Способ получения кристаллической модификации натриевой соли 7 цианацетиламино-3-ацетоксиметил3-цефем-4-карбоновой кислоты - SU657750A3

Описание

Средняя Средняя Средняя Очень слабая Очень слабая Слабая Очень слабая Слабая-средняя Средняя. Модификацию А можно получить, ко да полученный при 60°С раствор цефацетрила охлаждают до 30°С в почти безводном этаноле, который содержит меньше, чем 1% воды, и к этому пере сыщенному раствору добавляют насыщенный раствор натриевой соли карбо новой кислоты, например 2-этилгекса новой или уксусной кислоты, в воде или в смеси воды и. смешиваемого с водой органического растворителя, например метанола, этанола, изопропанола , ацетона/ ацетонитрила или диметилформамида, Недостатком известной кристалли ческой модификации является то, что она содержит включения, применяемого растворителя, которые либо совсем нельзя удалить, либо удаление сопро вождается разрушением кристаллической решетки. Однако такой продукт с разрушенной кристаллической реиетко невозможно хранить без разложения. Из-за невозможности получения кристаллов вещества, свободных от включений растворителя, и в связи с тем, что целоспор применяют в качес ве лекарственного средства, в качес ве растворителя при перекристаллиза ции можно применять только безвредные вещества, преимущественно этано Однако модификация, полученная из этанола, содержит приблизительно 4-6 вес.% кристаллического этанола, который нельзя удалить ни при высушивании в вакууме при , ни при лиофилизации. Этанол можно удалить лишь при 100°С, причем возникает ук занное разложение. Кроме того, применяемый в качестве растворителя безводный этанол содержит примеси метанола и ацетона, которые встраиваются в кристаллическую решетку, что также снижает лекарственные качества вещества. Целью изобретения является получение вещества, кристаллическая решетка которого свободна от включений примесей. Эта цель достигается способом получения новой кристаллической модифи кации (модификации Б) натриевой соли 7р1-дианацетиламино-3-ацетоксиметилг-З-цефем-4-карбоновой кислоты со сл дующим рентгенодифракционным спектром (снятым с помощью -фотокамеры Guinier-de-wolff с использованием .источника .получения -Си : К): Относительная Расстояние интенсивность плоскости линий 1 ре1летки d, А Средняя Средняя Средняя Слабая Средняя Средняя-сильная Слабая Сильная Сильная Очень сильная Средняя Средняя Очень слабая Сильная Очень слабая Средняя Средняя Очень слабая Слабая Слабая Слабая, Слабая заключающимся в том, что натриевую соль 7р)-дианацетиламино-3-ацетоксиметитт-З-цефем-4-карбоновой кислоты кристаллизуют из пересыщенного водно-этанольного раствора при 20-40°С, причем растворитель содержит 4- 12 вес.% воды, и в случае необходимости кристаллизацию завершают путем добавления этанола, сохраняя указанный состав растворителя, и/или путем охлаждения до О-10°С. Натриевая соль цефацетрила хорошо растворяется в воде и плохо в этаноле . Поэтому содержание воды в этаноле важно для выхода. В пересыщенном растворе предпочтительное содержание воды составляет 8 вес.%. Если содержание воды понижается ниже 4 вес.%., то увеличивается опасность образования модификации А. Температура влияет на растворимость натриевой соли цефацетрила в водно-этанольном растворителе, причем растворимость увеличивается вместе с температурой. При слишком повышенной температуре появляются в возрастающей степени симптомы разложения. Пересыщенный водно-этанольный раствор натриевой соли цефацетрила можно получить путем растворения какойнибудь из известных физических форм этой соли, например этанолсодержащей модификации А или аморфного лиофилизата , или смеси такой формы с новой модификацией Б, или же чистой модификации .Б, в смеси из этанола-воды при повышенной температуре, или же путем растворения соли в чистой воде с последующим смешиванием этого водного раствора с предпочтительно безводным этанолом в необходимом для пересыщения количестве. Пересыщенный водно-этанольный раствор натриевой соли цефацетрила предпочтительно получают in situ таким образом, что свободную кислоту цефацетрила раство ряют в водном этаноле, в частности в этаноле, содержащем 4-12 вес.%, предпочтительно 8 вес.% воды, при температуре 40-60°С, предпочтительно при 50-52 С, и к этому раствору прибавляют в соответствующем случае после охлаждения до 30-32°С концентр рованный водный или предпочтительно водно-этанольный раствор натриевой соли слабой кислоты. Из полученного таким образом пересыщенного раствора натриевой соли цефацетрила модификация Б выкристаллизовывается уже после прибавления приблизительно 5% вычисленного количества натриевой соли слабой кислоты. Путем охлаждения до 0-10°С, в частности, до О-3°С, можно завершить осаждение. Подходящими натриевыми солями сла бых кислот являются такие, которые хорошо растворяются в воде или в вод ном этаноле. К ним относятся натриевые соли органических карбоновых кис лот, а именно низшие алканкарбоновые кислоты, содержащие до 10, предпочтительно до 4 атомов углерода, как натриевые соли 2-этилгексановой, масляной или пропионовой кислоты, или наиболее предпочтительно ацетат натрия, который можно применять в виде тригидрата. Тригидрат ацетата натрия обычно прибавляют к этанольно му раствору цефацетрила в водно-этанольном растворе, предпочтительно в соотношении тригидрата ацетата нат рия: воды: этанола- 1:1:1 (вес.ч). Модификация Б образует свойлоченные игловидные кристаллы, которые свободны от включений кристаллически растворителей. Их можно высушивать без разрушения кристаллической решет ки до незначительного остатка содержания приблизительно 0,2-0,4 вес.% этанола и 0,2-0,4 вес.% воды. Следующие примеры иллюстрируют получение новой кристаллической формы натриевой соли цефацетрила. Прим ер 1. В 740 мл нагретого до 60°С этанола, содержащего 3,97 вес.% воды, растворяют 20 г 7р-цианацетиламино-3-ацетоксиметил-З-цефеМ-4-карбоновой кислоты. Прозрачный , бесцветный раствор фильтруют и дополнительно промывают 80 мл этанола. Фильтрат медленно охлаждают до 30°С и затем прибавляют при перемешивании 18,2 мл раствора, состояадего из 66,3 вес.ч. тригидрата ацетата натрия в 84 вес.ч. воды. Белую суспензию охлаждают до 10°С. Выпавшие кристаллы натриевой соли 7р-циан ацетиламиноцефалоспорановой кислоты отфильтровывают, 2 раза промывают 50 мл этанола, охлажденного до , и высушивают в течение 10-15 ч при 40°С в вакууме, полученном с помощью водоструйного насоса, и затем в течение 24 ч при той же температуре в высоком вакууме.Содержание,%:воды 0,3; этанола О,2,рентгеновский дифрактоспектр соответствует модификации Б. Пример 2. В 280 мл нагретого до 50°С 92%-ного этанола растворяют 20 г 7 ji-циaнaцeтилaминo-3-aцeтoкcимeтил-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты. Раствор фильтруют и дополнительно промывают 30 мл 92%-ного этанола. Фильтрат охлаждают до , прибавляют при перемешивании 25,9 мл раствора , состоящего из 1 вес.ч. тригидрата натриевой соли, 1 вес.ч. этанола и 1 вес.ч. воды. Смесь сначала дополнительно перемешивают в течение 2 ч при 20°С и затем охлаждают до . Кристаллы натриевой соли 7р)-цианацетиламиноцефалоспорановой кислоты промывают на нутче, 2 раза дополнительно промывают 50 мл этанола и высушивают 7 ч в вакууме, полученном с помощью водоструйного насоса при комнатной температуре и В ч в высоком вакууме при 40°С. Содержание воды 0,25%. Рентгеновский дифрактоспектр соответствует модификации Б. Пример 3. В реакционном сосуде емкостью 20 л нагревают 15 л этанола с содержанием воды 8% (вес,/об,) до 50-52°С. В теплый этанол вводят при пропускании азота и перемешивании 1 кг 7р-цианацетиламино-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Эта кислота полностью растворяется до прозрачности в течение 4-5 мин. Горячий водно-этанольный раствор немедленно фильтруют через картоновый фильтр в другой реакционный сосуд емкостью 20 л, и после прополаскивания приблизительно 1,2л 92%-ного этанола прозрачный фильтрат охлаждают до 32-30°С. Затем прибавляют при перемешивании 1,3 л (1,32 кг) раствора реактива, состоящего из 0,44 кг воды, этанола и тригидрата ацетата натрия, в течение 10 мин, причем выделяется практически свободная от этанола кристаллическая модификация В натриевой соли 7(1-цианацетиламиноцефалоспорановой кислоты в виде густой кристаллической кашицы. Перемешивают еще 2 ч при 20-25°С, затем охлаждают до 7-10 С и промывают на нутче. Кристаллизат промывают всего 4-4,5 л этанола, затем высушивают в вакууме сперва несколько часов без нагревания, затем 8-10 ч при 40-42°с до постоянства веса. Получают очень белые, свойлоченные иглистые кристал .лы. Выход 995 г (93% от теоретического ) оСр + 139,2 (с 1% в HjO) ; УФ-спектр (в НзО) : нм, Е- 8750. Содержание, %: этанола 0,35: воды 0,33. Рентгеновский дифракто

Реферат

Формула