Способ получения производных цефалоспорина или их солей - SU1318144A3
Код документа: SU1318144A3
Описание
оксиловой кислоты с добавлением после выдержки при (-20) - (-10)С 1 ч ди- фенилметилового эфира 7-амино-3- 2- (5-метил-1,2,3,4-тетраз слил)метнл - 4 -цефем-4-карбоновой кислоты. Процесс завершают при комнатной температуре , затем добавляют смесь HjO - CHiCOOCiHj и устанавливают рН среды 7. Далее с, помощью экстракции вьщеляют
1
Изобретение относится к области получения новых производных цефало- спорина общей формулы
C-CONH-pY%
Кч
I
О
R5
CH2R2, COORi
де R - водород или сложноэфирная
защитная группа;
R, - .,-ациламиногруппа, 2-фу- роиламиногруппа, бензамидо- группа, фенил, пара-оксифе- нил, 2-фурильная группа, замещенная в положении 5 карбоксилом , 2-тиенильная группа , замещенная в положении 5 карбоксилом или карбометокси- группой, триазолил незам.ещен- ный или замещенный хлором, . метилом, метилтио, ацетами- до, циано, фенилом, карбо- метокси- или карбоэтоксигруп- пой, тетразолил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, фенипом, амино, аце- тамидо, карбэтоксиметилом, карбэтокси- или метилтиогруп- пой, причем указанные три- азолильные или тетразолиль- ные группы присоединены к экзометиленовой группе в положении 3 - цефемового кольца через связь углерод - азот;
ЕЗ - водород или хлор; R - водород или аминогруппа;
Ry - водород или низший алкил связь означает, что соединение является син-изомером, или юс солей, проявляющих противомикробную активЦ шевой продукт, который представляет собой К1:1исталлическое EienjecTBo. Активность 1 определяется по количеству вы- д(глившейся свободной кислоты из соответствующего сложного эфира. Активность 1 проявляется против бактерий, прдуцирующюс пенициллиназу и цефало- споринаяу. 10 табл.
5
ность против грамположительных (или отрицательных) бактерий.
Целью изобретения является разработка способа получения новых дефа- лоспорипов, обладающих ценными фарма- кологическими свойствами.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1.1,1а. В 13 мл N,N- диметилацетамида растворяют 2,49 г О 2(2-хлорацетамидотиаз ол-4-ш1)-глиок- силовой кислоты и к раствору по каплям добс1вляют 3,07 г оксихлорида фосфора npi-t , Полученную смесь подвергают реакции при (-20) - (-10) С в теченк:е 1 ч и добавляют 4,62 г ди- фенилме илового эфира 7-амино-3- 2- (5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил}- й -цефем-4-карбоновой кислоты. Полученная смесь реагирует при (-20)-, (-10)°С в течение 0,5 ч и затем в течение 0,5 ч при комнатной температуре. После за зершения реакции смесь Вводят в растворитель, состоявший из 40 мл воды и 60 мл этилацетата. Затем рН доводят до 7,0 бикарбон:атом натрия, и органический слой отделяют, промывают 30 мл воды и сушат над безводным сульсЬатом магния. Растворитель Отгоняют при пониженном давлении и 0 к полученному остатку добавляют серный эфир, после чего полученные кристаллы отделяют фильтрованием.
Получают 6., 35 г (выход 91,6%) дй- фенилметклового эфира (2-хлор- 5 ацетамидс1Тиазол-4-кл) -глиоксиламидо - (5-метил-1,2,3,4-тетразояил)метил l-i -1;;ефем-4-карбонозой кислоты с т.пл. П5-119 с.
Аналогичным способом получают ди- 0 фенилметиловьш эфир (2-xлop- aцeтaмидoтиaзoл-4-ил-глиoкcилaмидoJ0
5
313
3- Г(3-хлор-1,2,4-триазолил)метил -4 - цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 121-123 0 (с разложением).
1.16. В 13 мл N,N-димeтшIaцeтaмидa растворяют 2,49 г 2-(2-хлорацета шдо- 1тиазол-4-ил)-глиоксиловой кислоты, в которую прикапывают при 3,07 г оксихлорида фосфора. Образовавшуюся смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 ч и затем прикапываю при (-30) - (-20)С в раствор 3,26 г 7-амино-3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетра- золил)метил -л -цефем-4-карбоновой кислоты и 6,09 г 11,0-бис(триметил- сш1ил)-ацетамида в 33 мл безводного хлористого метилена. После прикапывания смесь подвергают взаимодействию |при этой температуре в течение 1 ч, затем при 0-10°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции хлористый метилен удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток вводят в растворитель , состоящий из 50 мл воды и 50 мл этилацетата. После этого отделяют органический слой и добавляют к нему 50 мл воды и доводят значение рН до 7,0 бикарбонатом натрия. Отделяют водный слой и добавляют к нему 50 мл этилацетата, после чего подкисляют .его до -рН 15,5 2 н. соляной кислотой
при охлаждении льдом. Органический слой отделяют, последовательно промывают 30 мл воды и 30 мл насьш енного водного раствора хлористого натрия
и сушат над безводным сульфатом магния , после чего растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавляют диэтиловый эфир и образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием.
Получают 4,25 г (выход 80,6%) (2-хлорацетамидотриазол-4-ил)- глиоксиламидо -3- 2-(5-метил-1,2,3,4тетразолил )метил1-л -цефем-4-карбоно- вой кислоты, т.пл. 141 145С (с разложением ) .
Аналогично получают 7-Г2-(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-глиоксштамидо 3- (З-хлор-15 254 триазолил)метил -л цефем-4-карбоновую кислоту, т.пл. 16 164 С (с разложением).
1.2. В 30 мл метилового спирта растворяют 0,84 г хлористоводородного метоксиамина и добавляют 0,76 г триэтиламина, после чего туда же добавляют 3,46 г полученного в п.1.1 а
44дифенилметилового сложного эфира 7- Г 2(2-хлорацетамидотиаз ол-4-ил)-глио- ксиламидо 7-3-Г2-(5-метил-1 2,3 ,4-тет- разолил) - -цефем-4-карбоновой кислоты . Реакцию проводят в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку Добавляют 30 мл воды и 30 мл этилацетата. Отделяют органический слой, промывают его 20 мл воды и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель затем отгоняют, при пониженном давлении. К остатку добавляют серный эфир и полученные кристаллы собирают фильтрованием.
Получают 2,80 г (выход 77,6%) ди- фени-пметилового эфира (2-хлор- ацетамидотиазол-3-ш1)-2-(син)-меток- сииминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2, 3,4-тетразолил)метил -л -цефемг4-кар- боновой кислоты, т.пл. 129-132 С (с разложением).
Аналогично получают дифенилме- тиловый эфир (2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоаце- тамидо -3- (З-хлор-1,2,4-триазолил)- нетил -й -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 120-124 С (с разложением).
1.3. В 10 мл М,Ы-диметилформамида растворяют 2,0 г дифенилметилового эфира (2-хлорацетамидотиазол-4- ил)--2-(син)-метоксииминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил - Л -цефем-4-карбоновой кислоты, полученной по п. 1.2, и туда же добавляют 0,27 г тиомочевины. Смесь реагирует при комнатной температуре 3 ч. После окончания взаимодействия реакционную смесь вводят в растворитель, состоящий из 20 мл воды и 30 ш этилацетата , и рН доводят до 7,0 бикарбонатом натрия. Органический слой отделяют, последовательно промывают 15 мл воды и 15 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении . К остатку добавляют серный эфир и полученные кристаллы отфильтровывают .
Получают 1,45 г (выход 81,0%) дифенилметилового эфира (2-амино- тиазол-4-ил)-2-(син)-метоксиимино- ацетамидо -3 2-(5-метил-,2,3,-тет- разолкл)метил -i -цефем- -карбоновой кислоты, т.пл. 102-105°С (с разложением ) .
513
Аналогично получают дифенилметило- вый эфир 7-Г2-(2-аминотиазол-4-ил)- 2-(син)-метоксииминоацетамидо -3- 3-(3-хлЬр-1,2,4- Триазолил)метил -4) - цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл, 118-122 С (с разложением).
1.4. Соединение, полученное по п.1.3, подвергают обработке трифтор- уксусной кислотой, получая нижеприведенные соединения.
Трифторуксусная кислота
N :.гп . нн,
I
ОСН.
(син-изомер)
Соединение (R)
Т,пл.,°С
123-125 (разлож.)
162 (разлож.)
1.5a. Трифторуксусную кислую соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)- метоксииминоацетамидо -3 2-(5-метил 1,253,4-тетразолил)метил - -цефем- 4-карбоновой кислоты и трифторуксус- но.кислую соль (2-аминотиазол- 4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо 3-(3-хлор-1,2 4-триазолил)метил -дз цефем-4-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 1 н. раствором гидроокиси натрия в воде или с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и продукт реакции подвергают хроматографической очистке на колонке с. амберлитом ХАД-2 (элюент - вода ) , получая соединения, приведенные в табл. 1.
1,56. В 25 мл воды суспендируют 6,13 г трифторуксуснокислой соли 7- С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-ме- токсииминоацетамидо -3-(3-хлор-1,2, 4-триазол) метил -fi цефем- -карбоно вой кислоты и к этой суспензии при охлаждении льдом добавляют бикарбонат , натрия, доводя рН суспензии до 8,0 после чего суспензия превращает18144
ся в раствор,
Затем подкисляют раст
вор до рН 2,,5 концентрированной соляной кислотой при указанной выше температуре . . Выпавшие в осадок кристалс лы собирают фильтрованием, тщательно промывают водой и затем ацетоном и высуп1ивают.
Получают 4,71 г (выход 94,5%) 7- Г2-( 2-е.минотиазол-4-ил)-2-(син) -меO токсииминоацетамидо -3-f(3-хлор-1,2, 4-триазолил)метил -& -цефем-4-карбо- новой к:ислоты, т.пл, выше 200°С.
П р и м е р 2. Подвергая различные исходные вещества той же самой
5 реакции, что и в примере 1, получают соответ ствующие соединения приведенные в табл о 2 о
Пример 3. Подвергая различные исходные вещества той же самой
0 реакции 5 что и в примере 1, получают соответствующие соединения, .приведенные в табл. 3-7.
П р и м е р 4, Раствор 2,5 г ди- гидрата мезитиленсульфокислоты в 20 мл
5 этилацетата добавляют к раствору
5j93 г пивалоилоксиметилового эфира (2-аминотиазол-4-ил) (син) - меток скиминоацет амид о. (5-метил- 1,2,3,4-тетразолил)метил -д -дефем-40 карбонсвой кислоты в 50 мл этилацетата . Вьглавшие в осадок кристаллы отфильтровывают , промывают этилацетатом и сушат.
Получают 7,39 г (выход 93,2%) соли
.JC мезитиленсульфокислоты и пивалоилоксиметилового эфира (2-аминоти- азол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоаце- тамидо -3- 2-(5-метил 1,2,3,4-тетра- золил) метил -ii -цефем-4-карбоновой
Q КИСЛОТЫ, т.пл. 218-220 С (разложение). Прим ер 5. 5.1,, B6млN, N-ди- метилаг1,етамида суспендируют 1,72 г 2-аминстиазол-5-ил-глиоксиловой кислоты и к образовавшейся суспензии при
-20°С г:о каплям добавляют 3,3 г окси- хлориде фосфора, после чего полученную смесь подвергают взаимодействию при в течение 3 ч, В другой емкости суспендирук Т 5 г щавелевокислой
0 соли пивалоилоксиметилового эфира
7-аминс-З-12-(5--метил-1 , 2,3 ,4-тетра- . золил)метил J-u -4-карбоновой кислоты в 20 мл безводного хлористого метилена и к образовавшейся суспензии при
5 добавляют 1,01 г триэтиламина. Образовавшуюся смесь прикапывают в указанную выше реакционную смесь при (-30) - (-20)С и полученную смесь подвергают взаимодействию при той же
713
самой температуре в течение 1 ч, а затем при (-10) - О с в течение 30 мин. После реакции хлористый метилен удаляют перегонкой при пониженном давлении и к остатку добавляют 60 мл воды и 60 мл этилацетата. После этого рН смеси доводят до 4,0 бикарбонатом натрия и удаляют нерастворимый остаток. Отделяют органический слой и сушат его над безводным сульфатом магния. Перегонкой при пониженном давлении удаляют растворитель и остаток очищают на хроматографической колонке (проявляющий растворитель - бензол : этилацет 2:1).
Получают 3,5 г (выход 62,1%) пива- лоилоксиметилового эфира 7-(2-амино- тиазол-4-ил)-глиоксиламидо -3- 2-(5- метил-1,2,3,4-тетразолил)метил - 1 - цефем-4-карбоновой кислоты, т,пл 99- 102°С (с разложением).
Аналогично получают следующие соединения .
1-Пивалоилоксиэтиловый эфир 7- (2-аминотиазол-4-ил)-глиоксиламидо 3- 2- (5-метил-1,2,3,4-:тетр&золил) метил -д -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 106-109 С (с разложением).
1-Пивалош10ксиэтиловый эфир 7-(2- аминотиазол-4-ил)-глиоксиламидо -3- (З-хлор-1, 2,4-триазолил)метил1-л- - цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл, 111-114°С (с разложением).
5.2. В 25 мл Ы5Ы-диметш1ацетамида растворяют 5,64 г пивалоилоксиметилового эфира 7-t(2-aминoтиaзoл-4-ил)- глиoкcил амидо (5-метил-1,2,3,4- тетразолил)метил -й -цефем 4-карбоно- вой кислоты и добавляют к нему при охлаждении льдом 1,67 г хлористоводородного метоксиамина, полученную смесь подвергают взаимодействию при 15-20 С в течение 12 ч. После взаимодействия реакционную смесь вводят в растворитель, состоящий из 250 мл воды и 250 мл этилацетата, и доводят рН раствора до 4,0 бикарбонатом натрия . Отделяют органический слой и высушивают над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при понижепном давлении, К остатку добавляют диэтиловый эфир„ Полученные кристаллы собирают фильтрованием.
Получают 4,7 г (выход 84,7%) пивалоилоксиметилового эфира (2-ами- нотиазол-4-Ш1)-2-(син)-метоксиимино- ацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тет- разолил)метил -йЗ-цефем-4-карбоновой
48
кислоты, т.пл. 127 128 С (с разложением ) .
Аналогично получают следующие соединения .
1-Пивалоштоксиэтиловый эфир 7-С2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси- иминоацетамидоJ-3-Г 2-(5-метил-1,2,3, 4-тетразолил)метил -Л -цефем-4-кар- боновой кислоты, т.пл. 127-130 С (с разложением). ,
1-Пивалоилоксиэтиловый эфир (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси- иминоацетамидо -3- Г(3-хлор-1,2,4-три- азолил)метил7-д -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 145-147 0.
Физические свойства этих соединений идентичны свойствам продуктов, полученных в примере 3.
Пивалоилоксиметил-7- (2-амино- тиазол-4-ил)-глиоксиламидо -3- 2- (5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил -й цефем-4-карбоксилат, полученный по п. 5,1, подвергают той же реакции, что и п,5.2, за исключением того, что реакцию осуществляют при 5 С в течение 20 ч, или при в течение 3 ч
Получают следующие соединения.
Пивалоилоксиметил-7- 2-(2-амино- тиазол-4-ил))-метоксиимино- ацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тет- разолил)метил - -цефем-4-карбоксилат т.пл, 127-128°С (с разложением).
Физические свойства этого соединения идентичны физическим свойствам продукта, полученного в примере 3.
Пример 6 . 6.1. В 6,6 мл N,N- диметилацетамида суспендируют 2,2 г 2-формамидотиазол-4-ил-глиоксиловой кислоты и в полученную суспензию при прикапывают 1,8 г оксихлорида фосфора. Затем полученную смесь подвергают взаимодействию при указанной температуре в течение 2 ч, В другой емкости суспендируют 5 г щавелевокислой соли пивалоилоксиметилового эфира 7-амино-3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил )метил -й -цефем-4-карбоновой кислоты в 20 мл безводного хлористого метилена и к полученной суспензии добавляют при 1,01 г триэтил- амина. Эту смесь по каплям добавляют к указанной выше реакционной смеси при (-30) - (20)°С и образовавшуюся смесь подвергают взаимодействию при той же температуре в течение 1 ч. После взаимодействия хлористый метилен отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 70 мл воды и 70 мл этилацетата. Доводят рН до 3,5
бикарбонатом натрия и удаляют нерастворимое вещество после, чего отделяют органический слой, промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и затем - высушивают над безводным сульфатом магния. После этого отгоняют растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляют диэтиловый эфир и образовавшиеся кристаллы собирают jo фильтрацией.
Получают 4,74 г (выход 80,1%) пи- валоилоксиметилового эфира 7-(2-фор- мамидотиазол-4-ил)-глиоксиламидо -3- t2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)ме- f5 тил -д -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 129-132 С (с разложением).
Аналогичным образом получают следующие соединения.
1-Пивалоилокеизтилоный эфир 7-(2-2Q формамидотиазол-4-ил)-глиоксиламидо - 3-Г2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)ме- тил-j-4 -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. (с разложением).
1-Пивалоилоксиэтиловый эфир 7- 25 (2-формамидотиазрл-4-ил)-глиоксил- амидо -3- (З-хлор-1,2,4-триазол-4-ил) метил}- -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 141-143 С (с разложением).
6.2. В 25 мл Н,Ы-диметилацетамида jO растворяют 5,92 г пивалоилоксиметило- вого эфира 7-(2-формамидотиазол-4- ил)-глиоксиламидо -3- 2-(5-метил- 1,2,, 3,4-тетразолил) метил -и -цефем--4-кар- боновой кислоты и к образовавшемуся -,,. раствору при охлаждении льдом добавляют 1,67 г хлористоводородного меток- сиамина, после чего получившуюся смесь подвергают взаимодействию при 15 - 20°С в течение 3 ч. После окон- 0 чания взаимодействия реакционную смесь вводят в смешанный растворитель из 250 мл воды и 250 мл этилацетата. Органический слой отделяют, промывают последовательно водой и насьш1енным водным раствором хлористого натрия, Затем высушивают над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняют растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляют диэтиловьп эфир Q и образовавшиеся кристаллы собирают фильтрацией, получая 5,27 г (выход 84,9%) пивалоилоксиметилового эфира (2-формамидотиазол-4-ил)-2-(син)- метоксииминоадетамидо -3- 2-(5-метил-с г 1,2,3,4-тетразолил)метил -д -цефем- 4-карбоновой кислоты, т.пл,. 132-135°С.
Аналогичным образом получают следующие соединения.
t-Пивалоилоксиэтиловый эфир 7-f2- (2-формамидотиазол-4-ил)-2-(син)- метоксииминоацетамидо -3-Г(3-хлор- 1,2,4-триазолил)метил й -цефем-4- карбоновой кислоты (перекристаллизован из метанола),, т.пл. 151-154 С,
i-ПивалоИлоксиэтиловый эфир (2-формамидотиазол-4-ил)-2-(син)- метоксиамидо -3-Г 2-(5-метил-1,2,3,4- тетразолил) метил -цефем-4-карбоно вой кислоты (перекристаллизован из метанола), т.пл. 203-205 0 (с разложением ) .
6,3. В 66 мл метанола суспендируют 6,55 г 1-пивалоилоксизтилового эфира (2-формамидотиазол-4-ил)- 2-(син)-метоксиимидоацетамидо -3- (З-хлор-1,2,4-триазолил)метил -Л - цефем-4-карбоноБОЙ кислоты и при охлаждении льдом добавляют 4,2 мл 12 н.соляной кислоты, после.чего образовавшуюся смесь подвергают взаимодействию при 5-10 С в течение 2 ч. После взаимодействия реакционную смесь вводят в 660 мл воды. После этого рН смеси доводят до 5,0 бикарбонатом натрия и осажденные кристаллы собирают фильтрацией.
Получают 5,73 г (ВЬЕХОД 91,4%) 1-пивалоилоксиэтилового эфира (2-аминотиазол-А-ил)-2-(син)-метокси иминоацетамидо -3- З-хлор-1,2,4-три- азолил)метил -/5 -цефем-4-карбоновой кислоты, т,,пл. 145-147 с.
Аналогичным образом получают следующие соединения.
Пивалоилоксиметиловый эфир 7- 2,- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси иминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3, 4-тетразолил) -л -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 127-128 0 (с разложением ) .
1-ПивалоИлоксиэтиловый эфир (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси иминоацетамидо}-3- 2-(5-метил-1,2,3, 4-тетразолил)метил -лЗ-цефем-4-карбо новой кислсты, т.пл, 127-130 С (с раложением ) .
Физические свойства этих соединений аналогичны свойствам продуктов, полученных в примере 3.
Прим ер 7, 7.1. Аналогично примеру 1 (или 6) получают cлeдyюш e соединения.
Пивалоилоксиметиловый эфир 7-С2- (2-аминотиазол- -ил)-2-(син)-этокси- иминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3, 4-тетразолил)-метил1-«з-цефем-4-карII13
боновой кислоты, т.пл. 99-102°С (с разложением).
7.2, Используя соединение, полученное в примере 1, способом, описан ном в примере 4, получают мезитилен- сульфокислотную соль пивалоилоксиме- тилового эфира 7-Г2-(2-аминотиазол 4-ил)-2-(син)-:5 токсииминоацетамидо - (5-метил-1,2,3,4-тетразолил) метил -& -цефем-4-карбоновой кислоты т.пл. выше 190 С.
Примере. Аналогично примерам 1-7 получают следующие соединения .
(Тиазол-4-ил)-2-(син)-меток- сииминоацетамидоЗ-3- 2-(5-метил-1,2, 3,4-тетразолил)метил}-а -цефем-4-кар боновая кислота, т.пл. 129-134 С (с разложением).
(Тиазол-4-ил)-2-(син)-меток сииминоацетамидо -3-(3-хлор-1,2,4- триазолил)метил -J -цефем-4-карбоно- вая кислота, т.пл. ПО-НО С (с разложением ) .
Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол-4-ш1)-2-(син)-оксиими ноацетамидо -3-С2-(5-метил-1,2,3,4- тетразолш1)метил -йЗ-цефем-4-карбо- новой кислоты, т.пл. (с разложением ) .
Соль трифторуксусной кислоты (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-окси- иминоацетамидо}-3-(бензил)-й -цефем- 4-карбоновой кислоты, т.пл. 139 с (с разложением).
Соль трифторуксусной кислоты (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-оксиими ноацетамидо -3-ацетамидометил-л -це- фем-4-карбоновой кислоты.
(2-Амино-5-хлор-тиазол-4-ил) 2-(син)-метоксииминоацетамидо -3- ацетамидометил-Д -цефем-4-карбоновая кислота, т.пл. 148-152 с (с разложением ) .
Дифенилметиловый эфир 7-Г2-(2- бензилоксикарбоксамидо-5-хлортиазол- 4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо 3-ацетамидометил-Д -цёфем-4-карбоно- вой кислоты, т.пл. 132-136 С (с разложением ) .
Пивалоилоксиметиловый эфир (2-трет-амилоксикарбоксамидотиазол- 4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо 3-(З-хлор-1,2,4-триазолш1)метил2-л цефем-4-карбонойой кислоты.
Пивалоилоксиметиловый эфир (тиазол-4-ил)-2-(син)-метоксиимино- ацетамидо -3-Г2-(5-метил-1,2,3,4-тет
8144,12
разолил)-метил -4 -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 71-81 с (с разложением ) .
Пивалоилоксиметиловый эфир 7-f2- (тиаз ОЛ-4-ИЛ) -,2- ( син) -метоксиимино- ацетамидо -3-(З-хлор-1,2,4-триазо- лил)метил -Л -цефем-4-карбоновой кис- лоты, т.пло 65-8 Г С (с разложением). Гидрбхлорид пивалоилоксиметилово- 10 го эфира 7-Г2-(2-аминотиазол-4-ил)- 2-(син)-оксииминоацетамидоЗ-3-Г2-(5- метил-1,2,3,4-тетразолил)метил цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 142-1, (с разложением) f5 Противомикробная активность.
Культуру, полученную культивированием бактерий в бульоне вытяжки сердца при 37 С в течение 20 ч, высевали в агар вытяжки сердца (произ- 20 водимом Эйкен Кагакуши) и культивировали при 37 С в течение 20 ч, после чего рост бактерий проверяли визуально .
Противобактериальная активность 25 предлагаемых соединений, определяемая как минимальная ингибирующая концентрация (МИК), приведена в табл. 8 (количество инокулированных бактерий было Ю клеток/пластина или 10 кле- 30 ток/мл).
Испытуемые соединения.
A.Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси- иминоацетамидо -3-(З-ацетамидо-1,2,
35 4-триазолил)метил -л -цефем-4-карбо- новой кислоты.
Б. Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол--4-ш1)-2-(син)-метокси- иминоацетамидоЗ-3-(фуран-2-ил-карбо- 40 ксамидо)метил- -цефем-4-карбоновой кислоты.
B.Трифторуксуснокислая соль- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси- иминоацетамидо -З-ацетамидометил-d 45 цефем-4-карбоновой кислоты.
Г. Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси- иминоацетамидо -3-(4-оксибензил)-д - цефем-4-карбоновой кислоты. 50 Д. Трифторуксуснокислая соль 7-f2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-окси-. иминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,,, 4-тетразолил)метил -л -цефем-4-карбо- новой кислоты.
55 Е. Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиаз ол-4-ил)-2-(син)-метокси- иминоацетамидо -3-Г2-(1,2,3,4-тетразолил ) метил -и -цефем-4-карбоновой кислоты.
1313
ж,Трифторуксуснокислая соль 7-f2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси- иминоацетамидо -3- С1 - (1, 2,3,4-тетра-- золил)метил -& -цефем-4-карбоновой кислоты.
з,Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)--метокси- иминоацетамидо -3 Г2-(5 амино-1,2,3, 4-тетразолил)метил -й -цефем-4-карбо- новой кислоты.
и, Трифторуксуснокислая соль 7-С2- (2-аминотиазол-4 ил)-2-(син)-метокси- иминоацетамидо -3- 2-(5-ацетамидо- 1,2,3,4-тетразолил)метил -i -цефем- 4-карбоновой кислоты,
К, Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол-4-Ш1)-2-(син)-метокси- иминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3, 4-тетразолил)метил j-d -цефе м-А-карбо- новой кислоты,
Л. Трифторуксуснокислая соль 7- Г 2-(2-аминотиазол-4-ил)2-(син)-ме токсииминоацетамидо -3 Г2-(5-этил- 1,2,3,4-тетразолил)метил - -цефем- 4-карбоновой кислоты.
М. Трифторуксуснокислая соль (2-аьшнотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси- иминоацетамидо -3-(З-хлор-1,3,3,4- триазолил)метил -й -цефем-4-карбоно- вой кислоты.
Эксперимент .с пероральным введением .
Калсдое испытуемое соединение вводили через рот мышам (ICP, мужские особи, 4-недельные) при дозировке 2 мг на особь и определяли выделение соединения с мочой.
После поглощения живым организмом все испытуемые соединения легко отщепляли сложноэфирную группу, давая соответствующие свободные карбоновые кислоты, которые определяли количественно .
Результаты испытаний приведены в табл. 9.
Способ введения,
Испытуемое соединение суспендировали в 0,5%-ном СМС-растворе и затем вводили перорально.
Количественный анализ проводили методом бумажного диска с испыту€;мы- ми бактериями.
Испытание на острую токсичность.
Для определения острой токсичности испытуемые соединения вводили мышам внутривенно. В качестве подопытных животных использовали мышей вида ЗСР, мужские особи, возраст 4 недели.
Результаты приведены в табл. 10.
18144 14
Формула изобретения
Способ получения цефалоспорина общей формулы
Ъ C-CONH II
О
)NY CH2B2 СООБ
нЛЛ, у
OR5
где R - водород или сложноэфирная
защитная группа;
RJ - С -С -ациламиногруппа, 2-фу- роиламиногруппа, бензамидо- группа, фенил, пара-оксифеНИЛ52-фурильная группа, замещенная в положении 5 карбоксилом , 2-тиенильная груп
па, замещенная в положении 5 карбоксилом или карбометокси- группой, триазолил, незамещенный или замещенный хло- POI-IS метилом, метилтио, аде- , циано, фенилом, карбометокси- или карбоэтокси- rpynnoii, тетразолил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, фенилом, амино, ацетамидо, карбэтоксимети- лом, карбэтокси- или метил- тиогруппой, причем указанные триазолильные или тетразо- лильные группы присоединены к экзометиленовой группе в положении 3-цефемового коль- да через связь углерод - азот;
Rj водород или хлор; R4 - водород или аминогруппа; Rj - водород или низший- алкил; связь означает, что соединение
является син-изомероМэ или их солей, отличающийся тем, что, соединение общей формулы
N
д. Л ..
R S R
со
3
где R,R и R имеют указанные значения; К ;| - ЕюдороДэ свободная
или защищенная аг-шно- группа,
или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
HjNORj-,
где Rr имеет указанные значения, или его аддитивной солью при 5 - 40 С
15 131814416
и в случае необходимости удаляют лением целевогопродукта в свободном
группу, защищающую карбоксильную риде или в видесоли, или аминогруппы, с последующим выдеТаблица 1
N,
-С-СО 5Н Ч о
OCH-j
(син-изомер)
о r
D
О CO
o
oo о о r - го
чО
X
aj Й о
t;
Fl
« a
ш s к ш
о t;
n
m rt oo D.
Реферат
Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности производных цефалоспорина общей формулы I C(0)ORv означает, что соединение является син-изомером), или их солей, которые как проявляющие противомикробную активность против грамполо- жительных (или отрицатель- ных) бактерий могут быть ис- пользовань в медицине. Для выявления биологической активности получены новые производные I указанного класса. Процесс ведут реакцией карбонильной группы при А-углерод- ном атоме с HjNORj (II) или его аддитивной солью при 5 - . В случае необходимости защищаемую карбоксил- или аминогруппу удаляют известным приемом. Выделяют 1 в свободном виде либо в виде соли. Реакцию целесообразно вести с предварительным получением А-карбоксилсодержащего продукта из N,N-димeтилaцeтaмидa, 2-(2-хлорацетамидотиаз ол-4-ил)-глиоо 00 4: 4 Ы
Формула
