Способ получения устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов (его варианты) - SU1736341A3

Описание

5.Смесь реакции силилирования охладдают до комнатной температуры, дополнительно разбавляют 150 мл фреона TF и в токе азота охлаждают до 5°С.

6.При хорошем перемешивании в течение 10 мин добавляют 26,83 мл (0,25 моль, 1,4 эквивалента) М-метил- пирролидина, поддерживая реакционную температуру ниже 10°С (примечание 6).

7.В виде слабого тока в течение 10-15 мин с помощью шприца в хорошо перемешиваемую смесь со стадии 6 при 5°С добавляют 47,1 мл (0,33 моль,

1,8 эквивалента) ТМСИ. В процессе добавления ТМСИ наблюдают небольшой экзотермический рост температуры. Реакционный план перемешивают при 5 С в течение 30 мин в токе сухого азота.

8.Образовавшийся штам осторояно нагревают и перемешивают при 35-36 С в течение 1 ч. За ходом реакции замещения наблюдают посредством жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью J (примечание 7).

9.Постоянно контролируют как с объем реакционной смеси, так и скорость ее перемешивания. По мере необходимости добавляют дополнительно 100 мл фреона TF (примечание 8).

10.После завершения реакции (менее чем 2%-ная область 7-АЦК согласно данным жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью ) шлам охлаждают в токе азота до 5°С и по каплям в течение восьмиминутного периода при 5°С добавляют 25 мл (0,615 моль) метанола (примечание 9).

11.11лам подвергают существенному разжикению, после добавления метанола его дополнительно перемешивают в течение 15 мин при 5-10°С.

12.Охлаждающую баню далее удаляют и в течение 2 мин при хорошем перемешивании добавляют 125 мл 3 н. раствора соляной кислоты (приготовленного добавлением 250 мл концентрированного раствора соляной кислоты в 756 мл воды). Реакционная температура поднимается до 12-15 С.

13.Гидролизную смесь насколько можно быстро нагревают до 20-25 С (не превыпая 25°С), после чего ее дополнительно перемешивают в течение

15 мин при 20-25°С.

14,-Оазы разделяют и органическую фазу (нижний слой) подвергают обратной экстракционной обработке 50 мл

0

5

0

5

0

5

0

S

0

5

воды. Эту водную фазу используют в качестве промывной жидкости во время окончательного фильтрования обогащенного водного раствора.

15.В обогащенную водную фазу со , стадии 14 добавляют 2,5 г диатомовой земли и затем ее профильтровывают через слой из 7,5 г предварительно уложенной диатомовой земли. Фильтровальный пирог из диатомовой зечли промывают водным раствором со стадии 14 (обратная экстракция), а затем

25 мл деионизированной воды.

16.Объединенные обогащенный водный раствор и промывную жидкость (в объеме примерно 270 мл, красновато- коричневой окраски) перемешивают в течение 30 мин при 21-23°С совместно с 10 г обесцвечивающего угля. В омесь добавляют 2,5 г диатомовой земли и перемешивание продолжают в течение

5 мин.

17. Угол удаляют фильтрованием через фильтр из 7,5 г уложенной слоем диатомовой земли. Угольный пирог промывают 75 мл воды и подвергают в дальнейшем сушке с откачиванием ат- мосйеры в течение 5 мин.

18.При необходимости от водной фазы отделяют дополнительные количества фреона TF, содержащегося в нижней части обогащенного водного раствора .

19.В прозрачный водный раствор, окрашенный в оранжевый цвет (в объеме примерно 350 мл с ,рН О,9-1,15), по каплям до точки помутнения добавляют изопропиловый спирт (примечание 10).

20.После прекращения добавления изопрошшового спирта при 21-23°С в течение 15 мин позволяют протекать процессу кристаллизации.

21.По истечении указанного времени в илам в течение 45 - 60 мин добавляют дополнительно изопропилового спирта (в общей сложности добавляют 1,2 л изопропилового спирта), а затем план перемешивают, охлаждая до 0-5°С, в течение 60 мин.

22.Продукт собирают фильтрованием , а пирог промывают двумя порциями по 100 мл (примечание 11) холодной (0-5 С) смеси изопропилового спирта с водой в соотношении 9:1 и 100 мл ацетона . Продукт (примечание 12) высушивают с откачиванием атмосферы в течение дополнительных 15 мин. Далее продукт высушивают в вакууме до постоянного веса, получая 46-51 г (75-83%ный выход) сырой, смеси гидрохлоридньгх и гидройодидных солей указанного вещества (соединение (I)) в виде кристаллического твердого материала от не совсем белого до белого цвета. Выход по активности составляет 60-63,4%.

23. По данным ЖР-спектрального анализа степень чистоты продукта составляет свыые 95%. Потенция по данным жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью составляет 750-800 мкг/мг аналитического образца 3-формы соединения (I) в виде гидрохлорида. Зона чистоты составляет свыше 95%.

Примечание 1. 7-ЛЦК представляет собой крайне пыльное твердое вещество . Его следует взвешивать в вытяжном шкафу или в другом месте, в котором обеспечивается надежная вентиляция. В качестве защитных средств от 7-ЛЦК следует носить респиратор и все другие имеющиеся детали внешней одежды.

2.Все операции с ТМСИ необходимо проводить с созданием насколько воз- монно безводных условий.

3.Время реакции является величиной переменной и зависит от присутствия в качестве катализатора ТМСИ (или его реакционноспособного эквивалента) Если реакционная смесь оказывается вязкой, дополнительное количество ТМСИ позволяет ускорить завершение реакции.

4.Важно поддерживать интенсивное кипячение с обратным холодильником, поскольку удаление образующегося аммиака является основной движущей силой этой реакции.

5.При взятии из реакционной смеси проб важно соблюдать безводные условия окружающей среды. То же самое правило распространяется на все реакции указанной последовательности.

6. Повышение температуры до уровня , превышающего 10 С, во время добавления НШ приводит к увеличению количества нежелательного Д2-изомера относительно нормального соотношения изомеров 1:26.

7. Пробы необходимо анализировать с помощью жидкостной-Хроматографии с высокой разрешающей способностью каждые 4-6 ч. В ходе проведения данной реакции решающее значение имеют тем-. пература реакции, время, концентрация и количество эквивалентов ТТ1СИ, а также основность среды.

0

5

0

5

0

5

0

S

0

8.Когда плам становится очень густым с целью упрощения его перемешивания требуется добавить для его разбавления некоторое количество СС1гГСС1Р2 .

9.Перед добавлением метанола шлам оказывается настолько густым, что на стенки реакционного сосуда налипают комки материала, что затрудняет полноту смешения с метанолом. Качество

и полноту смешения по всему объему реакционного сосуда следует определять визуальным наблюдением.

10.Обычно это требует добавления 0,5 - 1,0 объема изопропанола.

11.Такую промывную жидкость готовят смешением 90 мл изопропанола с

10 мл воды и охлаждением смеси до 0- 5°С в базе из воды со льдом.

12.В ходе проведения отдельного эксперимента продукт выделяют в виде чистой гидройодидной соли путем обработки шлама со стадии 11 125 мл 3 н. раствора йодистоводородной кислоты вместо 125 мл 3 н. соляной кислоты (как на стадии 12). Б результате обработки водной фазы аналогично (стадии 13-24) получают 44,3 белой кристаллической гидройодидной соли. Приведенная потенция по жидкостному хро-- матографическому анализу с высокой разрешающей способностью составляет 105% против аналитической стандартной гидрохлоридной соли. Выход по активности в пересчете на 7-ЛЦК составляет 56,7%.

Пример 2. Перекристаллизация (6R,7R)-7-амино-З-(1-метил-1-пиррол идшшй)-метилцеф-3-ем-4-карбокси- латмоногидрохлорида (гидрохлорида формулы (I)). Стадия

1. 15,0 г (0,045 моль) сырого гидрохлорида формулы I добавляют в виде одной порции в 125 мл (3,5 моль, 3,50 эквивалента) 1 н. раствора соляной кислоты с хорошим перемешиванием.

2.. Образовавшуюся смесь при комнатной температуре перемешивают в течение 5 мин.

3.В виде одной порции, продолжая хороиее перемешивание, добавляют в общем 8,0 г обесцвечивающего угля. Б1пам перемеиивают в течение дополнительных 45 мин.

4.Угольный шлам отфильтровывают посредством вакуума через слой из 8,0 г диатомовой земли. Этот слой промывают 35 мл воды и высушивают с

откачиванием атмосЛеры в течение 5 мин.

5.Слегка замутненный фильтрат подвергают окончательному фильтрованию пропусканием через пятимикронный миллипоровый фильтр, получая совер- пеино прозрачный, схолий по в нешнему виду с водой фильтрат (общий объем 170 мл).

6.По каплям до точки помутнения в течение 25 мин с хорошим перемешиванием добавляют 125 мл изопропилово- го спирта. В указанной точке добавление изопропанбла прекращают. Плам перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, причем за это время образуется хороший затравочный слой кристаллов.

7.При хорошем перемешивании в т е- чение. 25-минутного периода дополнительно добавляют по каплям 475 мл (примечание 3) изопропилового спирта.

8.Образовавшийся шлам перемешивают с охлаждением на базе из воды с льдом в течение 1 ч.

9.Шлам профильтровывают, а затем последовательно промывают двумя порциями по 120 мл (примечание 4) холодной (0-5СС) смеси изопропанола с водой в соотношении 9:1 и 120 мл ацетона .

10.Фильтровальный пирог частично высушивают с откачиванием атмосфеЛнализируемый Вычислено, элемент

Углерод46,77

Водород6,04

Азот12,59

Сера9,61 KF (вода)

Остальное (сульфатиро - ванная зола)

По данным испытания этого материала его потенция составляет 99,5% против стандартной жидкостной хромате- графической с высокой разрешающей способностью партии гидрохлорида формулы (I). Число по Клетту равно 3 (100,0 мг образца, разбавленных до 10 мл в объемометрической колбе Milli водой, профильтрованных через образец препаративного фильтра для жидкостной хроматографии с высокой разрешающей способностью Майлекса, голубовато

10

3634110

ры в течение 15 мин. В результате дополнительной сушки в вакууме (откачивая с помощью парового инжектора) в течение 15 ч при 40°С получают 7,87 г (52%-ный выход) снежно-белого, подверженного действию электростатического заряда, кристаллического гидрохлорида формулы (I),примечание 5. Примечание.

1.Число молей израсходованного гидрохлорида формулы I дано

в пересчете на 10%-ную степень чистоты .

2.Нормальный раствор соляной кислоты готовят добавлением 83 мл концентрированной , соляной кислоты в

920 мл дистиллированной воды.

3.Общий объем изопропилового спирта, использованного для кристаллизации , составляет 600 мл, что в 3,5 раза превышает объем окончательно профильтрованного водой фильтрата со стадии 5.

15

20

25

4.Промывные смеси изопропанола с водой состоят из 108 мл изопропанола и 12 мл дистиллированной водь:, причем эти смеси охлаждают до 0-5°С на ледяной бане.

5.Приведены : данные элементного анализа, согласующиеся с перекристаллизованным гидрохлоридом формулы (I).

дено, Приведено для

%KF, %

46,0246,71

6,176,10

12,3112,49

9,50 9,64

1,47

Менее 0,1

светлой окраски, линия длиной примерно 1,2 см).

50 ЯГР-спектр (DZ0, 360 МГц, подавление П20:Н20) Ј : 2,14-2,32 (огибающая , 4Н, -N(CH3)(); 3,00 (с, 311, NC%); 3,46-3,67 (м, 5Н, -N(CH3)CH2CH2, 8СНг); 3,96 (д, 1Н,

55 16,9 Гц, -SCH2); 4,09 (д, III, 13,9 Гц, CC%N-); 4,73 (д, III; 13,9 Гц, CCIL,N-); 5,21 (д, 1Н, 5,1 Гц, -COCIICHS-); 5,41 (д, 1Н, 5,1 Гц, -COCHCHS-).

11

Т.пл. 251°С (разд.). Данные дифйракции рентгеновских лучей в порошке для соединения (I):

73634112

нием соляной кислоты в конечную смесь, содеркиг некоторое количество гидройодида Аормулы (I), полученного .из-за присутствия йода в предшествующем промежуточном продукте. Таким образом , хотя он характеризуется высокой антибактериальной степенью чистоты , обычно с целью удаления гидройодида формулы (I) указанный продукт следует перекристаллизовать указанным образом.

10

Реферат

Изобретение касается цефалоспо- ринов и, в частности, получения их устойчивой кристаллической формы общей ф-лы X кнг-ск-с(о -и-сн -снгсу с-ФН° Ш где X - НС1 или III; Y - группа всйг)„ ш %«rHCHiV 3ta соли используется д- онверсии в цефалоспориновые антибиотики широкого спектра действия. Цель - создание новых устойчивых солей цефалоспоринового ряда для указанного назначения . Синтез ведут, обработкой а) 1 -экв. соединения ф-лы №)jSi-HH-CH-C(Q)-K-GH-S-CHi4 CHrQHlM-CH C-C (0)-0-SL№)j (и) ;в i,i,iтрихлортрифторэтане 1,15 экв. йодтри- нетилсилана с последующим добавлением сначала соединения ф-лы(и) (ШгНЯй, т. ,)гО-(СИг}2 о) а затем метанола (для удаления си- лильных групп) и далее превращением в соль обработкой НС1 или HJ-кисло- , той, б) обработкой 1 экв. соединения ф-лы II сначала (1,4 экв.) соединением III или IV, а затем 1,8 экв. йод- триметилсилана. Далее удаляют си- лильные группы с помощью метанола с последующим подкислением IIC1 или HJ- кислотой для превращения продукта в соответствие соли. В этом случае целевой продукт практически не содержит примеси Д2-изомера, и с его помощью возможно упростить процесс получения цефалоспориновых антибиотиков за счет исключения стадий деблокирования карбоксильных групп. 2 с.п. ф-лы, 1 табл. С к со О) со 4 СМ

Формула

5,22 3,59 7,76 7,31 7,13 6,75 6,15 5,82 5,75 5,42 5,2; 5,12 4,92 4,8 4,6: 4,2:

4,о: з,9;

3,7( 3,6 3,6(

з,5:

3,3

з,к

3,1

3,07 3,01

Как установлено, сырой гидрохлорид формулы (I), полученный добавлеПервоначально кристаллизованный гидройодид формулы (I), полученный добавлением иодистоводородной кислоты в конечную реакционную смесо, свободен от гидрохлорида формулы (I). Таким образом, гидройодид соединения (I) обычно получают с высокой степенью чистоты, поэтому нет необходимости в его перекристаллизации.

Пример 3. (6R,7К)-триметилсилил-7- (триметилсилил)-амино-З-аце- токсиметилцеф-З-ем-4- карбоксилат

S

30

35

40

Высушенные в печи колбу и холодильник Фридриха охлаждают до комнатной температуры в токе сухого азота. Затем в колбу загружают 10,0 г

(36,7 ммоль) 7-АЦК (степени чистоты 97,2%) и 70мл сухого 1,1,2-трихлор- трифторэтана (фреона TF, высушенного над молекулярными ситами). В образовавшийся ипам с помощью шприца при хорошем перемешивании и с защитной от проникновения влаги добавляют 9,3 мл (44,1 ммольу 1,2 эквивалента) 98%-ного 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана (ГМДС) и 0,16 мл (1,1 ммоль, 0,03 эквивалента) ТМСИ. Этот шлам быстро нагревают и выдерживают при температуре интенсивного кипения с обратным холодильником в течение 714 ,24 10,16 9,30 8,04 6,91 6,41 5,98 5,71 5,34 4,90

COi CH3

Указанное соединение получают из раствора в фреоне TF (6R,7Е)-триме- тилсилил-7-(триметилсилил)-амино-З- ацетоксиметилцеф-З-ем-4-карбоксилата (с расходом 50,0 г 7-ЛЦК) аналогично примеру 4, за исключением того, что вместо N-метилпирролидина в данном случае используют 28,3 мл (257 ммоль, 1,4 эквивалента) сухого N-метилморфо17

лина (высушенного над молекулярными ситами). За ходом реакции наблюдают с помощью жидкостного хроматографи- ческого анализа с высокой разрешающей способностью,установлено, что она завершилась по истечении 7-8 ч при 35-36°С. Реакционную смесь обрабатывают далее аналогично примеру 4 (вследствие увеличения количества . реагентов расход материалов возрастает в пять раз), получая 36,0 г (41%- ный выход) несколько не совсем белого кристаллического (6R,7К)-7-амино-3- (4-метилморфолиний)-метилцеф-З-ем-4- карбоксилатмоногидройодида. По данным жидкостного хроматографического анализа зона чистоты превышает 95%.

п-ЯМР-спектр (360 МГц, ) S1 : 3,30 (с, 3H,); 3,60 (м, 4Н,

3,68 (д, 1Н,

-мшсндаснл),

10 Гц, -SCHar); 4,04 (д, 1Н, 10 Гц, -80%),4,2 (м,4Н,

(СШгСКгОЙДОНг),

5,30 (д, III, 5 Гц,С-6 бета-лактам),

5,53 (д, 1Н, 5 Гц,С-7 бета-лактам),

НК-спектр (бромидкалия): 3460, 1795 и 1600 .

Вычислено, %: С35,40, Н 4,34, N 9,53. ,

с эн19н,..

Найдено, %: С 34,99, Н 4,38, N 8,35.

Пример 6. (6R,7К)-7-амино- 3-(1-метил-1-пирролидиний)-метилцеф- З-ем-4-карбоксилатмоногидройодид.

Высушенные в печи колбу и холо-° дильник Фридриха охлаждают до комнатной температуры в токе сухого азота под избыточным давлением. Затем в колбу загружают 10,0 г (36,7 ммоль) 7-АЦК и 80 мл 1,1,1-трихлортрифтор- этана (высушенного над молекулярными ситами). При хорошем перемешивании с помощью шприца в виде одной порции добавляют в общем 9,3 мл (44,1 ммоль

10

15

20

25

3634118

1,2 эквивалента) ПЩС. Непосредственно после этого в виде одной порции с помощью шприца добавляют 0,16 мл (1,1 ммоль, 0,03 эквивалента) ТМСИ. Конечный шлам подвергают выдержке при температуре бурного кипения с обратным холодильником с хорошим перемешиванием в условиях защиты от проникновения влаги в течение 6,0 ч. Исследование аликвоты с помощью ЯМР-спект- рального анализа () показывает более, чем 95%-ную конверсию в целевой триметилсилил-7-(триметилсилил)- амино-З-ацетоксиметилцеф-З-ем-4-кар- боксилат.

Смесь силилироваиия с предыдущей стадии охлаждают до комнатной температуры . Далее с помощью шприца в виде слабого тока в течение 2-3 мин добавляют 6,0 мл (42,2 ммоль, 1,15 эквивалента ) ТМСИ. Образовавшийся шлам . перемешивают при комнатной температуре в течение 1,0 ч. По истечении этого промежутка времени изучение аликвоты посредством Я11Р-спектрограммы показывает более, чем 95%-ную конверсию в целевой 3-йодметилцефем. По истечении 1,25 ч шлам охлаждают до 0- 5°С и выдерживают при этой температу30 ре в течение 15 мин. Этот шлам фильтруют под избыточным давлением азота через воронку Шленка в приемную колбу, охлаждаемую смесью воды со-г льдом. Собранный твердый продукт про35 мывают 17 мл свежего 1,1,1-трихлор- трифторэтана.

В фильтрат, содержащий триметилси- лил-7-(триметилсилил)-амин о-3-йодо- метилцеф-З-ем-4-карбоксилат, при 040 5°С в инертной атмосфере сухого азота по каплям с помощью шприца добавляют 3,82 мл (36,7- ммоль, 1,0 эквивалент) 97%-ного N-метилпирролидииа (высушенного над молекулярными ситами) с тад5 кой скоростью, которая позволяет поддерживать реакционную температуру на уровне ниже 10 С. Образовавшийся шлам перемешивают в течение дополнительных 15 мин при 0-5°С. По истечении этого

50 промежутка времени по каплям добавляют 5,0 мл (123 имоль, 3,35 эквивалента ) метанола, поддерживая реакци- онную температуру на уровне ниже л 10°С. Образовавшийся жидкий шлам песе ремешивают в течение 15 мин при 0- 5°С. Твердый материал отфильтровывают под вакуумом, промывают 100 мл фреона TF и частично высушивают с откачиванием атмосферы в течение 15 мин. В

14

результате дальнейшей сушки в вакууме при комнатной температуре до постоян- ного веса получают 10,27 г (66%-ный выход) (6R, 7R) -7-амино- 3- (1 -метил-1- пирролидиний-метилцеф-З-ем-4-карбок- сипатмоногидройодида. Данные Н-ЯМР- спектрального анализа при 360 МГц этого сырого материала (DЈ0) показывают соотношение между количествами &3- и & 2-изомеров, равное 5,4:1,0. Данные жидкостного хроматографическо- го анализа соли с высокой разрешающей способностью показывают, что соотношение между Д3- и А 2-изомерами по процентной доли зон составляет

173634120

8,1:1,0. Выход по активности для конверсии 7-ЛЦК в 7-амино-З-(1-метил-1- пирролидинии)-метилцефем-З-ем-4-кар- боксилат составляет 43,5% (как это определяют количественным жидкостным хроматографическим анализом соли с высокой разрешающей способностью против сравнительного стандарта целевого Д э-изомера).

Результаты некоторых экспериментов в примерах 4 и 5 сведены в таблицу.

Соединения примеров 4 и 5 выделяют после прекращения реакции добавлением в метаноловый шлам водного ЗН раствора йодистоводородной кислоты.

10

15

ля синтеза цефалоспориновых антибиотиков .

Пример 7. Конверсия соедине-, ия I (X - НС1) в соединение VIII.

21,72 г (0,0612 моль) образца соеинения I (X - гидрохлорид) растворя- в 190 мл воды при 25°С с переме- шиванием. Затем смесь охлаждают до 8-10°С и величину ее рН доводят до 2,5 - 5,8 (в пределах 5,7 - 5,9) добавлением по каплям 30,5 мл ч (0,061 моль, 1,0 эквивалента) 2 н. раствора гидроокиси натрия. Общий объем составляет 214 мл.

Затем в виде трех порций добавляют 555 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Температура смеси после каждого такого добавления поднимается до 12-13 С, поэтому перед добавлением каждой следующей порции ее опускают до 8-10 С. В общей сложности время добавления составляет 10 мин, рН смеси доводят до 5,8-6,1. Далее рН смеси доводят до 6,8 (в интервале 6,7-6,9) добавлением по каплям 2,0 мл (0,004 моль) 2 н. раствора гидроокиси натрия.

В течение 45 мин в реакционную смесь в виде пяти равных порций добавляют образец (29,5 г, 0,0927 моль ) 1-бензотриазол-/2/-2-/2-аминотиазол- 4-ил/-2-метоксииминоацетатного активного эфира. После добавления первой порции активного сложного эфира охлаждающую баню удаляют. Величину рН реакционной смеси вновь доводят до 6,5 (интервал 6,5-6,7) спустя 5- 10 мин после завершения каждой опера- ции добавления активного сложного эфира путем введения по каплям 2 н. раствора гидроокиси натрия.

Прозрачную бледно-оранжевую реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 2-3 ч. В первые 30 мин величину рН доводят вновь до 6,5 (интервал 6,5-6,7) каждые 5-10 мин путем добавления по каплям 2 н. раствора гидроокиси натрия. В остальное время реакции величину рН доводят до 6,5 каждые 15 мин (в общей сложности добавляют 29,5 мл 2 н. раствора гидроокиси натрия, 0,059 моль, 0,97 эквивалента ) . О завершении реакции судят по данным жидкостного хроматографи- - ческого анализа с высокой разрешающей способностью.

Затем присутствующие в реакционной смеси твердые материалы удаляют фильтрованием и промывают двумя порциями по 5 мл воды. Фильтрат подвергают

o

5

0

5

экстракционной обработке метилизобу- тилкетоном (МИБК, 790 мл) и отделяют водный слой. Органическую фазу промывают 64 мл воды и водные фазы объединяют с последующим перемешиванием f совместно с 1з,1 г продукта Дикалит в течение 10 мин. Затем твердые вещества отделяют вакуумным фильтрованием и промывают двумя порциями по .. 5 мл воды.

314 мл образовавшегося прозрачного оранжевого раствора подкисляют при хорошем перемешивании до рН 3,7 (в интервале 3,5-4,0) добавлением по каплям 14,5 мл 4 н. соляной кислоты. В этой точке смесь становится мутной, поскольку началась кристаллизация кислого аддукта серной кислоты (VIII).

Кристаллизации позволяют продолжаться в течение 10-15 мин, после чего величину рН доводят до 3,0 (в интервале 2,9-3,1) добавлением по каплям 7,5 мл 4 н. серной кислоты. Далее смесь охлаждают до 0 - 5 С и в течение 20-30 мин добавляют остальные 63,5 мл 4 н. серной кислоты, в результате чего величина рН достигает 1,3-1,5. После завершения операции добавления серной кислоты шлам пере® мешивают в течение 1 ч при 0-5°С.

Белый кристаллический продукт удаляют вакуумным фильтрованием и промывают 63,5 мл 0,5 н. серной кислоты. Твердый материал частично высушивают

5 с откачиванием атмосферы в течение 15 мин, а затем промывают двумя порциями по 100 мл ацетона. Твердый продукт вновь частично высушивают с откачиванием атмосферы в течение 10 мин,

0 после чего его суспендируют в течение 1 ч в 400 мл ацетона с хорошим перемешиванием . Твердый продукт удаляют вакуумным фильтрованием, промывают двумя порциями по 100 мл ацетона и

5 высушивают в вакууме (под остаточным давлением 10-15 мм рт.ст.) при 35- 40 С до постоянного веса в течение 3- 6 ч.

28,79 г (выход 81,4%) продукта,

0 кислого аддукта серной кислоты (VIII), выделяют в виде слегка подверженного воздействию электростатического заряда белого кристаллического твердого вещества.

е Пример 8. Конверсия соединения (I) (X - HJ) в соединение (VIII). Общую процедуру примера 7 повторяют полностью, за исключением того, что в данном случае исходный материал

23

(соединение (I), X - НС1) заменяют эквимолярным количеством соединения (I) (X - HJ), в результате чего получают соединение (VIII).

Пример 9. 7-0&Ј-2-аминотиа- зол-4-ил)- -/г/-метоксииминоацетами- до/-3//1-метил-1-п:ирролияиний/-метил 3-цефем 4-карбоксилат

.$

вд

гу-О if Ч

э coi cib

OCHj К К ЛДХ

to

S.

НА

- - n xqfUfJ

С0г СК}

В общем 12,76 г (30 ммоль) (6R,7R)- 7-амино-З-(1-метил-1-пирролидиний)- метилцеф-З-ем-4-карбоксилатмоногид- ройодида (полученного по примеру 4) - суспендируют в 87 мл воды с хорошим перемешиванием при 20-25 С. Ыпам охлаждают до 8-10°С и рН повышают до 5,80 при 7°С добавлением по каплям 13,0 мл (26 ммоль, 0,87 эквивалента) 2 н. раствора гидроокиси натрия в течение 35 мин. После этого добавляют 555 мл тетрагидрофурана и рН приготовленного раствора повышают до 6,8 при Ю°С добавлением по каплям 1,9 мл (3,8 ммоль, 0,13 эквивалента) 2 н. раствора гидроокиси натрия. Охлаждающую баню удаляют и в виде двух равных порций по 7,38 г каждая в течение 30 мин добавляют 14,75 г (92,7 ммоль, 1,5 эквивалента) ГОБТ-активного сложного эфира син-2-(2-аминотиазол-4-ил) 2-метоксииминоуксусной кислоты.

После завершения каждой операции такого добавления рН вновь доводят до 6,5 каждые 5-10 мин путем добавления по каплям 2 н. раствора гидроокиси натрия. В оставшееся реакционное время рН вновь доводят до 6,5 добавлением по каплям 2 н. раствора гидроокиси натрия каждые 15 мин (в общей сложности используют 28,6 мл 2 н. раствора гидроокиси ,57,2 ммоль, 1,91 эквивалента). О завершении этой реакции узнают по данным жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью.

-

7363412k

По истечении 1,75 ч темный раствор выпивают в 365 мл метилизобутилкетона и нижнюю водную Фазу отделяют. Органическую фазу подвергают обратной экстракционной обработке 30 мл воды. Объединенные водные фазы перемешивают в течение 10 мин при 20-25°С совместно с 2,35 г диатомовой земли. Нерастворимый материал удаляют вакуумным

фильтрованием и фильтровальный пирог промывают 5 мл воды. Водную фазу янтарного цвета подвергают окончательному фильтрованию через пяти- микроиный миллипоровый фильтр. При 17 С рН раствора составляет 6,40,

При хорошем перемешивании добавляют по каплям в общем 6,7 мл 4 н. раствора серной кислоты, получая мут

ный раствор с рН 3,82 при 18 С. Кристаллизацию продукта при хорошем перемешивании проводят в течение 5 мин. Затем добавляют дополнительно 3,5 мл 4 н. раствора серной кислоты, получая шлам с рН 3,09 при 20°С. Этот

шлам охлаждают до 0-5 С и в течение 20 мин по каплям добавляют в общем 30 мл 4 н. раствора серной кислоты. Приготовленный шлам перемешивают в течение 1 ч при 0-5°С. Осадок отфильтровывают и промывают 30 мл

0,5 н. раствора серной кислоты. Фильтровальный пирог частично высушивают с откачиванием атмйсЛеры в течение 15 мин. По истечении этого времени пирог лромывают двумя порциями по 50 мл ацетона и вновь подвергают частичной сушке с откачиванием атмосферы в течение 15 мин. Этот пирог вновь суспендируют в 200 мл ацетона

при 20-25° С в течение 1 ч. Соль отфильтровывают , промывают двумя порциями по 50 мл ацетона и частично высушивают с откачиванием воздуха в течение 15 мин. В результате дальнейшей сушки в вакууме при 40°С до постоянного веса получают 12,41 г (72%-ный выход ) кристаллического, несколько не совсем белого соединения в виде его сульйатной соли.

Н-ЯИР-спектр (360 МГц, D20 с добавлением растворителя) S1 : 2,16-2,33 (огибающая, 4Н,

Н(ШДОНгМгСНгвНь

55 3,01 (с, 311, rf-CHj); 3,45-3,64 (м,

45Н , -н(сн)ацснасн -сна,, -SCH-),

251736341

3,95 (д, III, 17 Гц, ); 4,04

(д.шЖгц. Q); 4,08(c, ЗН,

I

14

ЙН3

-ОСНЭ); 4,75 (д, III, 14 Гц,

- - 4

-СНо-К/ Л0}; (д 1П 5 Гц с

1Н, 111,

5 Гц, 0-7 С-5 тиаС 39,43, II 4,53,

. И}

бета-лактам), 5,86 (д, бета-лактам), 7,16 (с, зол) .

Найдено, % N 14,53, S 16,63.

CWH24N605S2-H2S04.

Вычислено, %: С 39,40, If 4,47, N 14,39, S 16,60.

Пример 10. 7-(«(-/2-аминотиа зол-4-ил/-о(-/г/-метоксииминоацетами- ,до/-3-//4-метил-4-морфолиний/-метил/ З-цефем-4-карбоксилат

Q ttvAjlJ

do сиз

QGH3

НД

к и

КЛ :пфао

СОг СН

Указанное соединение получают из 54,0 г (122 ммоль) (бК,7К)-7-амино- 3-/4-метил-4-морфолиний/-метилцеф-3- ем-4-карбоксилатмоногидройодида (полученного согласно примера 5) и - 59,0 (184 ммоль, 1,5 эквивалента) син-2-/2-аминотиазол-4 ил/-2-метокси- иминоуксусной кислоты в виде ГОБТ-ак- тивного сложного эфира в соответствии с примером 9. По этой процедуре поручают 60,1 г (84%-ный выход) кристаллического белого соединения в виде его сульфатнйй соли.

Н-Я1П -спектрограммг1 (360 ЛГц, D20:lIaDCO,) Ј 3,30 (с, ЗН, ЙСН); 3,55 (м, 5Н, -N(CH5)CHZCH2.0CH2CH2,

-SCH-); 4,05 (д, 1Н, 16 Гц, -SCH2-); 4,10 (с, ЗН,,-ОС1Ц), 4,1 (м, 4Н, -NCCH CHfcCH OCHgCHfc); 4,21 (д, 1Н,

26

1

+

14 Гц, -CH$iJ О); 4,95(д, 1Н, U

14 Гц, -CHlH Jo); 5,47 (д, 1Н,

k

5 Гц, С-6 бета-лактам), 5,96 (д, 1Н, 5 Гц, С-7 бета-лактам), 7,10 (с, 1Н, С-5 тиазол).

15 Вычислено, %: С 38,37, Н 4,41, N 14,13, S 16,18.

С„Нг4НбОб52.Нг504. Найдено, %: С 38,16, Н 4,32, N 14,08, S 16,14.

20 Таким образом, соединения формулы I при использовании их в качестве промежуточных соединений для синтеза цефалоспориновых антибиотиков позволяют упростить процесс получения по-

25 следних вследствие исключения стадий деблокирования карбоксильных групп.

Формула изобретения

301. Способ получения устойчивой

кристаллической формы цефалоспоринов формулы

А

х-кн.

3S

COO

где X - гидрохлорид или гидройодид, Ни - группа

-JO м -JD

СНз СН3

которая практически свободна от примеси Д 2-изомера, отличаю- щ и и с я тем, что соединение форму (СВДзЗШЬ-А п

.

COzSi№)}

ч

в 1,1,1-трихлортрифторэтане подвергают обработке 1,15 эквивалентами йод- триметилсилана на каждый эквивалент