Способ получения производных 2-аммонийэтилфосфатов - SU1376948A3

Код документа: SU1376948A3

Описание

см

11376948

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к способу получения новых производных 2-аммонийэтилфосфатов общей формулы I

R-S(OV-Rr -P-0(CH24-lj4 6® R4

(I)

где R - прямой или разветвленный,

насыщенный или ненасьпценный ,-алкил, который может быть прерван атомом кислоро- 5 да;

R - С5 С -циклоалкилен или прямой или разветвленный, насьпцен- ный или ненасыщенный алкилен, который может быть однократно или двукратно замещен алкоксигруппой, фени лом, низшим (алкокси)карбо- нйлом или низшей алкоксигруппой , замещенной фенилом или низшей алкоксигруппой; кислород или сера;

и К

одинаковые или разные и означают водород или низший 30 алкил;

п - целое число, О или 2, обладающих противоопухолевой активностью , которые могут найти применен ние в медицине.35

Соединения формулы (I) и их свойства в литературе не описаны.

Целью изобретения является разработка простого и доступного способа получения производных 2-аммонийэтил- 40 фосфатов, обладакнцих противоопухолевой активностью.

Пример 1. Получение монохо- линового эфира З-гексадецилтио-2го пиридина, добавляют к раствору последовательно 3,2 г (14 моль) холин- иодида и 4,2 г (14 моль) триизопро- пилбензолсульфохлорида и перемешивают смесь 5 ч при 20°С. Затем добавляют к ней 25 мл 0,1 н. водного раствора хлористого калия, перемешивают в течение 2 ч, подкисляют 2 н. соляной кислотой и проводят из нее экстракцию метиленхлоридом. Органическую фазу отделяют, высушивают и упаривают . Остаток растворяют в 50 мл метанола , фильтруют, смешивают фильтрат с 1,5 г ацетата серебра, перемешива- ют смесь в течение 2ч, отсасывают через фильтр и фильтрат упаривают. Остаток очищают, пропуская его через 100 г силикагеля (подвижная фаза: смесь метиленхлорида, метанола и воды в соотношении 65:25:4). Фракции, содержащие целевой продукт, упаривают , остаток высушивают и растворяют с ацетоном. В результате получают 0,54 г целевого продукта с выходом 17% от теоретического. Полученное вещество содержит 3 моль кристаллизационной воды. Т.пл. 243-245°С (с разложением ) .

Пример 2. Получение моно- холино.вого эфира 2-метил- -гексаде- цилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты (соединение № 33).

Присоединением гексадецилмеркап- тана к метиловому эфиру метакриловой кислоты в присутствии метилата натрия в метаноле получают маслянистый метиловый эфир 2-метил-З-гексадецил- тиопропионовой кислоты с выходом 80%, которые восстанавливают при помощи алюмогидрата лития в простом эфире. Полученный 2-метил-З-гексадецилтио- пропанол-(1) (воскообразная масса) аналогично примеру 1 превращают в нометоксиметш1пропш1- (1)-фосфорной кис-дз нохолиновый эфир 2-метил-З-гексаде- лоты (соединение № 62).

К 0,6 мл хлороксифосфора в 6 мл абсолютного тетрагидрофурана добавляют при О С 2 г (5,5 моль) 3-гексацилтиопропил- (1)-фосфорной кислоты. Выход 5%, т. разл. 235°С.

Пример 3. Получение моно- зсолинового эфира 2-апкил-З-гекса-

децилтио-2-метоксиметилпропанола. пе-сп ДеЦилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты

- (соединение № 82).

ремешивают смесь 1ч при и 1 ч при 20°С, затем смешивают с 10 мл 1 н.раствора едкого натра и перемешивают еще 2 ч при 20°С. Смесь затем подкисляют 2 н. соляной кислотой и проводят из нее экстракцию метилен- хлоридом. Органическую фазу промывают водой, высушивают и упаривают. Ос таток растворяют в 50 мл абсолютноАналогично примеру 1 из 2-алкил- 3-гексадецш1тиопропанола-(1) (воскообразного соединения, полученного 55 восстановлением диэтилового эфира аллилмалоновой кислоты с помощью алк 1огидрида лития, взаимодействием полученного 2-алкил-1,3-пропандиола с бензолсульфохлор щом в пиридине до

го пиридина, добавляют к раствору последовательно 3,2 г (14 моль) холин- иодида и 4,2 г (14 моль) триизопро- пилбензолсульфохлорида и перемешивают смесь 5 ч при 20°С. Затем добавляют к ней 25 мл 0,1 н. водного раствора хлористого калия, перемешивают в течение 2 ч, подкисляют 2 н. соляной кислотой и проводят из нее экстракцию метиленхлоридом. Органическую фазу отделяют, высушивают и упаривают . Остаток растворяют в 50 мл метанола , фильтруют, смешивают фильтрат с 1,5 г ацетата серебра, перемешива- ют смесь в течение 2ч, отсасывают через фильтр и фильтрат упаривают. Остаток очищают, пропуская его через 100 г силикагеля (подвижная фаза: смесь метиленхлорида, метанола и воды в соотношении 65:25:4). Фракции, содержащие целевой продукт, упаривают , остаток высушивают и растворяют с ацетоном. В результате получают 0,54 г целевого продукта с выходом 17% от теоретического. Полученное вещество содержит 3 моль кристаллизационной воды. Т.пл. 243-245°С (с разложением ) .

Присоединением гексадецилмеркап- тана к метиловому эфиру метакриловой кислоты в присутствии метилата натрия в метаноле получают маслянистый метиловый эфир 2-метил-З-гексадецил- тиопропионовой кислоты с выходом 80%, которые восстанавливают при помощи алюмогидрата лития в простом эфире. Полученный 2-метил-З-гексадецилтио- пропанол-(1) (воскообразная масса) аналогично примеру 1 превращают в ноАналогично примеру 1 из 2-алкил- 3-гексадецш1тиопропанола-(1) (воскообразного соединения, полученного восстановлением диэтилового эфира аллилмалоновой кислоты с помощью алк 1огидрида лития, взаимодействием полученного 2-алкил-1,3-пропандиола с бензолсульфохлор щом в пиридине до

соответствующего монобензолсульфо- ната, который затем обрабатывают меркаптидом гексадецилнатрия в этаноле ) получают целевой продукт. Выход 20%, т.разл. 238°С.

Пример 4. Получение моно- холинового эфира 2,2-бис-метоксиме- тил-3-октадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты (соединение № 64).

Маслянистый 2,2-бис-метоксиметйл- 1,3-пропилдиолмонобензолсульфонат обрабатывают натриевой солью октадецил- меркаптана, в результате чего

69484

пинил)-3-гексадецилтиопропнл-(1)-фосфорной кислоты, выход 15%, т.разл. .

Пример 7. Получение моно- холинового эфира 2-изопропил-З-гекса- децилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты (соединение № 91).

Аналогично примеру 1 исходя из 2- изопропил-З-гекс децилтиопропанола (т. пл. 28°С), полученного восстановлением при помощи алюмогидрида лития диэтилового сложного эфира изопропил- малоновой кислоты в простом эфире.

Реферат

Изобретение касается производных 2-аммонийэтилфосфатов (АФ), в частности получения соединений общей формулы R-S(0)n-R ,-Y-P(0)(0®)-0- -(CHJ),,, где R - прямой или разветвленный, насыщенный или нена- сьщенный С ,-С,;о-алкил, в котором в цепи может быть кислород; R, - С циклоалкилен или прямой или разветвленный , насыщенный или ненасыщенный С -С -алкилен, который может быть одно- двузамещен алкоксилом, фенилом, низшим (алкокси)карбонилом или низшим алкоксилом, замещенным фенилом или низшим алкоксилом; Y - О или S; Rj - R, одинаковые или разные - Н или низший алкил; п - О или 2, которые обладают противоопухолевой активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Синтез АФ ведут из РОС и соединения формулы R-S(0)h-R,-YH, где R,R,, Y и п указаны выше, в среде безводного растворителя при повьш1ении температуры от О до 20°С, лучше в присутствии пиридина. Затем полученный продукт гидролизуют водным NaOH с последующей обработкой соединением формулы HO-(CH,)5-NR,R,, где R,,R3, R и Y указаны вьш1е, в среде пиридина в присутствии триизопропилбензол- сульфохлорида при 20°С, переводом образующегося продукта во внутреннюю соль с помощью ацетата серебра и выделением целевого продукта. В случае выделения сульфона его подвергают окислению. Новые АФ проявляют лучшую противоопухолевую активность (фосфатазная активность по сравнению с контрольным веществом снижается на 50%) при отсутствии необратимой агрегации кровяных пластинок. 1 з.п. ф-лы, 3 табл. i СО со О) со 4: 00

Формула

образуется воскообразный 2,2--бис-}5 образованием маслянистого монобензол20

. 35

метоксиметил-3-октадецилтиопропанол- (1), который по примеру 1 превращают в монохолиновый эфир 2,2- бис-метоксиметил-3-oктaдeцилтиoпpo- пил-(1 )-фосфорной кислоты,выход 23%, т.шт. 235-239°С.

Пример 5. Получение моно- холинового эфира 2-метокси-2-метил- 3-гептадецилпропил-(1)-фосфорной кислоты (соединение № 65),

Целевой продукт с т.пл. 246-250°С и выходом 1 5% получают аналогично примеру 1 из 2-метокси-2-мвтил-3-геп- тадецилтиопропанола-(1), .который образуется при восстановлении алюмо- гидридом лития метилового эфира 2- метокси-2-метил-3-гептадецш1Тиопро- пионовой кислоты. Последний получают превращением метилового эфира 2-ме- тилглицидной кислоты с меркаптидом гептгщецилнатрия и метилированием ме тилового эфира 2-окси-2-метил-3 геп- тадецилтиопропионовой кислоты (т.пл. 45°с) при помощи йодистого метила.

Пример 6. Получение моно- холинового эфира 2-(2-пропинш1)-3- гексадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты (соединение № 90).

Аналогично примеру 1 получают из 2-(2-пропинил)-3-гексадецилтиопропа- нола-(1), полученного из бромистого пропаргила превращением с диэтило- вьм сложным эфиром натриймалоновой кислоты и хроматографические разделением образованного моно- и биссоеди- нения, восстановлением при помощи 5 алюмогидрида лития до маслянистого 2-(2-пропинил)-1,3-пропандиола, превращением в маслянистьй монобензол- сульфонат и хроматографическим разделением образованного моно- и бис- 55 соединения и превращением с гексаде- цилмеркаптаном, которое также дает масло, монохолиновый эфир 2-(2-про40

сульфоната из маслянистого 2-изопро- пилпропан-1,3-ДИола и превращением с гексадецилмеркаптаном в растворе едкого кали в этаноле 50-часовым перемешиванием при комнатной температуре, получают целевой продукт. Выход 19%, т.разл. 242 С.

Пример 8. Полу 1ение монохо- линового эфира З-гексадецилтио-2-мет- оксиметилпропил-(1)-фосфорной кислоты (соединение № 62).

К 0,6 мл хлорокиси фосфора, растворенной в 6 мл абсолютного тетрагид- рофурана, добавляют при 0,5 мл пиридина и 2 г (5,5 моль) 3-гексаде- цилтио-2-метоксиметилпропанола, перемешивают смесь 1 ч при 0°С и 1 ч при 20°С, после чего добавляют 10 мл

1н. раствора едкого натра и продолжают перемепшвание 2 ч при 20 С. Затем смесь подкисляют 2 н. соляной кислотой и проводят из нее экстракцию ме тиле нхлоридом. Органическую фазу еще. раз промывают водой, высушивают и упаривают. Остаток растворяют в 50 мл абсолютного пиридина, добавляют к полученному раствору последовательно 3,2 г (14 ммоль) холиниодида и г (14 ммоль) хлорангидрида триизопропил- бензолсульфокислоты и перемешивают смесь 5 ч при 20°С, после чего добавляют к ней 25 мл О,1н. водного раствора хлористого калия, перемешивают2ч , подкисляют 2н. соляной кислотой и проводят экстракцию метиленхлори- дом. Органическую фазу отделяют, высушивают и упаривают. Остаток растворяют в 50 мл метанола, раствор фильтруют , фильтрат смешивают с 1,5 г ацетата серебра, перемешивают смесь 2 ч, отсасывают на фильтре и фильтрат упаривают . Остаток подвергают хромато- v графической очистке, пропуская его через колонку,, заполненную 100 г си}5 образованием маслянистого монобензол20

5 55

1н. раствора едкого натра и продолжают перемепшвание 2 ч при 20 С. Затем смесь подкисляют 2 н. соляной кислотой и проводят из нее экстракцию ме тиле нхлоридом. Органическую фазу еще. раз промывают водой, высушивают и упаривают. Остаток растворяют в 50 мл абсолютного пиридина, добавляют к полученному раствору последовательно 3,2 г (14 ммоль) холиниодида и г (14 ммоль) хлорангидрида триизопропил- бензолсульфокислоты и перемешивают смесь 5 ч при 20°С, после чего добавляют к ней 25 мл О,1н. водного раствора хлористого калия, перемешивают2ч , подкисляют 2н. соляной кислотой и проводят экстракцию метиленхлори- дом. Органическую фазу отделяют, высушивают и упаривают. Остаток растворяют в 50 мл метанола, раствор фильтруют , фильтрат смешивают с 1,5 г ацетата серебра, перемешивают смесь 2 ч, отсасывают на фильтре и фильтрат упа ривают. Остаток подвергают хромато- v графической очистке, пропуская его через колонку,, заполненную 100 г силикагеля . В качестве подвижной фазы используют смесь метиленхлорида, метанола и воды в соотношении 65:25:А. Фракции, содержасцие целевой продукт, упаривают, остаток высушивают и рас- тирают с ацетоном. В результате, получают 0,54 г целевого продукта. Выход 17%. Полученное соединение содержит 3 моль кристаллизационной воды. Т.пл. 243-245 С (с разложением).

.Аналогичным способом получены следующие соединения:

1- монохолиновый эфир 3-октаДе- цилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, Т.пл. 238-240°С (разл);

2- монохолиновый эфир 3-октаде- цилсульфинилпропил-(1)-фосфорной кислоты , Т.пл. (разл.);

3- монохолиновый эфир 3-октадецил сульфонилпропил-(1)-фосфорной кислоты , Т.пл. 240-242 С (рязл.);

4- монохолиновый эфир 3-(окта- дец-9-енилтио)-пропил-(1)-фосфорной кислоты, Т.пл. 240-243°С, выход 9%;

5- монохолиновый эфир 3-(октадец 9-енсульфонил)-пропил-(1)-фосфорной кислоты;

6- монохолиновый эфир 3-гекса- децилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты Т.пл. 240°С (разл.);

7- монохолиновый эфир 3-гекса- децилсульфонилпройил-(1)-фосфорной кислоты;

8- монохолиновый эфир 3-(3,7,11, 15-тетраметилгексадецилтио)-пропил (1)-фосфорной кислоты;

9- монохолиновый эфир 3-(3,7,11, 15-тетраметилгексадецилсульфонил)- пропил-(1)-фосфорной кислоты;

10- монохолиновый эфир 3-гепта- децилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты Т.пл. 246°С (разл.);

11- монохолиновый эфир 3-гепта- децилсульфонилпро1ШЛ-(1)-фосфорной кислоты;

12- монохолиновьй эфир 3-эйкозил тиопропил-(1)-фосфорной кислоты, Т.пл. 235-238°С (разл.);

13- монохолиновый эфир 3-эйкознл сульфонилпропил-(1)-фосфорной кислоты , Т.пл. 210-229°С (разл.);

14- монохолиновый зфяр 3-додецил тиопропил-(1)-фосфорной кислоты,

Т.пл. 229-2314 (разл.);

15- монохолиновьй эфир 3-додецил сульфонилпропил-(1)-фосфорной кислоты , Т.пл. 95-99 С (разл.);

76948

дс

2о 25

ЗО

,, дО

дд

16 монохолиновый эфир 3-(2-пен- тадецилоксиэтшттио)-пропип-(1)-фос- форной кислоты, Т.пл. 231-233 С (разл.);

17- монохолиновый эфир 3-(2-пен- тадецилокси)-этилсульфонилпропил-(1)- фосфорной кислоты, т. разл.

18- гидроокись (октадецил- сульфонил)-пропоксифосфорилоксигид- рокси -пропилтриметиламмония, т.пл. 226-229 С (разл.);

19- гидроокись 2-tЗ-(oктaдeцшI- cyльфoнил)-пpoпoкcифocфopилoкcигиД- poкcи -2-мeтилэтилтpимeтилaммoния, Т.пл. 203 С (разл.);

20- монохолиновый эфир 2-метокси- 3-октадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, Т.пл. 251-252°С, выход 19%;

21- - монохолиновьй эфир 2-метокси- 3-октадецилсульфонилпропил-(1)-фосфорной кислоты, Т.пл. 270-272 С;

22- монохолиновьй эфир 2-метокси- 3-октадецилсульфонилпропил-(1)-фосфорной кислоты;

23- монохолиновьй эфир 3-(2-пента- децилтиоэтилтио)-пропил-(1)-фосфорной кислоты, т.разл. 237°С;

24- гидроокись 3-(З-октадецил- тиопропокси)-фосфорилоксигидроксц пропилтриметиламмония, т. л. 228- (разл.);

25- монохолиновый эфир 2-метил- 3-0 ктадецилтиопро пил-(1)-фо сфорной кислоты, Т.пл. 234-238 С;

26,27 - монохолиновый эфир 3-(2- метоксиоктадециптио)-пропил-(1)-фосфорной кислоты;

28- гидроокись 2-(3-октадецил- тиопропоксифосфорилоксигидрокси)-2- метилэтилтриметиламмония, т.пл. соединения, свободного от присутствия брома и полученного в результате взаимодействия с уксуснокислым серебром , 61°С (спекание), (растекание ), 200°С (разложение);

29- монохолиновый эфир 2-метш1- 3-октадецилсульфонилпропцл-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. 59°С (спекание), 227-234°С (разложение);

30- монохолиновьй эфир 3-тетра- децилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты , т. спек, (в виде моногидрата) 63°С, т.разл. 231-233 С;

31- монохолиновый эфир 2-метил- 3-октадецилсульфинилпропш1-(1)-фос-; форной кислоты, т. разл. 235-240 С;

32А - .(3-гексадецилтиопропок- сифосфорилоксигидроксиэтил) -К,Н-ди-

этиламин, т. спек. 66°С, т.пл. 104- 110°С;

32В - (3-гексадецилтиопро- поксифосфорилоксигидрокси)-этил -N,N- диметиламин, т. спек. 84°С, т.пл. 145-150 С;

32С - (3-гексадецилтиопропок- сифосфорилоксигидрокси)-этил -N-ме- тиламин, т.спек. 91 С, т.пл. 194°С;

32D - 2-(3-гексадецилтиопропокси- фосфорилоксигидрокси)-этиламин, т. спек. 170°С, т. пл. 195°С;

33- монохолиновый эфир 2-метш1-3- гексадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, т. спек, (моногидрат) , т. разл. 229-235°С;

34- монохолиновый эфир 2,2-диме- тнл-3-гексадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, выход 14%, т.пл. 238°С, т.разл. 235-238 С;

35- монохолиновый эфир цис- или транс-3-октадецилтиоциклогексил-(1)- фосфорной кислоты; для цис- соединения т.спек. 5ГС, т.пл. 241-244°С (разл.), для транс - т.спек. 45°С, т.пл. 239-24ГС (разл.);

36- монохолиновьй эфир 3-(14-мет- окситетрадецилтио)-пропил-(1)-фосфорной кислоты, т.спек. 76°С, т.пл. 238- 244°С (разл.);

37- гидроокись (3-reKca- децилтиопропоксифосфорилоксигидрокси) этил3-N-мeтил-N,N-диэтиламмония,

т. спек. 40°С, т.разл. 119°С;

38- монохолиновый эфир 2-изопро- пил-З-актадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, т. спек. 55°С, т.пл. 230 2334 (разл.);

39- монохолиновый эфир 4-гепта- децилтио-3-метил-н-бутил-(2)-фосфорной кнЬлоты, т. спек. 55°С, т.пл. 230-233°С (разл.);

40- монохолиновый эфир 3-окта- децилтиобутил-(1)-фосфорной кислоты, т. спек. 58 С, т.разл. 232°С;

41- монохолиновый эфир 3-(9-ок- тилоксинонилтио)-пропил-(1)-фосфор-, ной кислоты, т.спек. 50°С, т.раэл. 221-224 С;

42- монохолиновый эфир 3-(4,-три- деципоксибутилтио)-пропил-(1)-фосфорной кислоты, выход 13%, т. спек. 55°С . 218 С;

43- монохолиновый эфир 3-пента- децилтиопропш1-(1)-фосфорной кислоты Т. спек. 60°С, т.разл. 237°С;

44- монохолиновый эфир 5-гекса- децилтиопентш1-(1)-фосфорной кислоты, т.спек. 58 С, т.разл, 228-230 С;

45- монохолиновый эфир 3-(10-н- бутоксидецилоксиэтилтио)-пропил-(1)- фосфорной кислоты, т.спек. 36°С,

т.разл. 227-229°С;

46- монохолиновый эфир 3-(11-гек- силоксиундецилтио)-пропил-(1)-фосфорной кислоты, т.спек. , т.разл. 226-229 С;

47- монохолиновый эфир 3-(7-де- цилоксигексилтио)-пропил-(1)-фосфорной кислоты, т.спек. 53°С, т.пл.224°С,

Аналогичным образом, используя в качестве исходного соединения 3-(3- тетрадецилоксипропилтио)-пропанол, получают:

47а - монохолиновый эфир 3-(3- тетрадецилоксипропилтио)-пропил-(1)- фосфорной кислоты, т.спек. 52 С;

48- монохолиновый эфир 3-гекса- децилтио-2-метоксипропил-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. 255-256 С;

49- монохолиновый эфир 3-гепта- децилтио-2-метоксипропш1-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. 255-257°С;

50- монохолиновый эфир 2-этокси- 3-гептадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. 225-230°С|

51- монохолиновый эфир 2-метокси- 3-(транс-октадец-9-енилтио)-пропил (1)-фосфорной кислоты, воск;

52- монохолиновый эфир 2-метокси- 3-(октадец-9,12-диенилтио)-пропил (1)-фосфорной кислоты, воск;

53- монохолиновый эфир 2-метокси- 3-(1-метилоктадецилтио)-пропил-(1)- фосфорной кислоты, т.пл. 256-258°С;

54- монохолиновый эфир 3-(3-геп- тадецилтио)-2-метоксипропил-(1)-фос- форной кислоты, воск; .

55- монохолиновый эфир 2-метокси- 3- (3- тетрадецилоксипропилтио) -пропил- (1)-фосфорной кислоты, т.пл. 242- 244°Cj

56- монохолиновый эфир 3-(5-доде- цилоксиамилтио)-(2-метоксипропил)- (1)-фосфорной кислоты, т.пл. 245- 247 С;

57- монохолиновый эфир 2-метокси- 3-(8-нонилоксиоктилтио)-пропил-(1)- фосфорной кислоты, воск;

58- монохолиновый эфир 2-этил-З- гексадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, т.пл, 236-238 С;

59- монохолиновый эфир 3-гекса- децилтио-2-пропнл-(1)-фосфорной кислоты , т.пл. 239-242 С;

60- монохолиновый эфир 2-н-бутил 3-октадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, т.пл, 232-238 0;

61- монохолиновый эфир 2-бензил- окси-3-октадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. 210-212°С;

63- монохолиновый эфир 2-этокси- метил-3-гексадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. 243-246 0;

64- монохолиновый эфир 2,2-бис- метоксиметил-3-октадецилтиопропил- (1)-фосфорной кислоты, т.пл. 237- 239 С;

65- монохолиновый эфир 3-гепта- децилтио-2-мeтoкcи-2-мeтшIПpoпил- (1 )-фосфорной кислоты, т.пл. 244- 251°С;

66- монохолиновый эфир 4-гексаде цилтиобутил-(2)-фосфорной кислоты, воск;

67- монохолиновый эфир 4-окта- децилтиоамил-(2)-фосфорной кислоты, т.пл. 239-245°С;

68- монохолиновый эфир 3-гекса- децилтиоциклоамил-(1)-фосфорной кислоты , т.пл. 253-256°С;

69- монохолиновый эфир (S)-2- метансульфонамидооктадецилтиопропил- (1)-фосфорной кислоты, т.пл. 212-215

70- 0-монохолиновый эфир S-(3- гексадецилтио-2-метоксиметилпропил)- тиофосфорной кислоты, т.пл. 230- 235°С (разл.);

71- монохолиновый эфир (N- додецилкарбоксиамидо)-этилтио -2-ме- токсипропил-(1)-фосфорной кислоты, воск;

72- монохолиновый эфир 2-метокси 3-(9-фенилоктадецилтио)-пропил-(1)- фосфорной кислоты, воск;

73- монохолиновый эфир (N- н-бутилкарбоксамидо)-ундецилтио -2- метоксипропил-(1)-фосфорной кислоты, воск;

74- 0-монохолиновый эфир S-(2- метокси-З-октадецилтиопропил)(1) .тиофосфорной кислоты, т.пл. 219- 22ГС (раал.);

75-0-монохолиновый эфир 5-(4-ок- тадецилтно-2-амш1)-тиофосфорной кис7 лоты , T.im. (разл.), выход 9%

76 - монохолиновый эфир 2-метил- 2-метоксикарбонил-З-гексадецилтио- пропил-(1)-фосфорной кислоты, т.спек 65°С, т.пл. 238-240 С, выход 13%;

77- 0-монохолиновый эфир S-(2- метил-3-гексадецилтиопропил)-тиофос- форной кислоты, т.спек. 45°С, т.пл. 262 С (с пенообразовапием);

78- монохолиновый эфир 3-гекса- децилтио-2-(2-метокси)-пропил-(1)- фосфорной кислоты т.пл. 257-258 С (разл.);

79- монохолиновый эфир 2-гекса- децилокси-3-метилтиопропил-(1)-фос- .форной кислоты;

80- монохолиновый эфир 2-бензил- 3-гексадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. 220-230°С (разл.);

81- монохолиновый эфир 3-гексаде- цилтио-2-фенилпропил-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. (разл.);

82- монохолиновый эфир 2-аллил- 3-гексадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. 235-238°0 (разл.);

83- монохолиновый эфир 2-метилен- 3-октадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. 235-237 С (разл.);

84- монохолиновьй эфир 3-тетра- децилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты;

85- (+)- или (-)-монохолиновый эфир 2-метил-3-гексадецш1тиопропил- (1)-фосфорной кислоты, энантиомер А т.спек. 78°С, т.разл. 241-245 0; энантиомер В т.спек. 55°С, т.разл. 236-239 0;

86- монохолиновьй эфир 4-гекса- децилтио-н-бутил-(1)-фосфорной кислоты , выход 16% тригидрата, т.спек. , т.разл, 224-224°С;

87- монохолиновый эфир 3-гекса- децилтио-2-метоксиметилпропил-(1)- фосфорной кислоты, т.спек. 50°О,

т.разл4 245°С}

88- монохолиновый эфир 3-гепта- децилтио-2-этоксипропил-(1)-фосфорной кислоты, выход 29%;

89- монохолиновьй эфир 3-(2-пен- тадецилоксиэтилтио)-пропил-(1)-фосфорной кислоты, выход 35%, т.разл.

90- монохолиновьй эфир 2-(2-про- пинил)-3-гексадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, выход 15%, т.разл. 2394;

91- монохолиновый эфир 2-изопро- пил-3-гексадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, выход 19%, т.разл..

В табл. 1 представлены данные элементного анализа полученных соединений . Определение противоопухолевой активности соединений формулы (I),

Действие новых производных 2-ам- монийэтилфосфатов на опухолевые клетки мышей определяют скринкингом. В качестве пораженных клеток используют клетки опухоли, индуцированной метилхлоантреном (Math А), ввoди lым мышам в качестве асцита, а также лим фоматические клетки А Belsen-8.1 (Ав15), которые сохраняют in vitro в питательной среде. Для испытаний 5x10 /мл этих клеток в модифицированной по методу DulBecco среде Eagl содержащей, кроме того, 10% деактиви рованной при высокой температуре эм- бриональной телячьей сыворотки, 5x10 моль меркаптоэтанола, 50 U пенициллина и 50 мкг/мл стрептомицина , а также различные концентрации новых соединений формулы (I), фосфо- липидов, культивируют в течение 24 ч в термостате при относительной влажности воздуха 95%, и содержании СО 10%. Действие соединений определяют путем сравнения роста опухоле вых клеток в среде, содержащей новые соединения формулы (I), и контрольно культуры без добавки испытуемых соединений . В качестве контрольного соединения используют монохолиновый эфир 2-метокси-З-октадецилпропан-1- .ол-фосфорной кислоты. Рост Meth -А- клеток оценивают по внедрению Н-ти- мидина в ДНК клеток, а Ав15-клеток - по результатам измерений щелочной фосфатазной активности аликвотной части культуры. Для каждого испытуемого соединения определяют концентрацию , при которой внедрение тимидина, соответственно щелочная фосфатазная активность, по сравнению с контрольными , необработанными опухолевьми клетками снижается на 50%.

В табл. 2 приведены соединения, превосходящие по своему действию контрольное соединение. Эффективность новых соединений формулы (I) выргикена коэффициентом, представляющим собой отношение действия контрольного соединения к действию испытуемого соединения формулы (I). Контрольным соединением является соединение № 41.386.

Определение необратимой агрегации кровяных пластинок.

Соединения формулы (I), кроме вы- СКОРО противоопухолевого действия, н обнаруживают агрегации кровяных.пластинок , как это показьшают анапогич

ю J5 20 25 30 94812

ные кислородные соединения (О вместо S).

Для определения необратимой агрегации кровяных пластинок кровь здоровых доноров при 100 г центрифугируют и насыщенную пластинками плазму отделяют. Агрегацию пластинок определяют измерением помутнения в агрегометре. 1 мл насыщенной пластинками плазмы перемешивают при несколько минут. Затем добавляют по 0,2 мл различных концентраций испытуемых соединений и измеряют наступившее помутнение. Ввиду технических трудностей невозможно испытать но- .вые соединения при концентрациях Bbmie 2 мг/мл.

Данные необратимой агрегации кровяных пластинок соединениями формулы (I) представлены в табл. 3.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать новые производные 2-аммонийэтилфосфатов формулы (Т.), превосходящие по своей противоопухолевой активности известные структурные аналоги.

Формула изобретения

1. Способ получения производных 2-аммонийэтилфосфатов общей формулы

R-sioin-RrY-P-oim2V

(I)

р,

где R - прямой или разветвленный, насыщенный или ненасьш1енный С -Сjg-алкил, который может быть прерван атомом кислорода;

R, - С у-С -циклоалкилен или прямой или разветвленный, насыщенный или ненасьпценный , С -Cj-алкилен, который может быть однократно или двукратно замещен низшей алкокси- группой, фенилом, низшим (ал- кокси)карбонилом или низшей алкоксигруппой, замещенной фенилом или низшей алкоксигруппой ; Y - кислород или сера;

Rj,Rj

и Ri одинаковые или разные водород или низший алкил;

n - целое число, О или 2, заключаю1цийся в том, что соединение общей формулы

R-S(0)-R,-YH

(II)

где R,R,n и Y имеют указанные значения ,

подвергают взаимодействию с хлороки- СЬЮ фосфора в среде безводного органического растворителя при повьше- нии температуры от О до с последующим селективным гидролизом водным раствором гидроокиси натрия образую- щегося соединения общей формулы

R-s(ov-RrY-p:

ci ci

где R,R,,n и Y имеют указанные зна

чения,

обработкой образующегося продукта соединения общей формулы

4./R1

HO(PH2)

где R;j,R 4 и R имеют указанные значе-

ния,

в среде пиридина в присутствии три- изопропилбензолсульфохлорида при с последующим переводом образующегося продукта во внутреннюю соль

д . е

путем обработки ацетатом серебра и выделением целевого продукта или окислением его сульфона. , 2. Способ ПОП.1, отличающийся тем, что взаимодействие соединения формулы (II) с хлорокисью фосфора ведут в присутствии пиридина .

Приоритет по признакам :

21.10.80при R - прямой или раз- ветвленньй, насыщенный или ненасыщенный С,-С -алкил, который может быть разорван атомом,кислорода, R - Cj-C -циклоалкилен или прямой или разветвленный насьпденный килен, который может быть однократно или двукратно замещен С -С -алкокси- группой, в свою очередь замещенной фенилом, Y - кислород; и R - одинаковые или разные и означают низ- щий алкил; п - целое число, О или 2;

13.05.81при R, - прямой или разветвленный ненасьщ;енный С ,-С -алки- лен, который может быть однократно или двукратно замещен фенилом или С,-С -алкоксигруппой, в с -ою очередь замещенной С:,-С -алкоксигруппой;

20.10.81 при R, - ненасьш енный C,;-Cg-aлкилeн, однократно или двукратно замещенный низшим (алкокси)- карбонилом, Y - сера.

см

г- СЧ

1О

см го

см о

сг о

чО

г- см

00 h00

см

-r-

inin

- 00

r cyi

( CM

r- 00

VD уд

r in

O in CO r- CM

r 00

СЧ

r-i

« Ф

tr о

« f (U

S n)

ж u

о a

tj «о ta

371376948

Таблица 2

онтрольное сравнительное)

10 11 16 17 18 20 29 32В 33 42 48 49 50 53 55 58 62 63

1,0 1,6 2,0

1.5

1,«i 1И 1,2 1,2

1,1 1,6 1,6 1,7 1,А М 1,1 1.А

1 1,3

2 О 1,5 1.1 1.5 1,2

38 Продолжение табл. 2

1.5 1.1 1.1

1.5 1,4

1,2 J,2 1.4 1.4 1.5 1.3

Таблица Э

онтрольное сравнительное)

1 2

20 25 33 34 48 49

0,05

2 0,1 2 3 2 2 2 1 1

51 2790,1

Примечание. Сравнительное сое- 55 2динение - монохолиновый эфир 2- 2 2метокси-3-октадецилпропан-1-ол-;фос- 2форной кислоты.

Авторы

ЭЛЬМАР БОЗИЕС

РУДИ ГАЛЛ

ГЮНТЕР ВАЙМАНН

УВЕ БИКЕР

ВУЛЬФ ПАЛЬКЕ

Патентообладатели

БЕРИНГЕР МАННХАЙМ ГМБХ (ФИРМА)

Заявители

Берингер Маннхайм ГмбХ (DE)

СПК: C07F9/091 C07F9/10 C07F9/1651

МПК: A61K31/661

Публикация: 1988-02-23

Дата подачи заявки: 1983-04-20