Способ получения o-дезацетил-7-n-ациламиноцефалоспорановых кислот - SU427515A3
Код документа: SU427515A3
Описание
Изобретение относится к способу получения новых производных ациламипоцефалоспораповой кислоты, которые превосходят по своим свойствам аналогичные соединения и могут найти применение в фармацевтической промышленности. Основанный на известной реакции ацилирования амипосоедннений предлагаемый способ получения О-дезацетил-7-Ы-ациламиноцефалоспорановых кислот общей формулы R, V -K CHrO-C-NH-(C)--R, соен о где - ацильный остаток замещенной на циклический радикал низщей алканкарбоповой кислоты, который содержит свободную аминогруппу, связанную с атомом углерода алифатической цепи; Й2 - водород или незамещенный или замещенный на один или несколько галоидов низший алкил; п - Q или 1, заключается в том, что соединение общей формулы , #г-К.,ЛсН7-0 С-КН-(С)-Кг соон о о где R2 и п имеют вышеуказанное значение, или его защищенное в положении 4 производиое , например сложный силиловый или станннлоБый эфир, ацнлируют ацилирующим агентом, содержащим группу Rj, имеющую выщеуказанное значение, таким, как кислота общей формулы RI-ОН пли ее кислотноаддитивная соль, галоидангидрид кислоты, N-карбоксиантидрид этой кислоты (ангидрид Льюиса), преимущественно в среде органического растворителя, с последующим отщеплением защитной группы, если она имеется. Реакцию можно проводить в присутствии разбавителей или растворителей или их смесей , в 1при1сут1ствии конденсирующих атбнтов и/или катализаторов, если необходимо, нри охлаждении или нагревании и/или в закрытом сосуде под давлением и/или в атмосфере инертного газа, например в атмосфере азота. Циклический радикал в получаемых соединениях может быть замещен на низший алкил, наиример метил, этил, н-пропил, изопропил , н-бутил или трет-бутил, низшую алкоксигруппу , например метокси, этокси, н-пропокси или изопропокся, галоид, например фтор, хлор илн бром, трифторметил н питрогрунпу. Полученные соединения могут быть выделены в виде смесей изомеров, например рацематов , или чистых изомеров, например антиподов . Из низших алканкарбоповых кислот общей формулы RI-ОН можно назвать соответственно замещенную муравьиную, нропионовую , масляную, изомасляную, валериановую , изовалериановую, метилэтилуксусную, триметилуксусную или каироновую кислоту, нредпочтительио уксусную кислоту.
Циклический заместитель низшей алкаикарбоиовой кислоты может быть насыщен или ненасыщен, может иметь циклоалифатические или ароматические свойства и содержать гетероатомы , например атомы серы, кисло1рада или азота.
Из циклоалифатических заместителей можно назвать замещенные циклоалифатические остатки углеводорода, содержащие 3-8, предночтительно 5 нли 6 атомов углерода в цикле, такие, как циклоалкил, наиример циклоцропил , циклобутил, циклопентил, циклогексил , цнклогеитил, циклооктил, или диклоал-ке-нил , например 1-,2-ил,и З-цикл-опенте шл, 1-,2- или З-циклогексенил, I-, 2-, 3- или 4-циклогептенил .
К ароматическим заместителям относятся замещенные монокарбоциклические и гетероциклические остатки, такие, как фенил, ннридил ,тиенил или фурил.
Защитную грунпу, нанример этерифицированную карбоксильную или ацилоксикарбонильную группу, можно легко пзреводить в карбоксильную группу при восстановлении в кислых, нейтр.альных или слабоосновиых условиях водородом в момент его выделения.
Например, карбалкоксигруппу, в которой низший алкил содержит в р-положении атомы галогена, в частности хлора, предпочтительно карбо-2,2,2-трИ|ХЛ01рэтоиси- и карбо-2-йодэтоксигруппу , при-обработке водородом в момент его выделения в кислых или нейтральных условиях , например при обработке цинка низщей алканкарбоновой кислотой, такой, как 90%-ная уксусная кислота, или в присутствии сильного восстановителя, например ацетата кобальта, в водной среде переводят в свободную карбоксильную группу.
Карбал1Кожси Г|р у1П1пу, в которой низщий алКил полиразветвлен в а-положеиии и/нли содержит в а-положении ароматические остатки , например фенил, 2-фурил, такую, как карбо-трег-бутилокси-, карбо-грег-пентилокСИ- , карбоднфенилметокси- или карбо-2-фурфурилоксигруппу , а также карбоциклоалкоксиrpyinny , IB которой цнклоалкил представляет собой полициклический остаток, такой, как карбоадамантилоксигруппа, можно переводить в свободную карбоксильную группу при обработке надлежащим кислым средством, таким, как сильная органическая кислота, предпочтительно галоидсодержащая низщая алканкарбоновая кислота, в первую очередь трифторуксусная кислота.
Известным образом можно переводить получаемую соль в свободное соединение или получаемое соединение в соль. Чаще всего получают соли щелочных (натрий или калий)
или щелочиоземельных (магний или кальций) металлов, соли аммония или органических оснований (триалкиламин, например триметиламин нли триэтиламин, или N-алкилаза5 циклоалкан, например 1- у1етилпирролидин или 1-этилпиперидин, дибепзилэтилендиамин или прокаин). Их можно изготовлять, например , при обработке свободных соединений или внутренних солей основными соедннения0 ми, нанример ионообменниками.
Кислотно-аддитивными солями являются в первую очередь соли сильных неорганических кислот, таких, как соляная, бромистоводородная или серная, или сильных органических кислот, таких, как метансульфоновая, 2-оксиэтансульфоновая, д-толуолсульфоновая или трифторуксусная. Их можно получать, обрабатывая, например, свободные соединения соответствующими сильными кислотами, если желательно, iC помощью ионообменников. Внутренние соли, выступающие как амфотерный ион, можно получать, например, при обработке кислотно-аддитивной соли надлежащим слабоосновным иоиообмеиником, титровании основанием до изоэлектрической точки или обработке кислотой соли с основанием .
Пример. В колбе для сульфирования с мещалкой, термометром и стеклянным элек0 Т(родом растворяют 1,68 г 3-(р-хлорэтилкарбамоил )-метил - 7-аминоцеф-в-ем - карбоновой кислоты в 25 мл воды при постоянной величине рН 6,0, р.азбавляют 100 мл ацетона, охлаждают до 0°С, при интенсивном перемешивании и охлаждении в течение 20 мин добавляют небольшими порциями 1,13 г твердого гидрохлорида D (-)-с4-фенилглицилхлорида, при рН раствора, равном 2, добавляют по каплям разбавленный раствор едкого натра,
0 поддерживая рН 2, затем доводят рН до 5, удаляют ацетон в вакууме и фильтруют водный раствор через колонну (d 2,1 см, h 9 см с сефадексом СМ 25 С (Н+ форма). Элюат (желтоватый раствор), содержащий целевой
продукт, подкисляют до рН 4,6 и концентрируют в вакууме до небольшого объема.
Получают О-дезацетил-О- (М-|3-хлорэтилкарбамоил )-7-Ы- (-) - а-фенилглицил - аминоцефалоспорановую кислоту в виде внутрен0 ней соли.
Для тонкослойной хроматографии на силикагеле используют систему / - этилацетат: пиридин : ледяная уксусная кислота : вода (62 : 21 : 6 : 11) и си1стему 2-н-,бутанол : ледя5 ная уксусная кислота : вода (67:10:23).
Для полученного соединения R,-) 0,08 и R/2 0,24.
УФ-спектр (0,1 н. NaHCOs): Хмзкс 258 яи1 (е 8050).
0 ИК-спектр (вазелиновое масло), мк: 3,13, 5,62, 5,69, 5,85, 6,91, 6,20, 6,45, 6,60, 7,40, 7,78, 7,98, 8,42, 8,78, 9,35, 9,67, 10,30, 12,27, 12,97, 14,43.
Для синтеза исходного вещества 5,50 г
5 -92%-ной 7-аминоцефалоспорановой кислоты
взвешивают в 80 мл воды, доводят рН до 7,0, используя 18,5 мл 0,94 н. водного раствора тритона В, фильтруют, доводят рН фильтрата до 7,3, нагревают до 35°С в термостате, добавляют двумя порциями 120 мг очищенной эстеразы Вас. subtitis 6633, поддерживая рН 7,3 с помощью 0,94 н. раствора тритона В (за 7 час реакции израсходовано 14,3 мл раствора тритона В). Добавляя но каплям муравьиную кислоту, доводят рН до 6,5, осветляют раствор активированным углем, упаривают желтый раствор в вакууме до 70 мл, разбавляют тем же количеством метанола и добавляют муравьиную кислоту. Полученную суспензию охлаждают 20 мин в ледяной ванне , фильтруют, остаток светло-бежевого цвета промывают на нутче водой, 60%-ным водным метанолом, метиленхлоридом и простым эфиром, высушивают в вакуум-эксикаторе, затем в высоком вакууме в течение ночи .и нолучают 3,093 г мелкокристаллической О-дезацетил-7 - амнноцефалоспорановой кислоты в виде светло-желтого порошка, + 144 ± 1° (с 1,023%, 0,5 н. NaHCOs).
УФ-спектр (0,1 н. NaHCOs): Ямакс 263 нм (s 7600).
0,916 г О-дезацетнл-7-аминоцефалоспорановой кислоты взвешивают с 60 мл абсолютного метиленхлорида, добавляют 0,56 мл триэтнламина н 1,02 мл окисн бнс-(три-к-бутилолова ), наблюдая почти полное растворение осадка. При интенсивном перемешивании в течение 5 мин. добавляют по каплям 7,7 мл 10%-ного раствора р-хлорэтилизоцианата в абсолютном метиленхлориде, выдерживают 1 час при комнатной температуре, небольщое количество осадка отделяют на нутче, снабженном Hyflo, промывают осадок метиленхлоридом , к прозрачному фильтрату добавляют 2 мл воды и муравьиную кислоту ( 0,6 мл) до рН 3,5. Полученную суснензию охлаждают 1 час в ледяной ванне, светлол елтый продукт отделяют на «утче, высушивают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, и в высоком вакууме в течение ночи, и нолучают 0,723 г 3-(|3-хлорэтилкарбамоил)метил - 7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в виде мелкокристаллического бежевого норошка, + 99 + Г (с 1.023%, 0,1 н. NaHCOa).
УФ-шектр (0,1 н. КаНСОз): л. 264 нм (е 8950).
Аналогичным снособом нолучают соединения , Перечисленные в таблице.
Реферат
Формула
