратным холодильником в 6 н. HCl в течение 18 часов. Водную HCl удаляют в вакууме и полученный остаток растворяют в воде, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат концентрируют до нескольких мл и добавляют этанол для высаживания продукта. Его собирают фильтрацией и сушат в эксикаторе с получением 2-гидрокси-4-(N-метил-N-пентиламино)-2-фосфонобутаноата.

Пример 8
Синтез N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)-N, N- диметил-N-пентиламмоний йодида

Данное соединение получают по способу примера 2 исходя из 2-гидрокси-4-(N-метил-N-пентиламино)-2-фосфонобутановой кислоты.

Пример 9. Синтез N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)-N-этил-N-метил-N-пентиламмоний йодида

Данное соединение получают по способу примера 3 исходя из 2-гидрокси-4-(N-метил-N-пентиламино)-2-фосфонобутановой кислоты.

Пример 10. Синтез N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)- N-метил-N-пентил-N-(фенилметил)аммоний бромида

Данное соединение получают по способу примера 4 исходя из 2-гидрокси-4-(N-метил-N-пентиламино)-2-фосфонобутановой кислоты.

Пример 11. Синтез N-(2-ацетилтиоэтил)-N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)-N- метил-N-пентиламмоний бромида

Данное соединение получают по способу примера 5 исходя из 2-гидрокси-4-(N-метил-N-пентиламино)-2-фосфонобутановой кислоты.

Пример 12. Синтез N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)-N-метил-N-пентил-N- (2-тиоэтил)аммоний хлорида

Данное соединение получают по способу примера 6 исходя их N-(2-(ацетилтиол)этил)-N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)-N- метил-N-пентиламмоний бромида.

Пример 13. Синтез 2-гидрокси-4-(1-имидазолил)-2-фосфонобутановой кислоты

I. Синтез этил 4-(1-имидазолил)-2-оксобутаноата
Раствор 6,8 г (0,10 моль) имидазола и 12,8 г (0,10 моль) этил 2-оксо-3-бутеноата (полученного по примеру 1) в 50 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота перемешивают при 50 - 80^o в течение нескольких часов. Растворитель удаляют и полученный сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле.

II. Синтез этил 2-диэтоксифосфинил-2-гидрокси-4-(1-имидазолил)бутаноата
Смесь 9,81 г (0,05 моль) этил 4-(1-имидазолил)-2-оксобутаноата в 31 г (0,225 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20 - 30^o в течение около 4 дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе при высоком вакууме на бане при температуре 50 -70^o с получением сырого продукта. Его очищают хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/метанола в качестве элюента.

III. Синтез 2-гидрокси-4-(1-имидазолил)-2-фосфонобутановой кислоты
Гидролиз вышеуказанного триэтилового эфира (5 г) осуществляют кипячением с обратным холодильником в 100 мл 6 н. HCl в течение 18 часов. Водную HCl удаляют в вакууме и полученный остаток растворяют в воде, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат концентрируют до нескольких мл и добавляют ацетон для высаживания продукта. После перекристаллизации из воды/этанола его собирают фильтрацией с получением очищенного продукта, который сушат в эксикаторе с получение 2-гидрокси-4-(1-имидазолил)-2-фосфонобутановой кислоты.

Пример 14. Синтез 2-гидрокси-2-фосфоно-4-(1-пирролидинил)-бутановой кислоты

I. Синтез этил 2-оксо-4-(1-пирролидинил)пропаноаты
Раствор 7,1 г (0,10 моль) пирролидина и 12,8 г (0,10 моль) этил 2-оксо-3-бутеноата (полученного по примеру 1) в 50 мл толуола в атмосфере азота перемешивают при 50 - 80^o в течение нескольких часов. Растворитель удаляют и полученный сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле.

II. Синтез этил 2-диэтоксифосфинил-2-гидрокси-4-(1-пирролидинил)бутаноата
Смесь 9,96 г (0,05 моль) этил 2-оксо-4-(1-пирролидинил)-бутаноата в 31 г (0,225 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20 - 30^o в течение около 3-6 дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе при высоком вакууме на бане при температуре 50 - 70^o с получением сырого продукта в виде вязкого масла. Его очищают хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/метанола в качестве элюента.

III. Синтез 2-гидрокси-2-фосфоно-(1-пирролидинил)-бутановой кислоты
Гидролиз вышеуказанного триэтилового эфира (3,2 г) осуществляют кипячением с обратным холодильником в 6 н. HCl в течение 18 часов. Водную HCl удаляют в вакууме и полученный остаток растворяют в воде, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат концентрируют до нескольких мл и добавляют этанол для высаживания продукта. Его собирают фильтрацией и сушат в эксикаторе с получением 2-гидрокси-2-фосфоно-(1-пирролидинил)бутановой кислоты.

Пример 15. Синтез N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)-N-метилпирролидиний йодида

Данное соединение получают по способу примера 6 исходя из 2-гидрокси-2-фосфоно-4-(1-пирролидинил)бутановой кислоты.

Пример 16. Синтез N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)-N-этилпирролидиний йодида

Данное соединение получают по способу примера 3 исходя из 2-гидрокси-2-фосфоно-4-(1-пирролидинил)бутановой кислоты.

Пример 17. Синтез N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)-N-(фенилметил)пирролидиний бромида

Данное соединение получают по способу примера 4 исходя из 2-гидрокси-2-фосфоно-4-(1-пирролидинил)бутановой кислоты.

Пример 18. Синтез N-(2-(ацетилтио)этил)-N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил) пирролидиний бромида

Данное соединение получают по способу примера 5 исходя из 2-гидрокси-2-фосфоно-4-(1-пирролидинил)бутановой кислоты.

Пример 19. Синтез N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)-N-(2-тиоэтил)пирролидиний хлорида

Данное соединение получают по способу примера 6 исходя из N-(2-ацетилтио)этил)-N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил) пирролидиний бромида.

Пример 20. Синтез N-амино-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислоты

Способ 1.

I. Синтез этил-2-оксо-4-фталимидобутеноата
К раствору 12,8 г (0,10 моль) этил 2-оксо-3-бутановой кислоты (полученной по примеру 1) в 75 мл безводного этанола прибавляют фталимид (14,7 г, 0,10 моль) и фталимид калия (0,92 г, 0,005 моль). Смесь нагревают при 50 - 80^o в течение около одного дня. Охлаждают на ледяной бане и гасят 20 мл 0,5 н. HCl. ТГФ удаляют в вакууме и остаток распределяют между водой и CH₂Cl₂ . Водный слой экстрагируют CH₂Cl₂ и объединенные экстракты промывают водным 5% раствором NaHCO₃ и сушат над MgSO₄. Сырой продукт, полученный после удаления растворителя, хроматографируют на силикагеле с получением желаемого эфира.

II. Синтез этил-2-диэтоксифосфинил-2-гидрокси-4-фталимидобутаноата
Смесь 13,76 г (0,05 моль) этил 2-оксо-4-фталимидобутаноата в 31 г (0,225 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20 - 30^o в течение нескольких дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе в вакууме на бане при температуре 50 - 70^o с получением сырого продукта. Его очищают хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/метанола в качестве элюента.

III. Синтез 4-амино-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислоты
Вышеуказанный триэфир (5,0 г) суспендируют в 100 мл 12 н. HCl и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 - 2 дней. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фталевую кислоту удаляют фильтрацией. Фильтрат упаривают в вакууме и остаток суспендируют в воде и промывают хлороформом для дальнейшего удаления фталевой кислоты. Водный слой концентрируют до 5 - 10 мл и добавляют по каплям этанол при перемешивании для высаживания желаемого продукта, который собирают фильтрацией. Перекристаллизация твердого продукта из воды/ацетона дает чистый 4-амино-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислоты.

Пример 21. Синтез 5-амино-2-гидрокси-2-фосфонопентановой кислоты

Способ 1.

I. Синтез этил 2-диэтоксифосфинилоксиранкарбоксилата
К раствору 2,36 г (0,10 моль) этил 2-диэтоксифосфинилпропионата (J. Ord, Chem. , 43, 1259 (1978)) в 150 мл метиленхлорида прибавляют 50 мл 0,5 н. водного раствора NaHCO₃. Смесь быстро перемешивают при комнатной температуре при медленном прибавлении мета-хлорпербензойной кислоты (0,01 моль). После перемешивания в течение около 6 часов метиленхлоридный слой отделяют и промывают 0,5 н. раствором NaOH и затем водой. Сушат над Na₂SO₄ и упаривают досуха с получением этил 2-диэтоксифосфинилоксиранкарбоксилата в виде масла.

II. Синтез этил 4-циано-2-диэтоксифосфинил-2-гидроксибутаноата
В атмосфере азота в сухой стеклянной посуде перемешивают раствор 4,1 г (0,10 моль) ацетонитрила в около 30 мл безводного тетрагидрофурана при -78^o на бане с сухим льдом/ацетоном. К нему медленно прибавляют шприцем холодный раствор 0,10 моль литий диизопропиламида в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 - 60 минут при - 78^o и затем быстро добавляют 2,52 г (0,10 моль) этил 2-диэтоксифосфинилоксиранкарбоксилата. Реакционную смесь перемешивают при -78^o в течение 30 минут и затем гасят добавлением 0,1 н. этанольной HCl. Смесь нагревают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток распределяют между водой и CH₂Cl₂ и водный слой затем экстрагируют CH₂Cl₂. Объединенные слои промывают раствором NaHCO₃, затем водой, сушат (MgSO₄) и растворитель удаляют с получением циано-триэфира в виде масла, которое очищают флэш-хроматографией на силикагеле.

III. Синтез 4-циано-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислоты
Раствор 2,77 г (0,01 моль) этил 4-циано-2-диэтоксифосфинил-2-гидроксибутаноата в 30 мл CHCl₃ обрабатывают 10,7 г (0,07 моль) триметилсилилбромида. Раствор перемешивают при 50^o в течение одного дня. Охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Смесь перемешивают в течение 30 минут. Слои разделяют и водный слой промывают несколько раз CHCl₃. Водный слой упаривают досуха в вакууме и остаток обрабатывают ацетоном для преобразования его в твердый продукт (фильтруют для его сбора), который является 4-циано-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислотой.

IV. Синтез 5-амино-2-гидрокси-2-фосфонопентановой кислоты
Гидрирование 4-циано-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислоты проводят с применением техники гидрирования Freifelder (J. Am. Chem. Soc., 82, 2386 (1960)). Цианосоединение (2,09 г, 0,01 моль) помещают в 20 мл 10% метанольного аммиака. Добавляют катализатор (0,5 г) родий на алюминии (5%) и смесь гидрируют при 40 psi в аппарате Парра в течение нескольких часов (до полного поглощения водорода). Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. Остаток обрабатывают катионообменной смолой в H⁺-форме для преобразования продукта в кислую форму. Содержащий его раствор упаривают досуха в вакууме. Продукт очищают растворением остатка в воде, добавлением этанола с получением осадка и собиранием твердого продукта фильтрацией. Дальнейшую очистку осуществляют вновь перекристаллизацией из воды/этанола.

Способ 2.

1. Синтез этил 4-циано-2-оксобутаноата
К раствору 12,8 г (0, 10 моль) этил 2-оксо-3-бутановой кислоты (полученной по примеру 1) в 100 мл этанола и 50 мл воды прибавляют 6,5 г (0,10 моль) цианида калия. Смесь перемешивают при 30 - 50^o в течение одного часа, в течение которого медленно добавляют по каплям раствор 6,0 г (0,10 моль) уксусной кислоты в 20 мл этанола. После завершения прибавления смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Остаток распределяют между водой и CH₂Cl₂, слои разделяют и водный экстрагируют CH₂Cl₂. Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и растворитель удаляют с получением сырого продукта. Его очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением этила 4-циано-2-оксобутаноата в виде масла.

II. Синтез этил-2-диэтоксифосфинил-4-циано-2-гидроксибутаноата
Смесь 7,75 г (0,05 моль) этил 4-циано-2-оксо-4-бутаноата в 31 г (0,225 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20-30^o в течение 3-4 дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе в высоком вакууме на бане при температуре 50 - 70^o с получением сырого продукта в виде масла. Его очищают хроматографией на силикагеле.

III. Синтез 4-циано-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислоты
Раствор 2,77 г (0,01 моль) этил 4-циано-2-диэтоксифосфинил-2-гидроксибутаноата в 30 мл CHCl₃ обрабатывают 10,7 г (0,07 моль) триметилсилилбромида. Раствор перемешивают при 50^o в течение одного дня. Охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Смесь перемешивают в течение 30 минут. Слои разделяют и водный слой промывают несколько раз CHCl₃. Водный слой упаривают досуха в вакууме и остаток обрабатывают ацетоном для преобразования его в твердый продукт (фильтруют для его сбора), который является 4-циано-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислотой.

IV. Синтез 5-амино-2-гидрокси-2-фосфонопентановой кислоты
Гидрирование 4-циано-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислоты проводят с применением техники гидрирования Freifelder (J. Am. Chem. Soc., 82, 2386 (1960)). Цианосоединение (2,09 г, 0,01 моль) помещают в 20 мл 10% метанольного аммиака. Добавляют катализатор (0,5 г) родий на алюминии (5%) и смесь гидрируют при 40 psi в аппарате Парра в течение нескольких часов (до полного поглощения водорода). Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. Остаток обрабатывают катионообменной смолой в H⁺-форме для преобразования продукта в кислую форму. Содержащий его раствор упаривают досуха в вакууме. Продукт очищают растворением остатка в воде, добавлением этанола с получением осадка и собиранием твердого продукта фильтрацией. Дальнейшую очистку осуществляют вновь перекристаллизацией из воды/этанола.

Пример 22. Синтез 2-гидрокси-3-(1-имидазолил)-2-фосфонопропановой кислоты

I. Синтез этил 2-оксо-3-(1-имидазолил)пропаноата
Смесь 19,5 г (0,10 моль) этил бромпуривата и 13,8 г (0,20 моль) имидазола в 200 мл тетрагидрофурана нагревают с обратным холодильником в течение 15 часов. Растворитель удаляют на роторном испарителе и остаток обрабатывают 200 мл 1 н. водным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют несколько раз хлороформом и экстракты объединяют и высушивают (MgSO₄) с получением сырого продукта. Его очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/этанол.

II. Синтез триэтил-2-гидрокси-3-(1-имидазолил)-2-фосфонопропаноата
Суспензию 14,62 г (0,10 моль) этил 2-оксо-3-(1-имидазолил)пропаноата в 62 г (0,45 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20 - 30^o в течение 3-7 дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе при высоком вакууме на бане при температуре 50 - 70^o. Полученный вязкий остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/метанола в качестве элюента.

III. Синтез 2-гидрокси-3-(1-имидазолил)-2-фосфонопропановой кислоты
Вышеуказанный триэтиловый эфир (0,02 моль) гидролизуют кипячением с обратным холодильником в 6 н. HCl (100 мл) в течение 18 часов. Реакционную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток обрабатывают активированным углем, фильтруют и фильтрат упаривают почти досуха. Добавление этанола вызывает осаждение продукта, который собирают фильтрацией.

Пример 23. Синтез 2-фосфоно-3-(3-пиридил)пропановой кислоты

I. Синтез метил 2-диметоксифосфинил-3-(3-пиридил)-пропаноата
Раствор А получают медленным добавлением 2,00 г (0,050 моль) NaH (60% в минеральном масле) к раствору 8,09 мл (0,050 моль) триметилфосфоноацетата в 50 мл безводного диметилсульфоксида (ДМСО) при минимальном вспенивании. Реакционная смесь является ярко-желтым раствором. (Все вышеуказанное проделывают в сухой стеклянной посуде при комнатной температуре в атмосфере азота).

К смеси 8,20 г (0,050 моль) гидрохлорида 3-пиколилхлорида в 50 мл безводного ДМСО в атмосфере азота медленно добавляют (более 5 минут для максимального уменьшения вспенивания) 2,0 г (0,050 моль) NaH (60% в минеральном масле). Реакционную смесь перемешивают в течение 75 минут. К этой смеси затем добавляют в течение 40 минут раствор А. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют в вакууме с получением липкого красновато-коричневого остатка. Его помещают в 100 мл насыщенного водного раствора NH₄Cl и экстрагируют 3•100 мл CH₂Cl₂. Объединенные экстракты сушат MgSO₄ и упаривают в вакууме с получением 11,3 г масла. Из него экстрагируют минеральное масло гексаном 3•100 мл, при этом остается 9,6 г красно-коричневого вещества. Его очищают препаративной ВРЖХ с применением ацетона в качестве элюента на колонке с силикагелем, получая 2-фосфоно-3-(3-пиридил)-пропаноата.

II. Синтез 2-фосфоно-3-(3-пиридил)пропановой кислоты
Триэфир гидролизуют кипячением его (2 г) с обратным холодильником в 50 мл 6 н. HCl в течение 3-6 часов. Воду и HCl удаляют в вакууме. Полученный остаток вновь растворяют в воде и упаривают опять досуха для полного удаления HCl. Еще раз растворяют в нескольких мл H₂O и медленно добавляют этанол, что вызывает осаждение желаемого продукта.

Пример 24. Синтез 3-(2-карбокси-2-фосфоноэтил)-1-метилпиридиний хлорида

Раствор 2,5 (0,009 моль) метил 2-диметоксифосфинил-3-(3-пиридил)пропаноата (полученного по примеру 23) и 2,25 мл (0,020 моль) метилйодида в 5 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. В течение этого времени образуется смола. Растворитель сливают и смолу дважды промывают порциями эфира по 10 мл.

Эфирные группы гидролизуются растворением смолы в 25 мл 6 н. HCl и кипячением с обратным холодильником полученного раствора в течение 3 часов. Раствор охлаждают и экстрагируют несколько раз хлороформом для удаления 12. Водный слой упаривают в вакууме с получением коричневатой смолы. Ее растворяют в 20 - 25 мл горячего абсолютного этанола. Раствор охлаждают и добавляют 10 - 15 мл сухого ацетона. При перемешивании этого раствора в течение нескольких часов образуется твердый продукт. Его собирают фильтрацией и промывают ацетоном и затем эфиром с получением 2,0 г бледно-желтоватого твердого продукта. Его затем очищают перемешиванием в 10 мл безводного этанола в течение 2-3 часов, затем фильтруют и промывают несколькими мл этанола, затем ацетоном и, наконец, эфиром. Получают 1,82 г (выход 71%) 3-(2-карбокси-2-фосфоноэтил)-1-метилпиридиний хлорида.

Пример 25. Синтез 3-(2-карбокси-2-фосфоноэтил)-1-этилпиридиний хлорида

Раствор 2,5 г (0,009 моль) метил 2-диметоксифосфинил-3-(3-пиридил)пропаноата (полученного по примеру 23) и 3,12 г (0,020 моль) этилйодида в 5 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. В течение этого времени образуется смола. Растворитель сливают и смолу дважды промывают порциями эфира по 10 мл.

Эфирные группы гидролизуются растворением смолы в 25 мл 6 н. HCl и кипячением с обратным холодильником полученного раствора в течение 3 часов. Раствор охлаждают и экстрагируют несколько раз хлороформом для удаления 12. Водный слой упаривают в вакууме с получением смолы. Ее растворяют в 20-25 мл горячего абсолютного этанола, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат охлаждают и добавляют 10 - 15 мл сухого ацетона. При перемешивании этого раствора в течение нескольких часов образуется твердый продукт. Его собирают фильтрацией и перекристаллизовывают еще раз из воды/этанол/ацетона с получением 3-(2-карбокси-2-фосфоноэтил)-1-этилпиридиний хлорида.

Пример 26. Синтез 3-(2-карбокси-2-фосфоноэтил)-1-(2-тиоэтил)-пиридиний хлорида

Раствор 2,5 г (0,009 моль) метил 2-диметоксифосфинил-3-(3-пиридил)пропаноата (полученного по примеру 23) и 3,66 г (0,020 моль) S-ацетил-2-бромэтантиола в 5 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 2 - 3 часов. В течение этого времени образуется смола. Растворитель сливают и смолу дважды промывают порциями эфира по 10 мл.

Эфирные группы гидролизуют растворением смолы в 50 мл 6 н. HCl и кипячением с обратным холодильником полученного раствора в течение 24 часов в атмосфере азота. Раствор охлаждают и экстрагируют несколько раз хлороформом. Водный слой упаривают в вакууме и полученный осадок растворяют в 20 - 25 мл горячего абсолютного этанола, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат концентрируют и добавляют несколько мл сухого ацетона. При перемешивании этого раствора в течение нескольких часов образуется твердый продукт. Его собирают фильтрацией и перекристаллизовывают еще раз из воды/этанол/ацетона с получением 3-(2-карбокси-2-фосфоноэтил)-1-(2-тиоэтил)пиридиний хлорида.

Пример 27. Синтез 2-гидрокси-2-фосфоно-3-(3-пиридил)пропановой кислоты

I. Синтез этил 2-диметоксифосфинил-2-гидрокси-3-(3-пиридил)пропаноата
Суспензию 11,64 г (0, 060 моль) этил 2-оксо-3-(3-пиридил)пропаноата (синтезированного, как описано в Liebig's Annalen der Chemie, 703, 37-43, (1967)) в 30,13 г (0,274 моль) диметилфосфита перемешивают при 20-30^o в течение 3 дней. Избыток диметилфосфита удаляют на роторном испарителе при высоком вакууме на бане при температуре около 55^o с получением 21,1 г вязкого оранжевого масла. Его очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/метанола (20/1) в качестве элюента. Получают около 6 - 8 г чистого продукта.

II. Синтез 2-гидрокси-2-фосфоно-3-(3-пиридил)пропановой кислоты
Около 6 г вышеуказанного эфира растворяют в 50 мл 12 н. HCl и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. Раствор концентрируют на роторном испарителе с получением вязкого масла. Его растворяют в приблизительно 5 мл воды и колбу потирают стеклянной палочкой для вызывания образования твердого продукта. Твердый продукт собирают фильтрацией и промывают несколькими миллилитрами воды. После высушивания при 76^o при высоком вакууме в течение ночи получают чистую 2-гидрокси-2-фосфоно-3-(3-пиридил)пропановую кислоту в виде белого твердого продукта.

Пример 28. Синтез 3-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)-1-метилпиридиний хлорида

Данное соединение получают согласно способу, данному в примере 24, исходя из 2-диметоксифосфинил-2-гидрокси-3-(3-пиридил)пропаноата.

Пример 29. Синтез 3-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)-1-этилпиридиний хлорида

Данное соединение получают согласно способу, данному в примере 25, исходя из 2-диметоксифосфинил-2-гидрокси-3-(3-пиридил)пропаноата.

Пример 30. Синтез 3-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)-1-(2-тиоэтил)пиридиний хлорида

Данное соединение получают согласно способу, данному в примере 26, исходя из 2-диметоксифосфинил-2-гидрокси-3-(3-пиридил)пропаноата.

Пример 31. Синтез дигидро-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты

К 70 мл безводного диметилсульфоксида (ДМСО), перемешиваемого в атмосфере азота на ледяной бане, добавляют 1,6 г 60% NaH в минеральном масле (0,04 моль). Когда он растворится, добавляют по каплям раствор (все еще перемешивая при 0^o) триэтилфосфоноацетата (4,48 г, 0,02 моль) в ДМСО. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. К этой смеси затем добавляют раствор 3,48 г (0,02 моль) 2,3-бис(хлорметил)пиридина (см. D. Tsuda, et fl., Chem. Pharm. Bull. 1, 142 (1953)) в 15 мл ДМСО. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа и затем при 80^o в течение 1 - 3 часов. ДМСО удаляют в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием ступенчатого элюента 5 - 15% этанола в метиленхлориде.

Вышеуказанный эфир гидролизуют кипячением с обратным холодильником в 6 н. HCl в течение 20 часов. При концентрировании реакционного раствора и охлаждении на льду образуется осадок. Его перекристаллизовывают из воды с получением дигидро-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты.

Пример 32. Синтез дигидро-6-карбокси-1-метил-6-фосфоно-1-пиридиний йодида

Данное соединение получают по способу примера 2 исходя из дигидро-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты.

Пример 33. Синтез дигидро-6-карбокси-1-этил-6-фосфоно-1-пиридиний йодида

Данное соединение получают по способу примера 3 исходя из дигидро-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты.

Пример 34. Синтез дигидро-6-карбокси-1-фенилметил-6-фосфоно-1-пиридиний бромида

Данное соединение получают по способу примера 4 исходя из дигидро-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты.

Пример 35. Синтез дигидро-1-(2-(ацетилтио)этил)-6-карбокси-6-фосфоно-1-пиридиний бромида

Данное соединение получают по способу примера 5 исходя из дигидро-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты.

Пример 36. Синтез дигидро-6-карбокси-6-фосфоно-1-(2-тиоэтил)-1-пиридиний хлорида

Раствор 3,0 г дигидро-1-(2-ацетилтиоэтил)-6-карбокси-6-фосфоно-1-пиридиний бромида (пример 35) в воде пропускают через колонку с анионообменной смолой в хлридной форме. Элюат концентрируют до приблизительно 10 мл и добавляют равный объем 12 н. HCl. Раствор помещают в атмосферу азота и нагревают с обратным холодильником в течение 12 часов. Раствор концентрируют досуха и остаток перекристаллизовывают из воды/этанола (сведя до минимума поступление воздуха в атмосферу азота) с получением дигидро-6-карбокси-6-фосфоно-1-(2-тиоэтил)-1-пиридиний хлорида.

Пример 37. Синтез октагидро-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты

1,0 г Гидрохлорида дигидро-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты (пример 31) в 50 мл H₂O с 0,5 г PtO₂ гидрируют в аппарате Парра при 40 psi и 50^o в течение 3 дней. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. Полученный твердый продукт обрабатывают минимальным количеством воды и высаживают этанолом с получением октагидро-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты.

Пример 38. Синтез октагидро-1-метил-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты

Суспензию 2,0 г дигидро-6-карбокси-1-метил-6-фосфоно-1-пиридиний йодида (пример 32) и 1,0 г PtO₂ в 50 мл воды гидрируют при 40 psi и 50^o в течение 2 дней в аппарате Парра. После удаления катализатора фильтрацией фильтрат упаривают досуха. Осадок перекристаллизовывают из воды/ацетона с получением октагидро-1-метил-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты.

Пример 39. Синтез окстагидро-6-карбокси-1,1-диметил-6-фосфоно-1-пиридиний йодида

Данное соединение получают по способу примера 2 исходя из октагиро-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты.

Пример 40. Синтез октагидро-6-карбокси-1-метил-6-фосфоно-1-фенилметил-1-пиридиний бромида

Данное соединение получают по способу примера 4 исходя из октагидро-1-метил-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты.

Пример 41. Синтез октагиро-1-(2-(ацетилтио)этил)-6-карбокси-1- метил-6-фосфоно-1-пиридиний бромида

Данное соединение получают по способу примера 5 исходя из октагиро-1-метил-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты.

Пример 42. Синтез октагиро-6-карбокси-1-метил-6-фосфоно-1-(2-тиоэтил)пиридиний хлорида

Данное соединение получают по способу примера 36 исходя из октагидро-(2-(ацетилтио)этил)-6-карбокси-1-метил-6-фосфоно-1-пиридиний бромида
Пример 43. Синтез 2-фосфоно-2-(2-пиридилтиол)уксусной кислоты

I. Синтез этил 2-(диэтоксифосфинил)-2-(2-пиридилтио)ацетата
Суспензию 0,24 г (0,01 моль) гидрида натрия в 50 мл безводного толуола перемешивают на ледяной бане в атмосфере сухого азота. К ней добавляют по каплям 2,24 г (0,01 моль) триметилфосфоноацетата в течение более 15 минут. Реакционную смесь снимают с ледяной бани и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Опять охлаждают на льду, и быстро прибавляют раствор 2,2'-дипиридилдисульфид (2,20 г, 0,01 моль) в 30 мл толуола. Реакцию перемешивают при 0^o в течение 1 часа и затем добавляют вторую порцию NaH 2,24 г (0,01 моль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще 18 часов. Фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме с получением масла, которое очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получение триэфира.

II. Синтез 2-фосфоно-2-(2-пиридилтио)уксусной кислоты
Вышеуказанный триэфир (2,0 г) в 25 мл 6 н. HCl кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов. Раствор упаривают в вакууме досуха на роторном испарителе. Остаток вновь растворяют в воде и опять упаривают досуха в вакууме для полного удаления HCl. Остаток обрабатывают водой и высаживают путем медленного добавления этанола с получением 2-фосфоно-2-(2-пиридинилтио)уксусной кислоты.

Пример 44. Синтез 2-гидрокси-2-фосфоно-4-(2-пиридиламино)бутановой кислоты

I. Синтез этил-2-оксо-4-(2-пиридиламино)бутаноата
Раствор 9,4 г (0,10 моль) 2-аминопиридина и 12,8 г (0,10 моль) этил 2-оксо-3-бутеноата (пример 1) в 50 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают при 30 - 60^o в течение одного дня. Растворитель удаляют в вакууме и полученный сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле.

II. Синтез этил 2-диэтоксифосфинил-2-гидрокси-4-(2-пиридиламино)бутаноата
Смесь 3,36 г (0,01 моль) этил 2-оксо-4-(2-пиридиламино)бутаноата в 6,9 г (0,05 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20 - 30^o в течение 4 дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе в вакууме и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/этанола в качестве элюента.

III. Синтез 2-гидрокси-2-фосфоно-4-(2-пиридиламино)бутановой кислоты
Вышеуказанный триэтиловый эфир гидролизуют кипячением с обратным холодильником в 6 н. HCl в течение одного дня. Водную HCl удаляют в вакууме и остаток растворяют в воде обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат вновь упаривают досуха. Осадок растворяют в нескольких миллиметрах воды и добавляют этанол для высаживания продукта. Его затем перекристаллизовывают из воды/этанола с получением гидрокси-2-фосфоно-4-(2-пиридиламино)бутановой кислоты.

Пример 45. Синтез 2-гидрокси-2-фосфоно-4-((2-пиперидинилиден)-амино)бутановой кислоты

Смесь 2-гидрокси-2-фосфоно-4-(2-пиридиниламино)бутановой кислоты (1,5 г), 100 мл дистиллированной воды и 0,5 г катализатора палладия на угле гидрируют при 40 psi в аппарате Парра в течение 2 дней. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают досуха в вакууме. Полученный сырой продукт очищают, перекристаллизовывают из воды/этанола с получением 2-гидрокси-2-фосфоно-4-((2-пиперидинилиден)-амино)бутановой кислоты.

Пример 46. Синтез 2-гидрокси-2-фосфоно-4-(3-пиридиламино)бутановой кислоты

I. Синтез этил 2-оксо-4-(3-пиридиламино)бутаноата
Раствор 9,4 г (0,10 моль) 3-аминопиридина и 12, 8 г (0,10 моль) этил 2-оксо-3-бутеноата (пример 1) в 50 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают при 30 - 60^o в течение одного дня. Растворитель удаляют в вакууме и полученный сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле.

II. Синтез этил 2-диэтоксифосфинил-2-гидрокси-4-(3-пиридиламино)бутаноата
Смесь 3,36 г (0,01 моль) этил 2-оксо-4-(3-пиридиламино)бутаноата в 6,9 г (0,05 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20 - 30^o в течение 4 дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе в вакууме и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/этанола в качестве элюента.

III. Синтез 2-гидрокси-2-фосфоно-4-(3-пиридиламино)бутановой кислоты
Вышеуказанный триэтиловый эфир гидролизуют кипячением с обратным холодильником в 6 н. HCl в течение одного дня. Водную HCl удаляют в вакууме и остаток растворяют в воде, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат вновь упаривают досуха. Осадок опять растворяют в нескольких миллилитрах воды и добавляют этанол для высаживания продукта. Его затем перекристаллизовывают из воды/этанола с получением гидрокси-2-фосфоно-4-(3-пиридиламино)бутановой кислоты.

Пример 47. Синтез 2-гидрокси-2-фосфоно-3-(3-пиперидиламино)бутановой кислоты

Смесь 1 г 2-гидрокси-2-фосфоно-4-(3-пиридиламино)бутановой кислоты и 0,5 г катализатора 10%-ного Pd/C в 50 мл дистиллированной H₂O подвергают гидрированию в аппарате Парра при 40 psi в течение 2 дней. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют до нескольких миллилитров. Для осуществления высаживания продукта медленно прибавляют этанол и продукт очищают далее перекристаллизацией из воды/этанола.

Пример 48. Синтез 4-(2-(N,N-диметиламино)этиламино)-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислоты

I. Синтез этил 4-(2-(N,N-диметиламино)этиламино)-2-оксо-бутаноата
Раствор 8, 8 г (0,10 моль) 2-(N,N-диметиламино)этиламина и 12,8 г (0,10 моль) этил 2-оксо-3-бутеноата (пример 1) в 50 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение одного дня. Растворитель удаляют в вакууме и полученный сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле.

II. Синтез этил 2-диэтоксифосфинил-4-(2-(N, N-диметиламино)этиламино)-2-гидроксибутаноата
Смесь 2,15 г (0,01 моль) этил 4-(2-(N,N-диметиламино)этиламино)-2-оксобутаноата в 6,9 г (0,05 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20 - 30^o в течение 4 дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе в вакууме и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/этанола в качестве элюента.

III. Синтез 4-(2-(N, N-диметиламино)этиламино)-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислоты
Вышеуказанный триэтиловый эфир гидролизуют кипячением с обратным холодильником в 6 н. HCl в течение одного дня. Водную HCl удаляют в вакууме и остаток растворяют в воде, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат вновь упаривают досуха. Осадок опять растворяют в нескольких миллилитрах воды и добавляют этанол для высаживания продукта. Его затем перекристаллизовывают из воды/этанола с получением 4-(2-(N,N-диметиламино)этиламино)-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислоты.

Пример 49. Синтез 4-(2-(N,N-диметиламино)этиламино)-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислоты

I. Синтез этил 4-(2-(N,N-диметиламино)этилтио)-2-оксо-бутаноата
Раствор 10,5 г (0,10 моль) 2-(N,N-диметиламино)этилмеркаптана и 12,8 г (0,10 моль) этил 2-оксо-3-бутеноата (см. пример 1) в 50 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение одного дня. Растворитель удаляют в вакууме и полученный сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле.

II. Синтез этил 2-диэтоксифосфинил-4-(2-(N,N-диметиламино)этилтио)-2-гидроксибутаноата
Смесь 2,33 г (0,01 моль) этил 4-(2-(N, N-диметиламино)этилтио)-2-оксобутаноата в 6,9 г (0,05 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20 - 30^o в течение 4 дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе в вакууме и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/этанола в качестве элюента.

III. Синтез 4-(2-(N, N-диметиламино)этилтио)-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислоты
Вышеуказанный триэтиловый эфир гидролизуют кипячением с обратным холодильником в 6 н. HCl в течение одного дня. Водную HCl удаляют в вакууме и остаток растворяют в воде, обрабатывают активированными углем и фильтруют. Фильтрат вновь упаривают досуха. Осадок опять растворяют в нескольких милллитрах воды и добавляют этанол для высаживания продукта. Его затем перекристаллизовывают из воды/этанола с получением 4-(2-(N, N-диметиламино)этилтио)-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислоты.

Пример 50. Синтез 2-гидрокси-3-(имидазо[1,2-a] пиридин-3-ил)-2-фосфонопропановой кислоты

I. Синтез 3-(имидазо[1,2-a]пиридин)карбоксальдегид
Раствор 1,75 г (0,01 моль) 3-(N,N-диметиламинометил)-имидазо[1,2-a]пиридина (полученный как у Lombardino J. Org. Chem., 30,2403 (1965)) и 1,40 г (0,01 моль) гексаметилентетрамина в 15 мл 66%-ной пропановой кислоты добавляют в течение более 2-3 часов к кипящему с обратным холодильником раствору 1,4 г гексаметилентетрамина в 10 мл 66%-ной пропановой кислоты. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником еще 2 часа и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду, что приводит к высаживанию 3-(имидазо[1,2-a]пиридин)карбоксальдегида.

II. Синтез этил 2-оксо-3-(имидазо[1, 2-a]пиридин-3-ил)пропаноата
К перемешиваемой, охлаждаемой льдом суспензии 3,6 г (0,15 моль) NaH в около 100 мл безводного эфира прибавляют смесь 12,85 г (0,088 моль) 3-(имидазо[1,2-a] пиридин)карбоксальдегида и 23,4 г (0,178 моль) N,N-диметилглицинэтилового эфира в 50 мл эфира. Добавление ведут в течение более одного часа. Реакционную смесь перемешивают в течение около 18 часов, тем временем она нагревается до комнатной температуры. Затем охлаждают на льду и добавляют около 50 мл насыщенного водного NH₄Cl. Слои разделяют и водный слой экстрагируют эфиром. Объединенные органические слои высушивают и перегоняют в высоком вакууме с получением 2-(N,N-диметиламино)-3-(имидазо[1,2-a] пиридин)пропаноата. Его обрабатывают смесью эфира (20 мл) и 1 н. HCl (20 мл) и быстро перемешивают. Прибавляют конц. HCl до установления pH 1 или менее. Воду затем экстрагируют эфиром до пустых эфирных вытяжек. Воду доводят до pH 7 твердым NaHCO₃. Твердый остаток, который собирают фильтрацией, промывают водой и сушат с получением этил 2-оксо-3-(имидазо[1,2-a] пиридин-3-ил)пропаноата.

III. Синтез этил 2-диэтоксифосфинил-2-гидрокси-3-(имидазо[1,2-a]пиридин-3- ил)пропаноата
Суспензию этил 2-оксо-3-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-пропаноата 2,33 г (0,01 моль) в 5,5 г (0,05 моль) диметилфосфита перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Избыток диметилфосфита удаляют на роторном испарителе в высоком вакууме при температуре бани около 55^o с получением сырого продукта. Его очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением 2-диэтоксифосфинил-2-гидрокси-3-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пропаноата.

IV. Синтез 2-гидрокси-3-(имидазо[1, 2-a]пиридин-3-ил)-2-фосфонопропановой кислоты
Вышеуказанный эфир (1,5 г) гидролизуют растворением в 20 мл 12 н. HCl и нагреванием раствора с обратным холодильником в течение 6 часов. Раствор упаривают досуха на роторном испарителе. Добавляют дистиллированную воду (20 мл) и раствор вновь упаривают досуха. Осадок перекристаллизовывают из минимально требуемого количества горячей воды, получая 2-гидрокси-3-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-фосфонопропановой кислоты.

Пример 51. Синтез 2-гидрокси-2-фосфоно-3-(2-пиридинил)пропановой кислоты

I. Синтез этил 2-диэтоксифосфинил-2-гидрокси-3-(2-пиридил)пропаноата
Суспензию 11,64 г (0,060 моль) этил 2-оксо-3-(2-пиридинил)пропаноата (синтезированного из пиридин 2-карбоксальдегида по аналогии получения пиридин 3-карбоксальдегида в Liebig's Annalen der Chemie, 703, 37-43 (1967)) в 30,13 г (0,274 моль) диметилфосфита перемешивают при 20 - 30^o в течение 3 дней. Избыток диметилфосфита удаляют на роторном испарителе в высоком вакууме при температуре бани около 55^o с получением сырого продукта. Его очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/метанола (20/1) в качестве элюента.

II. Синтез 2-гидрокси-2-фосфоно-3-(2-пиридинил)пропановой кислоты
Около 6 г вышеуказанного эфира растворяют в 50 мл 12 н. HCl и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. Раствор концентрируют на роторном испарителе с получением вязкого масла. Его растворяют в приблизительно 5 мл воды и колбу потирают стеклянной палочкой для высаживания твердого продукта. Твердый продукт собирают фильтрацией и промывают несколькими миллилитрами воды. Его сушат в эксикаторе с получением 2-гидрокси-2-фосфоно-3-(2-пиридинил)пропановой кислоты.

Пример 52. Синтез 2-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)-1-метилпиридиний хлорида

Данное соединение получают по способу, данному в примере 24, исходя из этил 2-диэтоксифосфинил-2-гидрокси-3-(2-пиридил)пропаноата (из примера 51).

Пример 53. Синтез 2-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)-1-этилпиридиний хлорида

Данное соединение получают по способу, данному в примере 25, исходя из этил 2-диметоксифосфинил-2-гидрокси-3-(2-пиридил)пропаноата (из примера 51).

Пример 54. Синтез 2-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)-1-(2-тиоэтил)пиридиний хлорида

Данное соединение получают по способу, данному в примере 26, исходя из этил 2-диметоксифосфинил-2-гидрокси-3-(2-пиридил)пропаноата (из примера 51).

Пример 55. Синтез 2-гидрокси-3-(1-метил-2-пиперидинил)-2-фосфонопропановой кислоты

Смесь 1 г 1-метил-2-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)пиридиний йодида и 0,5 г катализатора палладия на угле в 50 мл дистиллированной воды гидрируют при 40 psi в аппарате Парра в течение около 2 дней. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают досуха. Остаток обрабатывают этанолом с получением твердого продукта, который собирают фильтрацией. Его перекристаллизация дает 2-гидрокси-3-(1-метил-2-пиперидинил)-2-фосфонопропановую кислоту.

Пример 56. Синтез N, N-диметил-2-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)пиперидиний йодида

Данное соединение получают по способу примера 2 исходя из гидрокси-3-(1-метил-2-пиперидинил)-2-фосфонопропановой кислоты.

Пример 57. Синтез N-этил-N-метил-2-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)пиперидиний йодида

Данное соединение получают по способу примера 3 исходя из гидрокси-3-(1-метил-2-пиперидинил)-2-фосфонопропановой кислоты.

Пример 58. Синтез N-[2-(ацетилтио)этил] -N-метил-2-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)пиперидиний бромида

Данное соединение получают по способу примера 5 исходя из гидрокси-3-(1-метил-2-пиперидинил)-2-фосфонопропановой кислоты
Пример 59. Синтез N-метил-N-(2-тиоэтил)-2-(2-карбокси-2-гидрокси-2- фосфоноэтил)пиперидиний хлорида

Данное соединение получают по способу примера 6 исходя из N-[2-(ацетилтио)этил]-N-метил-2-(2-карбокси-2-гидрокси-2- фосфоноэтил)пиперидиний бромида
Пример 60. Синтез 2-гидрокси-3-(2-пиперидинил)-2-фосфонопропановой кислоты

Смесь 1 г 2-гидрокси-2-фосфоно-3-(2-пиридинил)пропановой кислоты и 0,5 г катализатора палладия на угле в 50 мл дистиллированной воды гидрируют при 40 psi в аппарате Парра в течение около 2 дней. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют до нескольких миллилитров. Медленно добавляют этанол для высаживания твердого продукта, который собирают, перекристаллизовывают из воды/этанола с получением 2-гидрокси-3-(2-пиперидинил)-2-фосфонопропановой кислоты.

Пример 61. Синтез 2-гидрокси-3-(3-пиперидинил)-2-фосфонопропановой кислоты

Данное соединением получают по способу примера 60 исходя из 2-гидрокси-2-фосфоно-3-(3-пиперидинил)пропановой кислоты.

Пример 62. Синтез 2-гидрокси-3-(1-метил-3-пиперидинил)-2-фосфонопропановой кислоты

Данное соединение получают по способу примера 55 исходя из 3-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)-1-метилпиридиний хлорида.

Пример 63. Синтез N, N-диметил-3-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)пиперидиний йодида

Данное соединение получают по способу примера 2 исходя из 2-гидрокси-3-(1-метил-3-пиперидинил)-2-фосфонопропановой кислоты.

Пример 64 Синтез N-[2-(ацетилтио)этил]-N-метил-3-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)пиперидиний бромида

Данное соединение получают по способу примера 5 исходя из гидрокси-3-(1-метил-3-пиперидинил)-2-фосфонопропановой кислоты.

Пример 65. Синтез N-метил-N-(2-тиоэтил)-3-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)пиперидиний хлорида.

Данное соединение получают по способу примера 6 исходя из N-[2-(ацетилтио)этил]-N-метил-3-(2-карбокси-2-гидрокси-2- фосфоноэтил)пиперидиний бромида.

Пример 66. Приготавливают капсулы, имеющие следующий состав:
Активный ингредиент - мл в капсуле
2-Гидрокси-2-фосфоно-3-(пиридил)пропановая кислота - 350,0
Наполнители
Лактоза - 90,0
Микрокристаллическая целлюлоза - 60,0
Стеарат магния - 1,0
Капсулы, имеющие вышеуказанный состав, получают обычными способами, как это описано далее.

Активный ингредиент смешивают с микрокристаллической целлюлозой в смесителе с вращающимся кожухом в течение приблизительно десяти (10) минут.

Полученную смесь пропускают через молотковую дробилку с ситом в 80 меш.

Смесь опять помещают в смеситель с вращающимся кожухом с лактозой и затем перемешивают приблизительно пятнадцать (15) минут.

Затем добавляют стеарат магния и перемешивают дополнительно пять (5) минут. Полученную смесь затем прессуют на снабженной поршнем набивочной машине.

Любое соединение, полученное по примерам 1 - 65, может быть использовано в качестве активного ингредиента в вышеуказанной капсуле.

Пример 67. Приготавливают таблетки, имеющие следующий состав:
Активный ингредиент - мг в таблетке
3-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)-1-(2-тиоэтил)пиридиний хлорид - 700,00
Наполнители
Лактоза (высушенная распылением) - 200,0
Крахмал (1500) - 100,0
Стеарат магния - 25,0
Таблетки, имеющие вышеуказанный состав, получают обычными способами, как это описано далее.

Активный ингредиент мелят в шаровой мельнице в течение приблизительно 30 минут. Размолотый активный ингредиент затем смешивают в двухножевом смесителе с высушенной распылением лактозой приблизительно 20 минут.

К смеси добавляют крахмал и затем смесь перемешивают дополнительно приблизительно пятнадцать (15) минут. Смесь прессуют в таблетки на стандартном таблеточном прессе.

Любое соединение, полученное по примерам 1 - 65, может быть использовано в качестве активного ингредиента в вышеуказанной таблетке.

Пример 68. Инъекционные растворы готовят обычными способами с использованием 10,0 мл физиологического раствора и 7,0 мг P по примеру 30, устанавливая pH 7,4.

Одна инъекция, один раз в день в течение 4 дней, приводит к облегчению гиперкальцемии у пациента весом приблизительно 70 килограммов.

Любое соединение, полученное по примерам 1 - 65, может быть использовано в качестве активного ингредиента в вышеуказанной инъекции.

Пример 69. Мужчина кавказец, весящий приблизительно 92 килограмма, 72 лет, страдающий от средней силы и сильных болей и периодических опуханий в правом коленном суставе. После приблизительно одного года постоянно усиливающегося дискомфорта он посетил врача, который поставил диагноз остеоартрит в правом коленном суставе, что подтвердил рентген.

После периода облегчающего лечения различными NSAID, включающими аспирин, напросен и кетопрофен, симптомы продолжали ухудшаться, а состояние осложняться. Он вновь обращается к своему врачу, который предписал таблетки, полученные, как описано в примере 67, дважды в день за два часа до и после еды в течение трех месяцев. Его клинические симптомы болей и опухания, особенно при длительной ходьбе, значительно улучшились после трех месяцев терапии. По завершении трех месяцев дозы по 2 таблетки в день его лечение продолжалось при половинной дозе от предписанной вначале (то есть 1 таблетка в день).

Пример 70. Чернокожая женщина, весящая приблизительно 65 килограммов, 55 лет, жалуется на опухшие и деформированные суставы пальцев обеих рук с частичной потерей силы и/или подвижности пальцев и рук. Визуальное и рентгеновское исследования и различные подходящие клинические опыты, одобренные Американской ассоциацией ревматологов (ARA), диагностировали ревматоидный артрит.

После безуспешной анальгезирующей и противовоспалительной терапии врач предписал таблетки, полученные по примеру 67, дважды в день за два часа до и после еды в течение четырех месяцев. После месяца терапии симптомы опухания суставов заметно улучшились и степень подвижности пальцев значительно возросла; она продолжала лечение до завершения четырех месяцев, после чего врач продолжал предписание дозы дополнительно на два месяца.

Пример 71. Девочка испанского происхождения, одиннадцати лет, весящая приблизительно 37 килограммов, жалуется врачу на идиопатический юношеский ревматоидный артрит. Его симптомы включают заметное воспаление многих суставов, сопровождающееся жаром и болезненностью и отмечающимся быстрым и патологическим изменением функции суставов.

Врач направил девочку к ревматологу, который немедленно предписал активную терапию путем внутривенного введения раствора, полученного, как описано в примере 68, в течение трех дней, с интенсивностью 1 инъекция в день, вводимая в течение двух часов. После завершения внутривенного курса врач прописал таблетки, полученные, как описано в примере 67, в течение двух месяцев, в течение которых проявилось заметное улучшение в повышении подвижности и уменьшении боли. В последующие два месяца врач уменьшил дозу до 3/4 первоначальной пероральной дозы предписанием 3 таблеток в течение 2 дней, то есть один 2-таблеточный день сменяется 1-таблеточным днем. По завершении этого курса дозу опять уменьшили до 1/4 первоначальной дозы, давая ей 1 таблетку, полученную, как описано в примере 67, каждый день в течение еще четырех месяцев.

Пример 72. 60-летняя женщина-кавказка, весящая 62 кг, испытывала сильные боли в спине. Ее врач с помощью радиолога диагностировал ей разрушение при раздавливании L1 позвонков в связи с остеопорозной потерей костной ткани. Пациентке предписан трехмесячный курс по одной в день 700 миллиграммовой таблетке, полученной согласно способу, описанному в примере 67. 700 миллиграммовую таблетку принимают за два часа до или через два часа после любой даваемой еды. После трех месяцев дозировку уменьшили до 350 миллиграммовой капсулы, полученной, как описано в примере 66, принимаемой каждый второй день в течение трех месяцев. Врач предписал затем быть на режиме поддерживающей дозы, когда она принимает 100 кг капсулу каждый день в течение шести месяцев. После шести месяцев курса поддерживающей дозы пациентка не испытывала больше никаких спинных болей. Рентген не показал новых раздавливаний.

Пример 73. 75-летняя восточная женщина, весящая 53 кг, страдала от перелома бедра после падения. Она была госпитализирована и ей был поставлен диагноз остеопороз. Предписан курс лечения кальцитониновыми инъекциями. Кальцитониновые инъекции болезненны для пациентки, и она не смогла завершить курс. Врач облегчил лечение, назначив пероральный курс фосфоната. Она принимала 700 миллиграммовые таблетки, полученные согласно способу, описанному в примере 67, дважды в день в течение месяца. По окончании этого одного месяца она принимала одну 700 миллиграммовую таблетку в день в течение двух месяцев. По завершении этого двухмесячного периода она принимала 100 миллиграммовую капсулу, полученную согласно способу, описанному в примере 66, каждый день в течение трех месяцев. Последующий визит к врачу обнаружил отсутствие понижения в минеральной плотности в бедре, как установлено фотонабсорбтиметрией.

Пример 74. 85-летний урожденный американец, весящий 65 кг, жалуется врачу на сильную боль в спине. Рентген установил множественное незначительное раздавливание позвонков, являющееся следствием значительной потери костной ткани, вызванной остеопорозом. Пациенту предписан двухмесячный курс 700 миллиграммовых таблеток и 350 миллиграммовых капсул, принимаемых в один день, раздельно, через восемь часов, полученных согласно способам, описанным в примерах 67 и 66, соответственно. После двух месяцев такого режима дозировку уменьшили до 350 миллиграммовой таблетки в день в течение двух месяцев. Рентген не показал новых раздавливаний. Затем пациент был на режиме поддерживающей дозы, по 100 миллиграммовой капсуле, полученной согласно способу, описанному в примере 66, каждый день в течение шести месяцев. После шести месяцев не наблюдалось заметного проявления понижения плотности костной ткани.

Реферат

Изобретение относится к области медицины. Фармацевтические композиции содержат фармацевтически приемлемые носители и фосфонокарбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль, имеющий структуру согласно формуле (I)где A выбран из группы, содержащей водород; галаген; SR; RSR; амино; гидрокси, и замещенный или незамещенный C- Cалкил; B означает NHи т.д. или A или B ковалентно связаны с Cдля образования моноциклического или бициклического кольца, имеющего структуру αПредложенные композиции обладают сильной антирезорбтивной костной активностью и полезны для лечения остеопороза и артрита. 4 с. и 7 з.п. ф-лы.

Формула