Производные фосфиновой кислоты, ингибиторы бета-секретазы, предназначенные для лечения болезни альцгеймера - RU2006120078A

Реферат

1. Соединение формулы I

в которой R¹ обозначает арил или гетероарил;

R² обозначает С₁-С₅-алкил или фенил;

R³ обозначает водород, С₁-С₅-алкил, O-С₁-С₅-алкил или фенил;

R⁴ обозначает (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₆)-циклоалкил, фенил, пиридил или индолил; "арил" обозначает фенил, который является незамещенным или содержит заместитель, выбранный из группы, включающей ОН, галоген, С₁-С₅-алкил, O-С₁-С₅-алкил, пирролидонил и C(O)NR⁵R⁶, где R⁵ обозначает водород или С₁-С₅-алкил и R⁶ обозначает незамещенный С₁-С₅-алкил или (С₁-С₃)-алкил, замещенный фенилом;

"гетероарил" является незамещенным или замещен С₁-С₅-алкилом;

"С₁-С₅-алкил" или (С₁-С₆)-алкил является незамещенным или содержит заместитель, выбранный из группы, включающей фенил, СООН, СООСН₃ и S-С₁-С₅-алкил;

и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение формулы I по п.1, в которой R обозначает группу формулы (а)

в которой R⁷ обозначает водород, (С₁-С₅)-алкил или O-(С₁-С₄)-алкил;

R⁸ обозначает ОН, пирролидонил или -C(O)NR⁵R⁶, где R⁵ обозначает водород или (С₁-С₅)-алкил и R⁶ обозначает (С₁-С₅)-алкил или (С₁-С₅)-алкил, замещенный фенилом,и

R⁹ обозначает водород или (С₁-С₅)-алкил; или

R¹ обозначает индолил, замещенный (С₁-С₅)-алкилом, или хинолинил.

3. Соединение формулы I по п.1, в которой R² обозначает фенил, который является незамещенным или замещен фтором.

4. Соединение формулы I по п.1, в которой R³ обозначает водород, (С₁-С₅)-алкил или фенил.

5. Соединение формулы I по п.1, в которой R⁴ обозначает незамещенный (С₁-С₆)-алкил; (С₁-С₆)-алкил, содержащий один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, N[(С₁ -С₆)-алкил]₂, (С₃-С₆)-циклоалкил, незамещенный фенил, фенил, замещенный одним или более (С₁-С₅)-алкилом, и изоксазолил, замещенный одним или более (С₁-С₅)-алкилом; или циклогексил; или незамещенный фенил или фенил, замещенный с помощью ОН, N[(С₁-С₆)-алкил]₂, незамещенный (С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил, замещенный галогеном; O-(С₁-С₄)-алкил или СОО(С₁-С₅)-алкил; или незамещенный пиридил или пиридил, замещенный метилом.

6. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы, включающей

{(R)-1-[3-(метилпропилкарбамоил)-бензоиламино]-2-фенилэтил}-(2-фенилкарбамоилпропил)-фосфиновую кислоту,

{(R)-1-[3-(метилпентилкарбамоил)-бензоиламино]-2-фенилэтил}-(2-фенилкарбамоилпропил)-фосфиновую кислоту,

[(R)-1-(3-дипентилкарбамоилбензоиламино)-2-фенилэтил]-(2-фенилкарбамоилпропил)-фосфиновую кислоту,

[(R)-1-(3-дипропилкарбамоил-5-метилбензоиламино)-2-фенилэтил]-(2-фенилкарбамоилпропил)-фосфиновую кислоту,

{(R)-1-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)-5-пропоксибензоиламино]-2-фенилэтил}-(2-фенилкарбамоилпропил)-фосфиновую кислоту,

{(R)-1-[(1-бутил-1Н-индол-6-карбонил)-амино]-2-фенилэтил}-(2-фенилкарбамоилпропил)-фосфиновую кислоту,

[1-(3-дипропилкарбамоилбензоиламино)-2-фенилэтил]-(2-п-толилкарбамоилбутил)-фосфиновую кислоту,

[1-(3-дипропилкарбамоилбензоиламино)-2-фенилэтил]-(3-метил-2-п-толилкарбамоилбутил)-фосфиновую кислоту,

[1-(3-дипропилкарбамоилбензоиламино)-2-фенилэтил]-(2-фенил-2-п-толилкарбамоилэтил)-фосфиновую кислоту,

[(R)-1-(3-дипропилкарбамоилбензоиламино)-2-фенилэтил]-(2-фенилкарбамоилпропил)-фосфиновую кислоту,

[(R)-1-(3-дипропилкарбамоилбензоиламино)-2-фенилэтил]-((S)-2-фенилкарбамоилпропил)-фосфиновую кислоту,

[(R)-1-(3-дипропилкарбамоилбензоиламино)-2-фенилэтил]-(2-п-толилкарбамоилпропил)-фосфиновую кислоту,

[(R)-1-(3-дипропилкарбамоилбензоиламино)-2-фенилэтил]-((S)-2-п-толилкарбамоилпропил)-фосфиновую кислоту,

[(R)-1-(3-дипропилкарбамоилбензоиламино)-2-фенилэтил]-((R)-2-п-толилкарбамоилпропил)-фосфиновую кислоту,

[(R)-1-(3-дипропилкарбамоилбензоиламино)-2-фенилэтил]-(2-изобутилкарбамоилпропил)-фосфиновую кислоту,

[(R)-1-(3-дипропилкарбамоилбензоиламино)-2-фенилэтил]-[2-(3-метилбутилкарбамоил)-пропил]-фосфиновую кислоту,

[2-(3, 3-диметилбутилкарбамоил)-пропил]-[(R)-1-(3-дипропилкарбамоилбензоиламино)-2-фенилэтил]-фосфиновую кислоту,

[(R)-1-(3-дипропилкарбамоилбензоиламино)-2-фенилэтил]-[2-(4,4, 4-трифторбутилкарбамоил)-пропил]-фосфиновую кислоту,

[(R)-1-(3-дипропилкарбамоилбензоиламино)-2-фенилэтил]-[2-(3,3,4,4-тетрафторбутилкарбамоил)-пропил]-фосфиновую кислоту,

[(R)-1-(3-дипропилкарбамоилбензоиламино)-2-фенилэтил]-[2-(2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутилкарбамоил)-пропил]-фосфиновую кислоту,

(2-циклогексилкарбамоилпропил)-[(R)-1-(3-дипропилкарбамоилбензоиламино)-2-фенилэтил]-фосфиновую кислоту,

[2-(2-циклогексилэтилкарбамоил)-пропил]-[(R)-1-(3-дипропилкарбамоилбензоиламино)-2-фенилэтил]-фосфиновую кислоту,

[(R)-1-(3-дипропилкарбамоилбензоиламино)-2-фенилэтил]-[2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-пропил]-фосфиновую кислоту,

[(R)-1-(3-дипропилкарбамоилбензоиламино)-2-фенилэтил]-[2-(4-метоксифенилкарбамоил)-пропил]-фосфиновую кислоту,

[(R)-1-(3-дипропилкарбамоилбензоиламино)-2-фенилэтил]-[2-(пиридин-2-илкарбамоил)-пропил]-фосфиновую кислоту,

[(R)-1-(3-дипропилкарбамоилбензоиламино)-2-фенилэтил]-[2-(5-метилпиридин-2-илкарбамоил)-пропил]-фосфиновую кислоту и

(2-бензилкарбамоилпропил)-[(R)-1-(3-дипропилкарбамоилбензоиламино)-2-фенилэтил]-фосфиновую кислоту.

7. Способ получения соединения формулы I по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы II

в которой R² обозначает (С₁-С₅ )-алкил или фенил;

R³ обозначает водород, С₁-С₅-алкил, O-(С₁-С₅)-алкил или фенил; и

R⁴ обозначает (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₆)-циклоалкил, фенил, пиридил или индолил;

с соединением формулы III

в которой R¹ обозначает арил или гетероарил; и

R¹⁰ обозначает галоген или ОН;

и при необходимости превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемую соль; или

включающий взаимодействие соединения формулы XI

в которой R¹ обозначает арил или гетероарил;

R² обозначает (С₁-С₅ )-алкил или фенил;

R³ обозначает водород, С₁-С₅-алкил, O-(С₁-С₅)-алкоксигруппу или фенил;

с соединением формулы XII

в которой R⁴ обозначает (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₆)-циклоалкил, фенил, пиридил или индолил, и при необходимости превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемую соль.

8. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, полученное способом по п.7.

9. Применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания, связанного с ингибированием β-секретазы.

10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 и фармацевтически приемлемые инертные наполнители.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, предназначенная для лечения болезни Альцгеймера.

12. Изобретение в том виде, в котором оно описано выше.