Способ получения @ -фосфонометилглицина - SU1282820A3

Описание

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения N-фосфонметилглицина (глифозата) формулы (H0)j Р СН„ШСН„СООН, который

II О

а .

является активным ингредиентом общего гербицида-с широким спектром действия и находит применение в сельском хозяйстве.

Известен способ получения № -фос- фонметилглицина взаимодействием глицина с хлорметилфосфоновой кислотой в водно-щелочной среде при кипячении в течение. 20 ч.

Однако длительность процесса ограничивает возможности использования этого способа.

Известен также способ получения N-фосфонметилглицина, заключающийся в том, что Ы замещенный эфир глицина подвергают взаимодействию с фосфористой кислртой и формальдегидом в кислой водной среде при 100-150°С с последующим гидролизом N-замещен- ного эфира К-фосфонметш1глицина концентрированными бромистоводородной или йодистоводородной кислотой при кипячении реакционной смеси. Выход целевого продукта 41%.

Недостатком этого способа является необходимость получения N-заме- щенного эфира глицина, что связано с дополнительными стадиями, а также невысокий выход N-фосфонметилглицина .

Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности и достигаемому результату является способ получения N-фосфонметилглицина взаимодействием глицина с формальдегидом в воднощелочной среде при 0-15°С с последующей обработкой образующейся щелочной соли N-оксиметилглицина диметил- или диэтилфосфитом в водной среде при 90-100°С и подачей полученного эфира N-фосфонметилглицина на гидролиз, который ведут соляной или бромистоводородной кисло- той при 90-100°С. Выход целевого продукта 62-67%.

К недостаткам известного способа можно отнести низкую избирательност и в связи с этим недостаточную чистоту целевого продукта, который оказывается загрязненным глицином, бис -Nj,N-фocфoнмeтилглицином, особенно при проведении процесса в крупном масштабе. В связи с этим для получения продукта требуемой степени чи

тоты его необходимо подвергать дополнительной очистке.

Целью изобретения является повышение выхода и чистоты целевого продукта .

Поставленная цель достигается способом получения N-фосфоиометилглици- на путем взаимодействия глицина с формальдегидом в присутствии основного агента при молярном соотношении основного агента и глицина (0,6- 0,9):1, глицина и формальдегида 1: : (2,06-1,1) в среде абсолютного спирта - метанола с последующей обработкой полученного реакционного продукта диметил- или диэтилфосфитом при молярном соотношении последнего к глицину, равном (0,66-1,1):, температуре 60-80 0, рН 5,8-8, дальнейшим подкислением сильной кислотой для обеспечения гидролиза промежуточного продукта Н-моноалкилфосфоНо- метилглицина и дистилляцией для выделения растворителя и побочных продуктов.

Целесообразно использовать 1,9- 2 молярных эквивалента формальдегида относительно глицина, при этом глицин практически полностью превращается в N,N-биc-oкcимeтш глицин,

тогда как при использовании формальдегида .в эквимолекулярном количестве или с небольшим избытком часть глицина не вступает в реакцию и его

необходимо выделять из реакционной смеси путем подкисления до изоэлек- трической точки глицина и последующей кристаллизацией.

Реакцию целесообразно проводить

в относит ельно разбавленном растворе , используя 1,1-1,5 молярный раствор глицина в спирте, преимущественно метаноле.

В качестве агента основного характера для создания необходимого рН раствора используют триэтиламин, КОН, NaOH, ацетат калия, но это не ограничивает круг используемых основных агентов.

Использование неводного растворителя имеет весьма существенное значение . Проведение взаимодействия глицина с формальдегидом в спиртовой среде приводит к образованию нового

промежуточного соединения - М,М-бис- -оксиметилглицина, при превращении которого в целевой-продукт значительно снижается возможность побочных реакций. Это приводит к значительному повьппению выхода (до 80%) и увеличению чистоты целевого продукта (до 99%), тогда как целевой продукт, полученный по известному способу, содержит в качестве примесей 26% 5

ROH 1) 2CH-0+NH,-CHg-COOH г

где R - С,-С.,-алкил; R - этил;

Н

0-R

I

CHj 4 .-N-CH -COOH-NRj S ,5

где - метил, этил;

К,М-бисфосфонметш1глицина и 6% глицина (в целом выход 62-67%).

Протекание проходящих в ходе процесса реакций может быть отражено следующей схемой:

НП-PW

но-сн: «- «гСОО«-«.

О R о fНС1

3) Р-СН.-NH-CH.-COOR Гидролиз

HOJ

P-CH.-NH-CH -СООН - целевой ч ч

но. N-фосфонометилглицин .

побочные реакции:

Реферат

Формула

.о.Рн5 но-снД- ««

.1

NR;

OFI

о

О

t/онI он

Ш2-Р( -Cl-CH -Pr

.он HCV

51 xP-CHo-NH-CH -COOH-i-HG-CHo-PC НО Zгг Q

HOvV

НО

/

Р-СН.

но X

/Р-СНо

но

NЗа процессом взаимодействия формальдегида и глицина наблюдение проводят с помощью FT-ЯМР в эталонном сосуде. ЯМР-спектр: 0,5 мл CD OD. Соотнощение концентраций идентично соотношениям концентраций и условиям примера 1 (температура ), Запись проводят в аппарате Брукер ГТ-ЯМР, 200 МГц. Значения смещений указаны по S-шкале в ч/млн.

Соединение 1 - Ы,К-бис-гидрокси- метилглицин.

Н-ЯМР-спектр, ч/млн.: (НОСН„) 1 метилен 3,42 с, 2Н; лен с, 4Н.

. С-ЯМР-спектр, ч/млн.; (НОСИ )- 54,6; ,0.

СООН, С-смещение: 178,9 ч/млн.

22 2 мети-

.11

НС1

- ««

OFI гидролиз

О

В начале реакции присутствующая вода участвует в образовании соединения , в результате чего снижается как выход, так и качество продукта, В данном случае необходимо направленное получение этого промежуточного продукта, что способствует хорошей селективности реакции,

В реакционной смеси перед гидролизом или после подкисления с помощью ЯМР или жидкостной хроматографии высокого давления не может быть доказано наличие N,N-биc-фocфoнoмe- тилглицина или его эфира.

Соединение II - К-(моноалкилфос- фонометил)-N-алкоксиметилглицин структурной формулы

CH2-l; -CH 2.-COOH.lSiB);

®СН2

,

0-R

где R -R - метил;

R - этил.

Н-ЯМР-спектр, ч/млн: 1 метилен 3,38 с, 2Н; 2 метилен 4,24 с, 2Н;

3метилен 3,34 д, 3 рр, 14,3 Гц, 2Н

4метилен 3,77 д, 3

РСИл

росн; 10,4 Гц.

CH i--N-CHo-COOH,-NiRa+H70 ГГ

I

СН, I OR

Y-CH -COOa-NR M-ROH

сн он

в эгой связи необходимо проведение процесса в абсолютном спирте.

Следует отметить, что данная реакция как реакция конденсации, проходящая в растворителе, представляет собой катализируемьй кислотой (основанием ) процесс. Из этого следует, что при указанном взаимодействии важную роль играет значение рН реакционной среды.

Выбор значения рН в этом процессе можно объяснить следующим образом.

Сильнощелочная среда (больщое значение рН) способствует гидролизу ди- алкилфосфита образующимся в ходе ре- .акции 1 моль воды.

Во время реакции кислая среда способствует отщеплению воды и конденсации . Однако сильнокислая среда препятствует образованию защитной группы и сдвигает равновесие в нежелательном направлении. Одновременно это способствует образованию второй фосфонометильнрй группы. Отсюда следует , что селективность и выход реакции снижаются.

В том случае, если взаимодействие проводят в присутствии малого количества R,N (при низком значении рН),

1282820

С-ЯМР-спектр, ч/млн: С, с; С 89,6 с; С 3 46,4 д, Jp. : 95,9 Гц; С, .53,5 д, J : 6,9 Гц.

Приведенные данные однозначно ука- зывают на образование промежуточного продукта IT. Защитная группа (меток- симетил) предотвращает дальнейтую реакцию фосфонометилирования.

Присутствие воды сдвигает равнове- сие приведенной реакции в нежелательном направлении. В результате этого снижается селективность процесса и вькод продуктов реакции, которая проходит по следующей схеме:

35

количество N,N-биc-фocфoнoмeтилгли- цина увеличивается.

Промежуточное соединение 1I является довольно нестабильным.

Без выделения, подкислением полученной реакционной смеси слабой кислотой в мягких условиях (10°С) и дальнейшим ее испарением можно выделить следующее соединение (из мета- JQ нольной среды):

CHjO. tН

/Р- CHo-lS -CH СООН НО (D(Г)

/Н-ЯМР-спектр, ч/млн.: 1 метилен 3,63 с, 2Н; 2 метилен 3,13 д, J,

13,1 Гц; 3 метилен 3,62, J

РСН2

рпОН -1

10,5 Гц, ЗН.

В условиях известного способа при подкислении сильной концентрированной кислотой (соляной) в спиртовой среде карбоксильная группа этери- фицируется. Образуется следующий ди- эфир:

О

МеО t

НО

/Р-СН2-Ъ1-СН-2-СООИе

7 1

Ч1-ЯМР-спектр, ч/млн: 1 метилен 4,10 с, 2Н; 2 метил 2,36 с, ЗН; 3 метилен 3,74 д; :14,1 Гц,

2Н; 4 метил 3,90 д, J

РОСН,

:11,2 Гц.

Наличие карбоксиэфира доказывается в С-ЯМР-спектре смещением С-полос карбоксильной группы в направлении большей силы поля. Измерено смещение 168,5 ч/млн (в отличие от смещения 177,8 ч/млн соединения

П).

Рассчитано, %: С 30,46; Н 6,14; N 7,10; Р 15,71.

Найдено, %: С 30,22; Н 6,28; N 6,80; Р 15,65.

В условиях известного способа при отгонке спирта и последующем гидролизе при температуре выше эти эфирные группы отщепляются , т.е. выход целевого продукта снижается.

Пример 1 . К раствору 500 мл метанола и 47 г (0,465 моль) триэтил амина при 25-30 С добавляют 30 г (1,0 моль) пара-формальдегида после чего смесь нагревают до 65-66°С и вы держивают при этой температуре, пока раствор не станет прозрачным. После этого добавляют 37,5 г (0,5 моль) глицина..Смесь в течение 5 мин реаги рует при 66-68°С, после чего в течение 5 мин добавляют 55 г (0,5 моль) диметилфосфита. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 68-70 С, при этом рН снижается с 6,3 до 5,8.

К смеси в течение 5 мин добавляют 210 мл соляной кислоты (34-36%-ной). Метиловый спирт, а также получаемый метилаль и хлористый метил удаляют дистилляцией при атмосферном давлении . Дистилляцию начинают при температуре реакционной смеси 70°С, температуре паров 62 С и продолжают до достижения температуры реакционной смеси 115°С. Собирают 550- 560 г (620-630 мл) дистиллята. Температура паров поднимается до 106°С.

Гидролиз реакционной смеси проводят при 115-120°С при перемешивании в течение 1,5 ч. Оставшуюся соляную кислоту удаляют при Пониженном давле . НИИ 150 мм рт.ст. вакуумной дистилляцией до достижения внутренней температуры 115 С и температуры паров- . Удаляют около 10 г дистиллята. Содержание соляной кислоты 8-9%.

Остаток, полученный после вакуумной дистилляции, составляет 145- 155 г. Этот продукт смешивают с

82820

75 мл горячей воды (80- 00°С}, охлаждают . Выпавший кристаллический продукт - N-фосфонометилглицин фильтруют и промьгоают водой и/или спир- 5 том.

После вьщеления продукта маточный раствор нейтрализуют гидроокисью натрия или гидроокисью калия (рН 10). В результате из гидрохлорида триэтил- 0 амина выделяется триэтиламин. Из маточного раствора с щелочным рН отгоняют азеотроп с водой. 95% введенного триэтиламина может быть регенерировано .

5 Вес 68 г, выход 80%. Т.пл. 235- 236°С.

Рассчитано, %: С 21,31; Н 4,77; N 8,28; Р 18,32.

CjHgllOgP (мол. масса 169,074) 20 Найдено, %: С 21,2; Н 4,65; N 8,3; Р 18,5.

ЯМР-спектр (в D ,0 при комнатной температуре): Р-СН,.,3,12 д (1 12 Гц);

СИ, 3,7 с. 25

ИК-спектр идентичен с аутентичным образцом. Данные жидкостной хроматографии высокого давления и тонкослойной хроматографии идентичны данным 30 аутентичного образца.

I

Чистота продукта: по данным комп- лексометрического титрования после образования нитрозированного произ- 35 водного в соответствии со спектро- фотометрией и полярографией (мин.) 98,,5%; жидкостная хроматография высокого давления (мин.) 98,211,5%.

Материальный баланс. 40 Вводимые вещества, г:

Метиловый спирт 400,0 Триэтиламин47,0

пара-Формальдегид 30,0 Глицин37,5

45 Диметилфосфит 55,0 Соляная кислота (35%-ная)246,0

Всего 815,0

Вещества, полученные при дистшт- 50 ляции, г:

Дистиллят, отобранный при атмосферном давлении при 62- П5°С575,0

55 Содержание

соляной кислоты 17,0 метилаля 36,6 хлорметила 27,8 метилового спирта 350,5

Вакуумная дистилляция v(66-72 C, 150 мм рт.ст.)

содержание

соляной кислоты Газ, образующийся при дистилляции Содержание

хлорметила

метилаля : метилового

спирта

Остаток после дистилляции Содержание

гндрохлорида

триэтиламина

N-фосфонметилглицина

глицина

Н,Н-бис-фосфонометилглицина

соляной кислоты

воды

Потери при дистиллции

Всего 815,5

П р и м е р 2. Опыт проводят по аналогии с примером 1 при применении 500 МП безводного метанола, содержащего 10% тетрагидрофурана, 47.,0 г (0,465 моль) триэтиламина, 30 г (1,0 моль) пара-формальдегида, 37,5 г (0,5 моль) глицина и 55,0 г (0,5 моль) диметилфосфита. рН реакционной Среды снижается с 6,3 до 5,8. Выделяют 66 г N-фосфонометилгл цина. Выход 80%. Т.пл. 229-232 С.

ПримерЗ. К 500 мл безводно - го этанола добавляют 48,0 г (0,474 моль) триэтиламина и 30,6 г (1,019 моль) пара-формальдегида при 78-80°С. К смеси при перемешивании добавляют 37,5 г (0,5 моль) глицина Без выделения полученного в реакционной смеси N,N-биc-гидpoкcимeтил- глицина подвергают взаимодействию с 69,0 г (0,5 моль) диэтилфосфита. рН реакционной среды снижается с 6,3 до 5,8. Далее опыт проводят, ка описано в примере 1. Выход 62 г (72%). Чистота 97,,5% (спектрометрии нитрозированного продукта). Т.пл. 234-236°С.

- Пример4.В 1000 мл безводного метилового спирта растворяют 35,0 г (0,875 моль гидроокиси натfO

. -

28282010

рия, в раствор, нагретый выделяющимся теплом до 35-40 С, в течение 5 мин добавляют 36,0 г (1,2 моль) пара-формальдегида. Деполимеризация 5 происходит в течение 1-2 мин. К прозрачному раствору добавляют 82,5 г (1,1 моль) глицина, после чего смесь нагревают при перемешивании до .

К смеси добавляют по каплям в течение 5 мин 110 г (1,0 моль) диметилфосфита , и раствор оставляют стоять в течение часа при 68-70 С. В течение этого времени значение рН снижается с 8,0 до 7,0. Реакционную смесь охлаждают до 5 °С, и выпавший кристаллический глицин отфильтровывают . Получают 20 г (0,267 моль) глицина , который можно снова использовать . Фильтрат подкисляют 330 мл (393 г, 4 моль) 38%-ной соляной кислотой . Суспензию охлаждают до 10°С, выпавшую соль отфильтровывают и промывают метанолом. Вес сухого полученного хлористого натрия составляет 42 г. Далее опыт проводят, как в примере 1. Вес дистиллята, собранного при атмосферном давлении, 1120 мл (1072 г) при температуре па- ров 63-106°С.

При вакуумной разгонке при темпеf5

20

25

30

атуре паров 66-82 С получают 46,4 г (45,0 моль) дистиллята. Содержание соляной кислоты 6,9%. Остаток после истилляции 105 г. В ес продукта 97,6 г, чистота 98,2%. Т.пл. 230- 231°С. Выход, рассчитанньш на диме- тилфосфит (ДМФ), 56,7%, рассчитанный на глицин, 68,5%.

Материальный баланс. Взятые -вещества, г Метанол800,0

Гидроокись натрия 35,0 пара-Формальдегид 36,0 Глицин82,5

Диметилфосфит 110,0 Метиловый спирт для промывки60,0

Соляная кислота (35%-ная)393,0

Всего 1516,5 Полученные вещества, г Регенерированный глицин20,0

Хлористый натрий 42,0 Дистиллят, полученный при атмосферном

давлении 63-1Об С

1072,0

11

Содержание

соляной кислоты 33,2 метилаля 24,7 хлористого метила 72,9 метилового спирта 827,0 Вакуумная дистилляция (66-82 С, 150 мм рт.ст.) 46,4 содержание со- пяной кислоты 3 ,2

Газ, полученный при дистилляции 126,1 Содержание хлористого

метила61,4

метилаля 9,1 метанола 55,5 Остаток после дистилляции200 ,0 Содержание

N-фосфономе- тилглицина 122,4 N,К-бис-фосфо- нометилглицина 7,9 глицина 6,О хлористого натрия 9,1 соляной кислоты 6,9 воды47,7

12828

10

/5

20

25

30

Потери при дистилляции

Всего 200,0 10,0

Итого 1516,5 35

Пример5. В 1200 мл безводного метанола растворяют 36,0 г (0,9 моль) гидроокиси натрия. К раствору , нагретому вьщеЛяющимся теплом ,- до 35-40°С, добавляют 48 г (1,6 моль) пара-формальдегида. После перемешивания в течение 5- мин добавляют 112,6 г (1,5 моль) глицина, после чего смесь нагревают до 60 С и по каплям добавляют ПО г (1,0 моль) диметилфосфита. Реакционную смесь нагревают в течение часа при 68-70°С, при этом рН снижается с 7,3 до 6,7. Реакционную смесь охлаждают до 28-30°С и по каплям добавляют 10 мл ледяной уксусной кислоты . Выпавший глицин отфильтровывают йри 10 с. Получают 48 г (0,63 моль) глицина, которьй можно

45

использовать снова. Фильтрат обраба тывают, как описано в примере 4. Вес продукта 117 г, чистота 97%, Т.пл. 228-230°С. Выход, рассчитанный на

,- 55

1282820

12

10

/5

20

25

30

35

,- )

45

55

ДМФ, 67,1%, рассчитанный на глицин, 78,1%.

Примерб. В 1300 мл безводного метанола растворяют 37,5 г (0,9 моль) металлического калия. К раствору, нагретому до 35-40 С, добавляют 48 г (1,6 моль) пара-формальдегида , после чего после перемешивания в течение 5 мин добавляют .112,6 г (1,5 моль) глицина. .Смесь нагревают да 60°С и по каплям добавляют 110 г (1,0 моль) диметилфосфита . Смесь в течение часа выдерживают при 68-70 С, при этом рН снижается с 7,0 до 6,5. Смесь охлаждают до 23°С и при перемешивании добавляют по каплям 10 мл ледяной уксусной кислоты. Выпавший глицин отфильтровывают при 10°С. Получают 43,8 г (0,58 моль) глицина, который можно использовать снова. Фильтрат обрабатывают далее, как описано в примере 4. Вес продукта 124,5 г, чистота 97,1%. Т.пл. 229-231 С. Выход, рассчитанный на ДМФ, 75,8%, рассчитанный на глицин, 82,4%.

Пример 7. К раствору 500 мл метанола, 98 г (1 моль) ацетата калия и 30 г (1 моль), пара-формальдегида при в течение часа добавляют 37,5 г (0,5 моль} глицина и после этого 55 г (0,5 моль) диметилфосфита , после чего смесь перемешивают в течение часа при 70°С. Раствор охлаждают до 20°С и добавляют 167 мл концентрированной соляной кислоты при охлаждении. Смесь продолжают перемешивать при 5°С 15 мин, и вьтавшую соль отфильтровьшают. Далее опыт проводят, как описано в примере 1 .

Вес продукта 54-55 г, чистота выше 97%. Т.пл. 228-230°С, выход 63%.

Пример8. В 500 л безводного метилового спирта при перемешивании добавляют 19,5 кг (0,35 кмоль) гидроокиси калия технической чистоты. К метанольному щелочному раствору добавляют 19,1 кг (0,64 кмоль) пара- формальдегида технической чистоты. В течение 1-2 мин раствор становится прозрачным. В полученном растворе растворяют 43,3 кг (0,58 кмоль) глицина технической чистоты, при этом температура реакционной смеси поднимается до 60°С. К полученному таким образом раствору добавляют 42,3 кг (о,38 кмоль диметилфосфита в течение

20-30 мин, после чего реакционную смесь нагревают в течение часа при 68-70 С. рН среды снижается с 6,8 до 6,3. Раствор охлаждают до 28- 30°С, добавляют 7 л ледяной уксус- ной кислоты в течение 10-15 мин. Выпавший глицин при 10°С медленно кристаллизуется 0,5 ч, после чего его отделяют в центрифуге. После высушивания получают 19 кг (0,25 кмоль глицина, который можно снова использовать .

Холодный раствор при перемешивании и охлаждении смешивают с 154 кг (1,48 кмоль) концентрированного вод- ного раствора соляной кислоты технической чистоты. Выпавший хлористый калий кристаллизуется в течение 0,5 ч при 10 С. После этого его отделяют на центрифуге. Получают 25 кг хлористого калия (содержание активного вещества 94%). Реакционную смесь гидролизуют в течение 2,5 ч водным раствором соляной кислоты при 110-120°С, после чего избыточное количество соляной кислоты удаляют вакуумной дистилляцией. Остаток после дистилляции смешивают с 57 л горячей воды (80-100°С), перемешивают кристаллизуют, центрифугируют и высушивают. Получают 43,0 кг (0,26 кмоль) продукта. Чистота 87,8% Т.пл. 229-232 С, выход, рассчитан

О

5

0

5

0

ный на ДМФ, 68,4%, рассчитанный на глицин ,86,8%.

Пример9. В смеси 500 мл безводного мetaнoлa и 47 кг (0,465 кмоль) триэтиламина технической чистоты сначала растворяют 30 кг (1 кмоль) пара-формальдегида технической чистоты и после этого 37,5 кг (0,5 кмоль) глицина технической чистоты при 68-70°С. К раствору при 25-30°С в течение 25-30 мин добавляют 55 кг (0,5 кмоль) диме- тилфосфита, и реакционную смесь в течение 1 ч нагревают до 70°С, при этом рН снижается с 6,4 до 5,9. Полученную реакционную сМесь добавляют к 210 л 30-32%-ной технической соляной кислоты. Раствор подвергают дистилляции до достижения температуры смеси 100-120°С. Смесь нагревают в течение 2 ч при перемешивании при этой температуре, после чего избыточное количество соляной кислоты удаляют вакуумной разгонкой. Остаток смешивают с 75 л горячей воды (80-100°С) и охлаждают. Вьтав- ший кристаллический продукт центрифугируют и промьшают водой и метиловым спиртом. Получают 62-64 кг продукта, содержащего 97,8% активного вещества, Т.пл. 230-232°С, выход 73-74%.