Способ получения производных 3-замещенных тиометилцефалоспоринов или их этиловых или дифенилметиловых эфиров или их солей - SU1105116A3

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения антибиотиков цефалоспоринового ряд а именно производных 3-замещенных тиометилцефалоспоринов формулы RI S - -lfs,.CHpS-R2 , ОТ СООН где R, - аминогруппа или группа формулы в которой R 3 2-оксифенил или 3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенш1; Rg - 1,2,3,4-тетразолил-5, незамещенный или замещенный в поло жении 1 метилом, этилом, карбоксиметилом , карбамоилметилом, сульфометилом , 2-оксиэтилом, 2-аминоэтилом или фенилом, 1,3,4-тиадиазолил свободный или замещенный в положении 5 метилом, 1,2,З-триазолил-5 -бензоксазолил-2, бензимидазолил-2 2-метил-2,5-ДИГИДРО-5-ОК.СО-6-ОКСИ-ас-триазин-3-ил , пропил, фенил, карбоксимстил или этоксикарбонилметил , или их этиловых или дифенил этиловых эфиров, или их солей, кот рые обладают бактерицидными свойст ми. Наиболее близким к предлагаемом по технической сущности и достигае мому результату является способ по лучения производных 3-замещенных тиометилцефалоспоринов или их сложных эфиров, или их солей, которьй заключается в том, что соответственно замещенную в положении 73-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновую кислоту или ее сложный эфир, или ее соль, подвергают взаимодействию с соответствующим тиолом или с его солью в водной среде или в водном органическом растворителе при установлении рН от 6 до 7 и при температуре от -20 до l. Недостатком известного способа является низкий выход целевого продукта , составляющий 30-50%. Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта. Эта цель достигается способом получения производных З-замещенньгх тиометилцефалоспоринов формулы I или их этиловых или дифенилметиловюс эфиров, или их солей, который заключается в том, что соединение формулы v-Д . где R( имеет указанные значенияj Y - радикал - g или - g или его соответствуюп(ий сложньй эфир, или его соль, подвергают взаимодействию с тиолсм :рормулы R2 - ., (ИГ)

где RO имеет указанные значения, нли с его солью в среде безводного органического растворителя при температуре от -20 до в присутствии протонной кислоты, кислоты Льюиса или комплексного соединения кислоты Льюиса.

В качестве протонной кислоты преимущественно используют пирофосфорную , серную, хлорсерную, фторсерную моносульфокислоту или сверхкислоту.

В качестве моносульфокислоты или сверхкислоты используют метансульфоновую , трифторметансульфоновую Г -тлуол с ульфоновую, хлорную кислоты или комплекс фторсерной кислоты и пятихлористой сурьмы.

в качестве кислоты Льюиса используют галогенид цинка или трехфтористый бор.

В качестве галогенида цинка или олова используют хлорид цинка, бромид цинка, хлорид олова или бромид олова.

В качестве комплексного соединения кислоты Льюиса используют комплексное соединение трехфтористого бора с простым С2-С диалкиловым эфиром, уксусной кислотой или фенолом .

В качестве органического растворителя используют растворители, не оказывающие отрицательного действия на реакцию, но предпочтительно нитрилы, нитроалканы, органические карбоновые кислоты, кетоны, простые эфиры или сульфоланы.

Эти растворители могут быть применены .в смеси по два или более. Указанные нитрилы включают, например , алифатические нитрилы, алифатические динитрилы, аро. .атические нитрилы и гетеродаклические нитрилы например, ацетонитрил, пропионитрил бутиронитрил, изобутиронитрил, валеронитрил , изовалеронитрил, капронитрил , энантонитрил, каприлонитрил пеларгононитрил, капринитрил, крото нонитрил, лауронитрил, пальмитонитрил , стеаронитрил , акрилонитрил, малононитрил, сукцинонитрил, глутаронитрил , адипонитрил, бензонитрил, толунитрил, циннамонитрил, нафтонитрил , цианотиофен. Нитроалканы включают нитрометан, нитроэтан, нитропропан, нитробутан, нитропентан , нитрогексан, нитрогептан, нитрооктан.

Органические карбоновые кислоты включают алифатические насыщенные монокарбоновые кислоты и алифати ческие насыщенные дикарбоновые кис-

лоты, например, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту , молочную кислоту, изомолочную кислоту, вариановую кислоту, изовалериановую кислоту, .пивалевую кислоту , трифторуксусную кислоту.

Кетоны включают алифатические насыщенные кетоны, алифатические ненасьщенные кетоны, алициклические кетоны, ароматические кетоны и гетероциклические кетоны, например, ацетон, этилметилкетон, метилпропилкетон , изопропилметилкетон, бутилметилкетон , изобутилметилкетон, диэтилкетон, диизопропилкетон, мезитиолоксид, метилгептенон, пиклобутанон , циклопентанон, циклогексанон , ацетофенон, пропиофенон, бутирофенон, валерофенон, дибензилкетон , ацетотиенон, 2-ацетофуранон. Простые эфиры включают алифатические насьпценные эфиры,ароматические эфиры и циклические эфиры, например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир,

0 диизобутиловый эфир, метилиэтиловый эфир, метилпропиловый эфир, метилизопропиловый эфир, метилбутиловый эфир, метилизобутиловый эфир, этилпропиловый эфир, этилизопропиловый эфир,

5 этилбутиловьй эфир, этилизобутиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир, диаллиловый эФир , метилаллиловый эфир, этилаллиловый эфир, анизол, фенетол, дибензиловый эфир,

0 фенилбензиловый эфир, тетрагидрофу- ран, тетрагидропиран, диоксан.

Органический растворитель, применяемьй согласно предлагаемому способу, может образовывать комплекс

5 с указанной кислотой Льюиса. Этот . комплекс тоже может быть применен в качестве органического растворителя .

Количество применяемой протонной кислоты, кислоты Льюиса или комплексного соединения кислоты Льюиса может быть по меньшей мере один моль на моль соединения общей формулы II, или его производного по карбоксильной группе, или его соли и предпочтительно по меньшей мере два моля, в частности 2-10 моль, на один моль последних. Если применяют комплексное соединение, оно может быть применено также, как растворитель, но можно применить смесь двух или более комплексных соединений. Желательно менять количество протонной кислоты, кислоты Льюиса или комплексного соединения кислот Льюиса с целью регулирования скоро ти peaKijjiH в зависимости от вида применяемых растворителя и тиола или его соли. Количество применяемого тиола общей формулы III или его соли должно быть по меньшей мере один моль на моль соединения общей формулы II или его производного карбоксильной группы, или его соли, и предпочтительно 1-1,5 моль на моль последних. Если в качестве исходного вещества применяют соединение , содержащее XY, обозначающее S О, то предпочтительно применять тиол или его соль в количестве 2-3 моль на моль исход ного вещества. При применении химически устойчивого соединения формулы II, содержащего 1 Y, равное Г S - О, происходит восстановление S О благодаря присутствию протонной кислоты, кислоты Льюиса или комплексного соединения кислоты Льюис вследствие чего образуется соединение , в котором Y обозначает Осуществление способа предлагае мым образом позволит увеличить вых целевого продукта до 94%, а, кроме того, - повысить чистоту целевого продукта в связи с устранением вод и таким образом исключить загрязне целевого продукта непрореагировавшими исходными продуктами и продук ми разложения. Пример 1. В 14 мл безводного ацетонитрила суспендируют 2,72 г 7-аминоцефалоспорановой кис лоты и 1,16 г 5-меркапто-1-метш1-1Н-тетразола , затем к полученной суспензии добавляют 4,26 г комплек трифторид бора - диэтиловый эфир с целью превращения суспензии в раствор. Этот раствор оставляют реагировать при 50 С в течение 2 ч После завершения реакции реакционн раствор охлаждаюти добавляют 14 м воды. Затем к раствору при охлажде нии льдом добавляют 28%-ную аммиач ную воду для доведения рН раствора до А,0. Выпавшие кристаллы отделяют фильтр-ованием, затем промывают 5 мл воды и 5 мл ацетона в указанном порядке, после чего сушат и получают 3,00 г (выход 91,5%) 7-амино-3- 5 -(1-метил-1,2,3,4-тетразолш1)тиометшт - Д -цефем-4-карбоновой кислоты , т.пл. 224-226°С (разл.). ИК (КВг), см: 92, 1610, 1520. ЯМР (ЩО + , М.Д.: 3,58 j(2H, S, ); 3,84 (ЗН, S,N-CH), 4,09 (2Н, S, ); 4,91 (1H, dD 5cps , Cg-H), 5,05 (1H, dJ 5 cp,C7-H). Найдено,%: С 36,54; Н 3,65; N 25,21. С 36,59; Н 3,69; Вычислено,% N 25,61 Если заменить комплекс трифторид бора - ДИЗТШ1ОВЫЙ эфир другими комплексами трифторида бора, получают результаты, представленные в таёл.1. Если заменить ацетонитрил пропионитрилом выход составляет 87,8%. Если заменить ацетонитрил сульфоланом выход достигает 90,5% при проведении реакции при 20 С в течение 10 ч. Если к полученному в примере 1 реакционному раствору при охлаждении льдом добавить 1,25 мл 12 н. соляной кислоты и перемешивание продолжать 2ч, затем выпавпше кристаллы отделить фильтрованием, промыть дважды 5-миллилитровыми порциями ацетона и высушить, это даст 3,20 г (выход 88,0%) хлористоводородной 7-амино-3- 5-(1-метил-1,2,3,4-тетразолил)-тиометил -Л -цефем-4-карбоновой кислоты, т.п. 184-186°С (разл.). ИК (КВг), см-: 1770,1710, ЯМР ( + CF,,C02D) соответствует стандартному образцу. Найдено,%: С 32,41; Н 3,57, N 22,71. С10 Н, Вычислено,%: С 32,91; Н 3,59; N 23,03. Пример 2, Б 11 мл ацетонитрила суспендируют 1,1 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 0,72 г 5-меркапто-1-фенил-1Н-тетра зола, затем добавляют 1,7 г комплекса трифторид бора-д1-этиловый эфир для превращения полученной суспензии в раствор. Раствор нагревают при в течение 1 ч, затем обрабатывают так, как описано в примере 1, и получают 1,3 г (выход 82,4%) 7-амино-З- 5-(1-фенил-1,2,3,4-тетразолил )тиометил -Л -цефем-4-карбоновой кислоты. ИК (КВг), см-: 1800 (-лактам), 1610, 1530 (карбоксилат), 1500 (фенил). ЯМР ( + ), М.Д.: 3,75 (2Н, S, ); 4,61, 4,35 (2Н, 14 cps, ); 5,20 (2Н, m, Cj-H, ), 7,58 (5Н, S, фенил). Найдено,%: С 46,74; Н 3,62; N 21,40. C|5H, Вычислено,%: С 46,16; Н 3,62; N 21,53. Пример З.В54ма ацетонит рила суспендируют 5,44 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 3,00 г 2-меркаптобензоксазола, затем добав ляют 8,52 г комплекса трифторид бора-диэтиловый эфир для превраще ния суспензии в раствор. Полученный раствор нагревают при 60 С в течени одного часа для протекания реакции Полученньй реакционный раствор обрабатывают так же, как в примере 1 и получают 6,80 г (выход 81,1%) 7-амино-З- 2-(бензоксазолш1)тиомегил -Ь -цефем-4-карбоновой кислоты т.пл. 210-212°С (разл.). ИК (КВг), CM :-i)c,o 1790, 1600 1495. ЯМР (DqO + ), М.Д.: 3,83 (2Н, S, ):4,64 (2Н, S, 5,25 (2Н, т, Сг-Н, Сб-Н); 7,53 (4Н га, :: ). Пример 4. В 2У мл уксусно кислоты суспендируют 2,72 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 1,16 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола, затем к суспензии добавляют 4,26 г комплекса трифторид бора-диэтиловый эфир для превращения ее в раст вор. Этот раствор нагревают при 50 в течение двух часов. По окончании реакции растворитель удаляют метод перегонки при пониженном давлении к остатку добавляют 16 мл ацетона 16 мл воды для растворения остатка . Полученный раствор охлаждают льдом и рН доводят до 4,0 добавлением 28%-ной аммиачной воды. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 5 мл воды, затем 5 мл ацетона, сушат и получаю 2,80 г (выход 85,5%) 7-амино-3- 5- (1-метил-1,2,3,4-тетразолил)тиометил - & -цефем-4-карбоновой кислоты. Если заменить уксусную кислоту нитрометаном (по примеру 1), выход составляет 82,5%. Если заменить комплекс трифторид бора - диэтиловый эфир другими комплексами трифторида бора (по примеру 1) получают результаты, представленные в табл.2. Пример 5. В 27 мл уксусной кислоты суспендируют 2,72 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 1,33 г 2-метил-5-меркапто-1,3,4-тиадиазола, и к полученной суспензии добавляют 9,64 г комплекса трифторид борадиэтиловый эфир для превращения суспензии в раствор. Этот раствор нагревают при 55 С в течение 30 мин для протекания реакции, затем обрабатывают также, как в примере 4, и получают 2,96 г (выход 86,1%) 7-амино-3- 2- (5-метил-1,3,4-тиазапил )тиометил -й -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 199-200°С (разл.). ИК (КВг), см- : 1790, 1610, 1520. ЯМР ( + ), М.Д.: 3,88 ( зн, S, -сн), 3,75 (2н, S, ); 4,33, 4,61 (2Н, ABq3 I4cp9 ), 5,20 (2Н, m, Сь-Н, Cf-H). Найдено,%: С 37,80; Н 3,41; N 15,71 C,,,S, Вычислено,%: С 38,38; Н 3,51; N 16,28. Пример 6. В 27 мл уксусной кислоты суспендируют 2,72 г 7-аминоцефалч .спорановой кислоты и 1,00 г 5-меркапто-1,2,3-триазола, затем к полученной суспензии добавляют 9,64 г комплекса трифторид борадиэтиловый эфир для превращения суспензии в раствор. Этот раствор нагревают при 55-С в течение 30 мин для протекания реакции,затем обрабатывают его так же, как в примере 4, и получают 2,56 г (выход 82,1%) 7-амино-З- 5-(1,2,3-триазолил )тиометш1 -й -цефем-4карбоновой кислоты, т.пл. 209 С (разл.). ИК (КВг), см-1 : с-о 1800, 1610, 1520. ЯМР ( + ), М.Д.: 5 ,79-4,45 (4Н, m, , 5,15 (1Н, dJ 5cp9. ), 5,28 (IH, dJ 5cp5 , ) H, 28 (1H, S C-H B. группе триазолила). Пример 7. В5мп уксусной кислоты суспендируют 1,0 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 0,55 г 2-меркаптобензимидазола, затем к полученной суспензии добавляют 2,0 комплекса трифторид бора-диэтиловый эфир для превращения суспензии в раствор. Этот раствор нагревают при 50°С в течение двух часов для протекания реакции, затем обрабатывают так же, как в примере 4, и получают 1,0 г (выход 75,2%) 7-ами но-3- 2-(бензимидазолил)тиометш1 - Д -цефем-Д-карбоновой кислоты, т.пл. 230 С или более. ИК (КВг), смЧ 1800 1600 1530. .ЯМР ( + СРзСО В), М.Д.: 3,93 (2Н, ё, Сг-Н2); 4,76, 4,44 (2Н, -ABq 3 12cps ); 5,20-5,3 ( 2Н, т, , Cg,-H), 7,65 (4Н, га, фенил). Пример 8. ВЮмл уксусной кислоты суспендируют 1,10 г 7-амино цефалоспорановой кислоты и 0,305 г пропантиола, затем к полученной суспензии добавляют 2,0 мл комплекс трифторид бора-уксусная кислота (со держание BF приблизительно 40 вес. удельньй вес 1,351) для превращения 616 в раствор. Этот раствор нагреваю при 50°С в течение одного часа для протекания реакции, затем обрабатывают также, как в примере 4, и получают 0,98 г (выход 84,3%) 7-амино -З-пропилтиометил-й -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл, 215 С или боле ИК (КВг), см-: 95 1520. ЯМР (D20 + ), м.д.: 0,95 (ЗН, tJ 7ср5 -CH2CH CH); 1,59 (2Н, т, -СНгСНгСН.,)-, 2,52 (2Н, ta 7cps , -СНгСНгСНр; 3,66 (2Н, S Сг-Нг), 3,77 (2Н, S, Сз-СНг); 5,10 (1Н, dJ , Сб-Н), 5,27 (1Н, dJ , CT-H). Найдено,%: С 44,79; Н 5,27; N 9,55. C,,,S2 Вычислено,%: С 45,83; Н 5,60; N 9,72. П р м е р 9. Повторяют опыт по методике, описанной в примере 8, за тем исключением, что вместо пропантиола применяют 0,44 г тиофенола , и получают 1,08 г (выход 83,1%) 7-амино-3-фем| лтиометил-д-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 235°С и более. ИК (КВг), , 1610, 1520. ЯМР (D20 + ), м.д.: 3,52 (2Н, S, ); 4,35, 3,79 (2Н, АВа , Ся-СН); 5,01 (2Н, т, , ); 7,30 (5Н,фенил ) . Найдено, %: С 52,20г Н 4,36; N 8,60. С,Н, Вычислено,%: С 52,17, Н 4,38, N 8,69. Пример 10. В 50 мл уксусной кислоты суспендируют 4,81 г дигидрата соли п -толуолсульфокислоты и 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 1,16 г 5-меркапто-1-метил- 1Н-тетразола, затем к полученной суспензии добавляют 7,10 г комплекса трифторид бора-диэтиловый эфир для превращения суспензии в раствор. Этот раствор нагревают при 55 С в течение одного часа, протекания реакции, затем обрабатывают так же, как в примере 4, и получают 2,49 г (выход) 77,3%, 7-амин-З- 5-(1-метил-1,2,3,4-тетра3 олил)тиометилJ- и -цефем-4-карбоновой кислоты, ИК-, ЯМР-спектры и т.пл. полученного продукта идентичны характеристикам стандартного образца. Пример 11. В 50 мл безводного ацетонитрила суспендируют 5,80 г -оксида (1К)-7-амино-3-аце .токсиметил-Д -цефем-4-карбоновой кислоты и 4,66 г 5-меркапто-1-метил- 1Н-тетразола, затем к полученной суспензии добавляют 15,4 г комплекса трифторид бора-уксусная кислота (содержание BF- приблизительно 40 вес.%) для превращения суспензии в раствор. Этот раствор оставляют реагировать при 20 С в течение 12ч, полученньй реакционный раствор охлаяодают льдом, после чего добавляют в него 50 мл воды. рН раствора доводят до 4,0 путем прибавления 28%-ной аммиачной воды. Вьтавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 5 мл воды,затем 5 мл ацетона , сушат и получают 5,28 г неочищенных кристаллов, Неочищенные кристаллы раствор ют в смеси 25 мл 2 н. соляной кислоты и 25 мл метанола и обрабатывают углем, после чего рН раствора доводят до 4,0 добавлением 28%-ной аммиачной воды Вьтавшие кристаллы отделяют фильтро ванием, промывают, сушат и получают 5,05 г (выход 76,4/г) 7-амино-З- З- (1-метил-1,2,3,4-тетразолш1)тиометил}- й.-цефем-4-карбоновой кислоты . ИК-, ЯМР-спектры и т.пл. этого продукта идентичны показателям стан дартного образца. Пример 12. В5,5мл компле са трифторид бора-уксусная кислота (содержание BFj приблизительно 40 вес.%; удельный вес 1,351) растворяют 1,1 г 7-аминоцефалоспораново кислоты и 0,46 г 5-меркапто-1-метил -1Н-тетразола, этот раствор нагревают при 50 С в течение одного часа для протекания реакции. По окончании реакции к полученному реакционному раствору добавляют 5 мл воды и 5 мл ацетона и рН раствора доводят до 4,0 прибавлением 28%-ной аммиачной воды при охлаждении льдом. Вьша шие кристаллы отделяют фильтрование промывают 2 мл воды, затем 2 мл ацетона,, сушат и получают 1,02 г (выход 76,7%) 7-амино-З- 5-(1-метил-1 ,2,3,4-тетразолил)-тиометил -цефем-4-карбоновой кислоты. ЙК-, ЯМР-спектры и т.пл. идентичны показателям стандартного образца. Пример 13. В4,7мп ацетон рила растворяют 0,47 г соли П -толуол сульфокислоты и этил 7-аминоцефалоспораната и 0,12 г 5-меркапто -1-метил-1Н-тетразола, затем к полу ченному раствору добавляют 0,4 мл комплекса трифторид бора-уксусная кислота (содержание в F приблизительно 40 вес.%) и полученный раствор оставляют реагировать при комнатной температуре в течение 7ч. Растворитель отгоняют перегонкой при пониженном давлении и к полученному остатку добавляют 5 мл метиленхлорида и 5 мл воды для растворения остатка. Затем рН полученного раствора доводят до 7,0 путем добавления бикарбоната натрия при охлаждении льдом, органический слой отделяют, промывают водой, затем сушат над безводным сульфатом магни К полученному таким образом органическому слою добавляют раствор 0,19 г моногидрата п -толуолсульфо кислоты в 1 мл метанола, затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диэтиловый эфир, нерастворившуюся часть отделяют фильтрованием и получают 0,44 г (выход 83,3%) П -толуолсульфоновокислой соли этил 7-амино-З- 5-(1-метил-1 ,2,3,4-тетразолил)тиометил - й -цефем-4-кар боксилата, т.пл. 115122°С (разл.). ИК (КВг), см- : о 1790,1715. ЯМР (СБСГз), М.Д.: 1,23 (ЗН, t J Scps )-, 2,30 (ЗН, S,-СбН -СН ))-, 3,45 (2Н, S, С,-Н); 3,81 (ЗН, S,:;N-CH-J); 4,30, 4,04 ( 2Н, ABqJ lOcps Сз-СН)-; 4,95 (2Н, т, , Сб-Н); 7,01, 7,59 (4Н, ABq J 8cps, :; CgH); 8,37 (2Н, br, -мнг). Приме.р 14. В3,0мл ацетонитрила суспендируют 0,30 г П -толуолсульфокислой соли дифенилметил 7-аминоцефалоспораната и 0,06 г 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразапа, затем к полученной суспензии добавляют 0,2 мл комплекса трифторид бора-диэтиловый эфир (уд.вес 1,125) для превращения суспензии в раствор. Этот раствор оставляют реагировать при комнатной температуре в течение ночи. Из ползгченного реакционного раствора растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют 2 мл воды и 2 мл ацетона, после чего полученный раствор перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом. Затем рН раствора доводят до 4,0 добавлением 28%-ной аммиачной воды и выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием , промывают 3 мл воды, затем 3 мл ацетона, сушат и получают 0,13 г (выход 80,67о) 7-амино-3- 5- (1-метил-1,2,3,4-тетразолил)тиометил - А цефем-4-карбоновой кислоты . ИК-, ЯМР-спектр и т.пл. этого продукта идентичен показателям стандартного образца. Пример15. В11мл уксусной кислоты суспендируют 1,1 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 0,61 г натриевой соли 1-этил-5-меркапто-1 ,2,3,4-тетразола, затем к полученной суспензии добавляют 1,7 г комплекса трифторид бора-диэтиловый эфир для превращения суспензии в раствор. Этот раствор оставляют pea 1311 гировать при в течение двух часов. По окончании реакции реакционный раствор обрабатывают так же, как в примере 4, и получают 1,20 г (выход 86,8%) 7-амин-З- 5(1-этил-1 ,2,3,4-тетраэолил)тиометилЗ-А цефем-4-карбоновой кислоты,т.пл. 201 (разл.). ИК (КВг), см-: с :о 1785, 1610 1530. ЯМР (D20 + ), м.д.: 1,55 (3H,t3 7срб , -СН2-СН); 3,81 (2Н, S, Cg-Hj); 4,35 (2Н, S, ) 4,42 (2H,q;3 7срв -CHj-CH), 5,15 (1Н, dU 5ср5 , ); 5,28 (1Н, , dl 5cps, ), Пример 16.В 14 мл безводного ацетонитрила суспендируют 2,72 г 6-аминоцефалоспорановой кислоты и 1,16 г 5-меркапто 1-метш1-1Н-тетразола , затем к суспензии при температуре от -5 до 5 С добавляют 2,0 г трифторида бора для превращения суспензии в раствор. раствор нагревают при 30 С в течение одного часа для протекания реакции , после чего его обрабатывают так же, как в примере 1, и получают 3,08 г (выход 93,9%) 7 амино-3 5- (1-метш1-152,3,4-тетразолил)тиометил -д-цефем-4-карбоновой кислоты, ИК-, ЯЬ1Р-спектры и т.пл. этого продукта идентичны показателям стандартного образца. Пример 17..В 14 мл нитрометана суспендируют 2,72 г 7-аминоцефалоспЬрановой кислоты и 1,33 г 2-метил-5-меркапт о-1,3,4-тиадиа з ола, затем к полученной суспензии добавляют при температуре от О до 3,5 г трифторида бора для превращения суспензии в раствор. Этот раствор оставляют реагировать при комнатной температуре в течение двух часов, затем полученный реакционньй раствор охлаяодают и разбавляют 15 мл воды, после чего рН раствора доводят до 4,0 прибавлением 28%-ной аммиачной воды при охлаждении льдом Выпавшие кристал ы отделяютфильтрованием , промывают 5 мл воды, затем 5 мл ацетона, после чето сушат и получают 2,97 г (выход 86,3%) 7-амино:-3- 2- (5-метил-1,3,4-тиадиазолил)-т метилЗ-А-цефем-4карбоновой кислоты ИК-,. ЯМР-спектрыи т.пл этого продукта идентичны показателям стандартного образца. Пример 18. В 30 мл безводного ацетонитрила суспендируют , 10,0 с 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 4,34 г 2-меркапто-1,3,4-тиадиазола , к ползченной суспензии добавляют 8,0 г трифторида бора и 50 МП безводного ацетонитрила при температуре от О до для превращения суспензии в раствор. Этот раствор оставляют реагировать при 25°С в течение 2,5 ч, затем обрабатывают так же, как в примере 1, и получают 10,7 г (выход 88,4%) 7-амино-3- 2-(1,3,4-тиадиазолил )тиометил -й -цефем-4-карбоковой кислоты, т.пл. 202-204 С (разл.). ИК (КВг), см :-9с-о 1790, 1610, 1530. ЯМР (DjO + ), М.Д.: 3,75 (2Н, S, С2-Н2); 4,37, 4,55 (2Н, ABq , ); 5,05-5,24 (2Н, m, , ); 9,40 (1Н, S, N- N ). . Пример 19. По методике, описанной в примере 16, проводят взаимодействие 2,72 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты с 1,60 г 5-меркапто-1-карбоксиметил-1 ,2,3,4-тетразола . Полученный реакционный раствор обрабатывают так же, как в примере 18, и получают 3,1 г (выход 83,3%) 7-амино-3- 5-(1-карбокси метил-1,2,3,4-тетразолил )тиометил - д-цефем-4карбоновой кислоты, т.пл. 183С (разл.). ик (КВг), CMS 1800,1735, 1615, 1520. . ЯМР ( + СР:зСООО), М.Д.: 3,76 (2Н, S, Сг-Н), 4,41 (2Н, S, Cj-CH), 5,22,(1Н, d,- 6ср5, ); 5,24 (Ш, d,} 6ср5, ); 5,35 (2Н, Пример 20. ВЗмл безводного ацетонитрила суспендируют 1,0 г 7-аминоцефалоспорановой г 5-меркапто-1-карб.амоилметил-1Н-тетразола , затем к полученной суспензии добавляют при 0-5 С 5 мл ацетонитрила, содержащего О,80 Т трифторида бора, для превраЩ ™ суспензии в раствор. Этот раствор оставляют реагировать при 25 С в течение 2,5 ч, затем обрабатывают его так же, как в примере 1, и получалт 1,25 г (выход 91,9%) 7-амиио-3- 5- (1-карбамоилметил-1 ,2,3,4 -тетразолил)тиометил -й -цефем-А-карбоновой кислоты, т.пл. 189190 , (разл.). ИК (КВг),.см- 1790, 1680 1610, 1530, ЯМР (DjO + ), М.Д.: 3,73 (2Н, S, Gj-H-j), 4,28, 4,37 (2Н, AB Л 14ср5, С -СН-г) ; 5,03-5,23 (4Н, т, N-CH2-COH2, , Ст-Н). По описанной методике 0,48 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты приводят во взаимодействие с 0,26 5-меркапто-1-оксиэтил-1Н-тетразола и получают 0,56 г (выход 88,9%) 7-амино-3- 5- 1-(2-оксиэтил)-1,2,3, -тетразолилЗ тиометил - й-цефем-4карбоновой кислоты, т.пл. 190-192 (разл.) .. ИК (КВг),см-: 1795,1610, 1540. ЯМР (D20 + CF,COOD), м.д.: 3,89 (2Н, S, С-2-Н); 4,12 (2Н, t 3 5ср5 , -CHjOH)-, 4,48 (2Н, S, Сз-СН2),- 4,67 (2Н, tl 5ср5 , -СН.- 5,30 (1H,d3 5ср5 ); 5,37 (1H,dD 5ср5 , Су-Н). При взаимодействии 0,5 г 7-амин цефалоспорановой кислоты с 0,15 г 5-меркапто-1,2,3,4-1Н-тетразола по лучают 0,35 г (выход 77,4%) 7-амин -3-|.5-( 1 ,2,3,4-тeтpaзoлил)тиoмeтилJ -й -цефем-4-карбоновой кислоты. 1800, 161 ИК (КВг), см1525 . ЯМР ( + ), М.Д.: 3,80 (2Н, S, ); 4,35 (2Н, ABq: lOcps С5-СН2); 5,19-5,24 (2Н, m, , с,-н). П р, и м е р 21 . По способу, описанному в примере 16, 5,4 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты приводят во взаимодействие с 2,4 г этилтиогликолята. Полученный реакционный раствор обрабатывают так ж как в примере 16, и получают. 5,4 г (выход 82,2%) 7-амино-3-(этоксикарбонилметш1Тиометил )-Д -цефем-4карбоновой кислоты, т.пл. 208-210 (разл.). ИК (КВг), : 1800, 1715 1610, 1520. ЯМР ( + ) , м.д,: . 1,29 (3n,tT 7ср9 -CHjCH,), 3,41 (2Н, S, -OT2COOEt); 3,74 (2Н, S, Cri-Hj); 3,85, 3,95 (2Н, ABq 3 7cf Cj-CHj), 4,20 (2Н, q} 7ср , ,), 5,16 (lH,d5 5ср9 , ), 5,33 (1H,d3 5ср9 , ), По вышеуказанной методике 2,72 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты приводят во взаимодействие с 1,0 г тиогликолевой кислоты и получают 2,5 г (выход 80,1%) 7-амино-З- (карбоксиметилтиометил)-Л -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл, 193196 0 (разл.), ИК (КВг), см-: 1775, 1695, 1610, 1510. ЯМР (D-jO + ), М.Д.: 3,41 (2Н, S, ); 3,71 (2Н, S, С-г-Н ); 3,59, 4,04 (2Н, ABql 14 ); 5,10 (1Н, dl 5ср9, ), 5,25 (1H,d;3 5, Су-Н). Пример 22.В2МЛ безводного ацетонитрила суспендируют 0,54 г 7-аминоцефалоСпорановой кислоты и 0,36 г хлористоводородного 5-меркапто-1-(аминоэтил)-1Н-тетразола , затем к полученной суспензии при 0-5 С добавляют 3,6 мл ацетонитрила , содержащего 0,57 г трифторида бора, для превращения суспензии в раствор. Этот раствор оставляют реагировать при 25°С в течение 2,5 ч, затем обрабатьшают, так же,как в примере 1, и получают 0,56 г (выход 78,8%) 7-амино-З {5- 1-(2-аминоэтил)-1,2,3,4-тетразолил тиометилЯ -й -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 204-207°С (разл.), ИК (КВг), см1610 1525. ЯМР ( + CF3COOD), М.Д.: 3,67 (2H,t3 6ср5, )-, 3,80 (2Н, S, C2-Hi)-, 4,29, 4,31 (2Н, ABql 14ср9 , )-, 4,80 (2Н, tl N NX бсрв N .,:- - 2);5 , 1 3 (lH,d3 5cps , С.-Н), 5,26 (1H,d: 5ср5, C.J-H) . Пример 23. ВЗмл уксусной кислоты суспендируют 0,40 г 7-(2-оксибензилиденамино)цефалоспороната натрия 0,12 г.5-мepкaптo-1-мeтил-1H-тeтpaзoлa , затем к полученной суспензии добавляют 0,70 г комплекса трифторид бора-уксусная кислота для превращения суспензии в раствор. Затем этот раствор оставляют реагировать при комнатной температуре в течение пяти часов, Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, и к получеиному остатку добавляют 5 мл ацетона и 5 мл воды для растворения остатка. Доводят рН полученного раствора до 7,0 путем постепенного добавления порошкообразного бикарбоната натрия к раствору. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 1 мл воды, затем 2 мл ацетона, суша и получают 0,42 г (выход 92%) 7-(2-оксибензилиденамино )(1-метил -1,2,3,4-тетразолш1)тиометил -U -цефем-4-карбоксилата натрия. ИК (КВг), СМ- : 1760, 1625, 1595. ЯМР (dg-ДМСО + ), М.Д.: 3,75 (2Н, S, )-, 3,95 (зн, S, ;;: N-CH 4,1-4,40 (2Н, т, ); 5,27 (1Н, d, Cg-H); 5,50 (1Н, d, Сб-Н);6,857 ,57 (4Н, т, ароматический протон), 8,18 (1Н, S, ). При замене комплекса трифторид бора-уксусная кислота другими комплексами трифторида бора получены следующие результаты: комплекс трифторид бора-диэтиловый ефир - выход 93,0% комплекс трифторид борадибутиловый ,эфир - выход 89,0%. В жидкой смеси 3 мл 4 н. соляной кислоты и 3 мл диэтилового эфира перемешивают в течение 1 ч 0,39 г полученного 7-(2-оксибензилиденамино )(1-метил-1,2,3,4-тетразолил )тиометил -U -цефем-4-карбоксш1а та натрия. Затем водный слой отделя и промывают дважды 3-миллилитровыми порцияьш диэтилового эфира, после чего добавляют концентрированную ам миачную воду при охлаждении льдом для доведения рН водного слоя до 3,7. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают водой, зат сушат и получают 0,23 г (выход 83,1%) 7-амино-3- 5-(1-метш1-1,2,3, -тeтpaзoлил)тиoмeтил - ff-цефем-4карбоновой кислоты. Т.шт., ИК- и ЯМР-спектры этого продукта идентичн показателям стандартного образца. I Пример 24. К смеси 0,40 г 7- 2-оксибензилидена шно)цефалоспораната натрия, 0,12 г 5-меркапто-1-метил-1 ,2,3,4-тетразола и 5 мл ацетонитрила добавляют 0,2 г трифто рида бора при охлаждении льдом. Пол ченную смесь оставляют реагировать при ко атной температуре в течение одного часа, после чего растворитель отгоняют перегонкой при пониженном давлении. К полученному ос618 татку добавляют 5 мл воды и 5 мл ацетона для растворения остатка, затем к полученному раствору добавляют бикарбонат натрия для доведения рН до 7,0. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 1 мл воды и затем 2 мл ацетона, сушат и получают 0,43 г (выход 94,3%) 7-(2-оксибензилиденамино)(1-метил-1 ,2,3,4-тетразолил)тиометил -U-цефем-4-карбоксилата натрия. Пример 25. В2мл ацетонитрила растворяют 0,44 г этил 7-(3,5-ди-Трет -бутил-4-оксибензилиденамино )цефалоспораната и 0,10 г 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола. К полученному раствору добавляют 1,0 г раствора трифторида бора в ацетог нитриле (0,1718 г/г) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение четырех часов. По окончании реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют 10 мл этилацетата и раствор 0,13 г моногидрата г) -толуолсульфокислоты в 5 МП воды для растворения остатка, после чего полученный раствор перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом. Водный слой отделяют и добавляют в него 5 мл этилацетата, после чего рН раствора доводят до 7,0 путем добавления в него бикарбоната натрия. После этого органический слой отделяют , промывают водой и насьш1енным водным раствором хлорнца натрия в перечисленном порядке, сушат над сульфатом магния, после чего к высушенному органическому слою добавляют раствор О,1 г моногидрата П -толуолсульфокислоты в 2 мл этилацетата . Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют диэтиловый эфир, после чего полученную смесь фильтруют и получают 0,35 г (выход 77,8%) тонкбизмельченной соли п -толуолсульфокислоты и этил-7-амино-3- 5-(1-метил-1 ,2,3,4-тетразолил)тиометид -U -цефем-4-карбоксилата, т.пл. 115122°С (разл.). Пример 26. ВЗмл ацетонитрила растворяют 0,65 г дифенилметил-7- (3,5-ДИ-7 рет -бутил-4-оксибензилиденамин )дефалоспораната и 0,12 г 5-меркапто-1-метил-;Н-тетразола, и к полученному рас вору добавляют 1,2 г раствора трифторида бора в ацетонитриле (0,1718 г/г). Полученную смесь перемепгавают при 30°С в течение 30 мин, после чего раство ритель отгоняют при пониженном давлении.К полученному остатку добавляют 5 мл воды и 10 мл этилацета для растворения остатка. Затем водный слой отделяют и промывают 5 мл этилацетата. К этому водному раство ру добавляют 5 мл ацетона, после чего доводят рН раствора до 4,0 путем добавления концентрированной аммиачной воды при охлаждении льдом Выпавшие кристаллы отделяют фильтро ванием, промывают 2 мл воды, потом 5 мл ацетона, сушат и получантг 0,25 г (выход 76,7%) 7-амино-3- |5- (1-метил-1,2,3,4-тетразолил)тиометилЗ-й -цефем-4-карбоновой кислоты. Пример 27. В 27 мл уксусно кислоты суспендируют 2,72 г 7-амино фалоспорановой кислоты и 1,16 г 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола, и к полученной суспензии добавляют 5,76 г метансульфокислоты для растворения суспензии. Полученный раств оставляют реагировать при 50 С в те чение 2,5 ч. По окончании реакции реакционную смесь охлаждают и посте пенно добавляют ее в 27 мл воды при охлаждении льдом. Затем рН смеси доводят до 4,0 путем добавления 28%-ного (по весу) водного раствора аммиака. Выпавшие кристаллы отделяю фильтрованием, промывают 5 мл воды и 5 мл ацетона в указанном порядке , сушат и получают 2,70 г (выход 82,3%) 7-амино-3- 5-(1-метил-1 ,2,3,4-тетразопил)тиометил -Л -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 224-226°С (разл.). ИК (КВг), см- : 1792, 1610 . 1520. ЯМР ( + ),м.д.: 3,58 (2Н, S, С2-Н2); 3,84 (ЗН, S, N-СНз), 4,09 (2Н, S, , 4,91 (1Н, d,3 5cps , Cg-H); 5,05 (1Н, d,3 5cps , ). Найдено, %: С 36,47j Н 3,72; N 25,21. C,oHj N603Si Вычислено,%: С 36,59; Н 3,69, N 25,61. Повторяют описанную методику за исключением того, что метансульфокислоту заменяют другими кислотами с получением результатов, представленных в табл.3. 1 20 К полученной по примеру реакционной смеси добавляют по окончании реакции водньй раствор ацетата аммония (0,77 г ацетата аммония/4 мл воды) и 3,3 мл 12 н. соляной кислоты . Полученную смесь перемешивают при 15с в течение 2 ч, после чего выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием , промывают двумя 5-мшгпилитровыми порциями ацетона, сушат и получают 2,44 г (выход 67,0%) хлористоводородного 7-амино-З- 5-(1-метил-1 ,2,3,4-тетразолил)тиометил - й-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 184-186°С (разл.). ИК (КВг), 1770, 1710. ЯМР (DjO + ) идентичны стандартным образцам. Найдено,%: С 32,55;- Н 3,48; N 22,73. С|о«в%Оз5зСГ Вычислено,%: С 32,91; Н 3,59; N 23,03. При м.е р 28. В 80 мл 0,1 н. раствора хлорной кислоты и уксусной кислоте растворяют 0,54 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 0,25 г 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола и раствор оставляют реагировать при 50-55 С в течение 2,5 ч. По окончании реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 10 мл воды. К полученному водному раствору добавляют по каплям концентрированный водньй раствор аммиака при охлаждении льдом, затем доводят рН раствора до 3,5, после чего раствор перемешивают в течение 15 мин. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 мл воды и 3 мл метанола в указанном порядке, сушат и получают 0,53 г (выход 80,8%) 7-амино-3- 5-(1-мегил-1,2,3,4-тетразолил )тиометил -{ -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 224-226 С (разл.). ИК- и ЯМР-спектры продукта идентичны показателям стандартного образца . Пример 29. В13,5мл уксусной кислоты растворяют 1,36 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 0,58 г 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола и к полученной суспензии добавляют 3,9 г безводного хлорида олова (IV) для растворения.Полученный раствор оставляют реагировать при в течение 1,5 ч, после чего растворитель отгоняют при пон женном давле ши. К остатку прибавляют 10 мл воды, затем для доведения рН до 7,5 прибавляют 28%-ный (по весу) водный раствор аммиака при охлаждении льдом. Вьшавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 5 мл воды и 5 мл ацетона в указанном порядке, сушат и получают 1,28 г (выход 78,0%) 7-амино-3- 5- (1-метил-1,2,3,А-тетраэолил) метил}- й-цефем-4-карбоновой кислот Пример 30. ВЗмл уксусно кислоты суспендируют 0,27 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 0,12 г 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола и к полученной суспензии добавляют 1,36 г безводного хлорид цинка для образования раствора. Полученньй раствор оставляют реаги ровать при50с в течение 4 ч, затем разбавляют 3 мл воды. Доводят рН раствора до 3,8 путем добавления 28%-ного (по весу) водного раствора аммиака при охлаждении льдом. Полученные кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 мл воды и 1 мл 0,1 н. соляной кислоты, 2 мл воды и 1 мл ацетона в указанном порядке, затем сушат и получают 0,26 г (выход 79,2%) 7-амино-З- З-(1-метил-1,2,3, разолил)тиометилЗ-U -цефем-4-карбо новой кислоты. ИК-, ЯМР-спектры и т.пл. продук та идентичны показателям стандартн го образца. При замене хлорида цинка 3,2 г бромида цинка выход составляет 77,3%. Пример 31.В15мл уксусной кислоты суспендируют 1,36 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 0,58 г 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола , и к полученной суспензии добавляют 0,48 г метансульфокислоты для образования раствора. К полученному раствору добавляют 6j80 г безводного хлорида цинка и полученную смесь оставляют реагировать при в течение 4 ч. По окончании реакции реакционную смес разбавляют 15 мл воды, после чего рН реакционной смеси доводят до 3,8 путем добавления 28%-ного (по весу) водного раствора аммиака при охлаждении льдом. Вьтавшие кристал лы отделяют фильтрованием, промы22 вают 10 мл 0,1 и. соляной кислоты, 10 мл воды и 5 мл ацетона в указанном порядке, затем сушат и получают 1,35 г (выход 82,3%) У-амино-Зт (1-метил-1,2,3,4-тетразолил)тиометил -U -цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-, ЯМР-спектры и т.пл. полученного продукта идентичны показателям стандартного образца. Пример 32. ВЗмл уксусной кислоты суспендируют 0,305 г соли Л-толуолсульфокислоты дифенилметил 7-аминоцефалоспораната и 0,058 г 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола и к полученной суспензии добавляют 0,43 г трифторметансул14 окислоты для образования раствора. Полученный раствор оставляют реагировать при 50°С в течение 1,5 ч, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 2,5 мл воды и 2,5 мл ацетона и полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 мин, Затем к смеси добавляют 28%-ньй (по весу) водный раствор аммиака для доведения рН смеси до 4,0. Вьтавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 мл воды и 3 мл ацетона в указанном порядке, затем сушат и получают 0,127 г (выход 77,2%) 7-амино-З- 3-(1-метил-1,2,3,4-тетразолил )тиометилЗ-& цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-, ЯМР-спектры и т.пл. продукта идентичны показателям стандартного образца. Пример 33. В 8 мл уксусной кислоты суспендируют 0,796 г 7-(2-оксибензилиденамино)цефалоспораната натрия и 0,232 г 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола и к полученной суспензии добавляют 1,80 г трифторметансульфокислоты для образования раствора. Полученный раствор оставляют реагировать при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют при охлаждении льдом 1 мл воды и 1,5 мл 12 н. соляной кислоты и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Выпавише кристаллы отделяют фильтрованием, промывают дваткды 1-миллилитровыми порциями уксусной кислоты и дважды 3-миллилитровыми порциями в указатпюм порядке, затем сулат и получают 0,503 г (выход 6xi,0%) хлористоводо2311 родной 7-амиио-3- 5-(1-метил-1,2,3,4 -тетразолил)тиометил -& -цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-, ЯМР-спектры и т.пл. продукта идентичны показателям стандартного образца. Пример 34. Вб,8мп ацетонитрила постепенно по каплям добавля ют 0,58 г трифторметансульфокислоты и к полученному раствору добавляют 0,58 г 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразо ла и 1,36 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты в указанном порядке для образования раствора. Полученный раствор нагревают до 30°С, при этой температуре реакцию проводят в течение 60 мин, после чего реакционную смесь охлаждают льдом и постепенно добавляют в нее 5,7 мл воды. Доводят рН раствора до 3,9 путем добавления 28%-ного (по весу) водного раствора аммиака и раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием , промывают дважды 1-миллилитровыми порциями воды и дважды 1-миллилитровыми порциями ацетона в указанном порядке, затем сушат и получают 1,50 г (выход 91,5%) 7-ами но-3- 5-(1-метил-1,2,3,4-тетразолил тиометил -Д цефем-4-карбоновой кислоты . ИК-, ЯМР-спектры и т.пл. продукта идентичны показателям стандартно образца. Осуществляют описанную реакцию и к реакционной смеси добавляют по каплям 0.,84 мл 12 н. соляной кислоты и 0,68 мл воды в указанном порядке при охлаждении льдом, после чего по лученную смесь перемешивают в течение 3 ч. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают дважды .2-миллилитровыми порциями ацетонитрила и дважды 3-миллилитровыми пор1ЩЯМИ ацетона в указанном порядке, затем сушат и получают 1,64 г (выход 90,0%) хлористоводородной соли 7-аминс-Э- 5-(1-метил-1,2,3,4-тeтpaзoлил )тиoмeтил -й -цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-, ЯМР-спектры и т.пл. продукта идентичны показателям стандартного образца. Если заменить ацетонитрил про- пионитрилом выход составляет 88,4%. Если заменить ацетонитрил сульфо ланом выход составляет 89,6%. Если заменить ацетонитрнп нитрометаном выход составляет 84,3%. Пример 35. В 27 мл ацетонитрила суспендируют 2,72 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 1,16 г 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола и к полученной суспензии постепенно добавляют 9,75 г концентрированной серной кислоты при охлалодении льдом для образования раствора. Полученный раствор оставляют реагировать при в течение одного часа, затем реакционную смесь охлаждают до 5с и постепенно добавляют ее к 60 мл воды при охлаждении льдом. Доводят рН раствора до 3,7 путем добавления 28%-ного (по весу) водного раствора аммиака, затем добавляют еще 30 МП воды. Полученный раствор перемешиваютпри той же температуре в течение одного часа. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием , промьшают дважды 15-миллилитровыми порциями воды и трижды 10-миллилитровыми порциями ацетона в указанном порядке, затем сушат и получают 2,93 г (выход 89,3%) 7-амино-З- 5-(1-метил-1,2,3,4-тетразолил )тиометил - й -цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-, ЯМР-спектры и т.пл. продукта идентичны показателям стандартного образца. I . Пример 36. Вб,8мл ацетонитрила .суспендируют 1,36 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 0,60 г 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола и к полученной смеси постепенно добавляют при охлаждении льдом 3,50 г концентрированной серной кислоты для образования раствора. Полученный раствор оставляют реагировать при в течение 75 мин, после чего в него по каплям добавляют 1,7 мл 12 н. соляной кислоты и 2,0 мл воды в указанном порядке,поддерживая ту же температуру. Полученную смесь охлаждают до и оставляют при 10-15 0 на 2,5 ч для осаждения кристаллов. Вьшавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают дважды в 5-миллилитровыми порциями ацетонитрила и дважды 5-миллилитровыми порциями ацетона в указанном порядке, затем сушат и получают 1,51 г (выход 83,0%) хлористоводородной 7-амино-З- 5- (1 метил-1,2,3,4-тетразолш1)тио251 метилЗ-Л -цефем-4-карбоновой кислоты . ИК-, ЯМР-спектры и т.пл. продукта идентичны показателям стандартно го образца. Пример 37.В 10 мл уксусной кислоты суспендируют 1,36 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 0,58 г 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола , затем к полученной суспензи добавляют 6,6 г бромида олова (IV) для образования раствора. Полученны раствор оставляют реагировать при 50 С в течение двух часов. Реакцион ную смесь разбавляют 10 мл воды, за тем добавляют 28%-ный (по весу) вод ный раствор аммиака при охлаждении льдом для доведения рН раствора до 3,8. Вьтавшие кристаллы отделяют фильтрованием и растворяют в 10 мл 50%-ного (по весу) водного раствора метанола при добавлении 28%-ного (по весу) водного раствора аммиака. Небольшое количество нерастворивших ся веществ отделяют фильтрованием, после чего рН раствора доводят до 3,8 добавлением 6 н. соляной кислот Выпавшие кристаллы отделяют фильтро ванием, промывают дважды 5-миллилит ровыми порциями воды и дважды 5-мнл лилит.ровыми порциями ацетона в указанном порядке, затем сушат и получают 1,28 г (выход 78,2%) 7-амино-3- 5- (1-метил-1,2,3,4-тетразолил)тиометил -й -цефем-4-карбоковой кислоты. Пример 38. В 10 мл уксусной кислоты суспендируют 1,36 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 0,60 г 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола , затем к суспензии добавляют 8,9 г пирофосфорной кислоты, после чего полученную смесь оставляют реагировать при 45-50 С в течение 10 ч. По окончании реакции реакцион ную смесь выливают в 10 мл смеси воды со льдом и рН смеси доводят до 3,8 путем добавления 28%-ного (по весу) водного раствора аммиака. Выпавшие кристаллы отделяют фильтро ванием, промывают дважды 5-миллилит ровыми порциями воды и дважды 5-миллилитровыми порциями ацетона в указанном порядке, затем супит и получают 1,17 г (выход 70,9%) 7-амино-3-Г5-(1-метил-1,2,3,4-тетразолил )тиометил -Л -цефем-4-карбоновой кислоты. Пример 39. В7,0мл уксусной кислоты суспендируют 1,35 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 0,60 г 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола , затем к суспензии при охлаждении льдом добавляют 0,93 мл 100%-ной магической кислоты (фторсерная кислота: пентафторид сурьмы моль/моль), после чего смесь оставляют реагировать при в течение 3 ч. По окончании реакции реакционную смесь выпивают в 35 мл воды со льдом и доводят рН полученного раствора до 3,7 при помощи концентрированного водного раствора аммиака, после чего раствор перемешивают в течение одного часа при охлаждении льдом. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 10 мл воды и 10 мл ацетона в указанном порядке, затем сушат и получают 1,34 г (выход 82,0%) 7-амино-3- 5- (1-метил-1,2,3,4-тетразолил)тиометил -1 -цефем-4-карбоновой кислоты. Пример 40. ВЗ мл безводного ацетонитрила суспендировали 0,29 г (1R) 7-амино-З-ацетоксиметил- Л -цефем-4-карбоновой кислоты-1 -оксида и 0,38 г 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола , и к полученной суспензии добавляют при охлаждении льдом 0,98 г (0,53 мл) концентрированной серной кислоты, чтобы превратить суспензию в раствор. Реакцию проводят при в течение одного часа, и после этого реакционную смесь охлаждают льдом, а затем добавляют к 6 мл воды при 5-10 С, после чего значение рН полученной смеси доводят до 3,5 с помощью 28%-ного водного аммиака. Осажденные кристаллы собирают фильтрованием, а затем промывают двумя порциями по 1,5 мл воды и двумя порциями по- 1 мл ацетона в указанном порядке, а затем сушат, получая 0,25 г (выход 76,2%) 7-амино-З -5-(1-метил-1,2,3, 4-тетразалил)тио-метил - 6-цефем-4-карбоновой кислоты. Т.пл. 224226°С (с разл). ИК-спектр (КВг) , : 1792, 1610, 1520. ЯМР (D;0 -f CF,), на млн: 3,58 (2Н, S, ), 3.84 (ЗН, S, N-CH,), 4,09 (2Н, ь, Сз-СН2), 4,91 (1Н, d, 1 5 Гц, ), 5,05 (1Н, ,a 5 Гц, ). Пример 41. Суспендируют в 5 мл ацетонитрила 100 мг 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 100 мг дикалиевой соли 1-сульфонатометил-1 ,2,3,4-тетразол-5-тиолята и приба ляют к полученной суспензии 0,2 мл эфирного комплекса трехфтористого бора, после чего полученную смесь вьздерживают 3 ч при 30°С. После завершения реакции растворитель отгоняют в вакууме, а полученный при этом остаток растворяют в 10 мл этанола. К полученному раствору при бавляют 0,12 мл пиридина и отфильтровьшают выпавшие кристаллы. Полученные при этом кристаллы промьшают 2 мл этанола и 5 мл ацетона в этом порядке, после чего сушат, получая 150 мг калиевой соли 7-амино-3- 5- (сульфонатометил-1,2,3,4-тетразолил )тиометил -U. -цефем-4-карбоновой кислоты, имеющей т.пп. 230240°С (с разл.). Полученную таким образом калиевую соль 7-амино-3- 5-(1-сульфонатометил- 1,2,3,4-тетра золил)-тиометил -й -цефем-4-карбоновой кислот растворяют в 3 мл насьш1енного водного раствора бикарбоната натрия, и полученный раствор пропускают через колонку, заполненную 50 см ионообе менной смолы (Амберлит ИР-120).Полу ченный при этом раствор концентриру досуха при пониженном давлении, пол

Комплекс уксусной кислоты

Комплекс фенола .

Комплекс ди-Н-бутилового эфира

Комплекс уксусной кислоты

Таблица 1

50°С, 2 ч

82,5

50 С, 2 ч

77,5

50 С, 2 ч

88,7

, 8 ч 90,5 чая 7-амино-3- 5-(1-сульфометил-1 ,2,3,4-тетразолил)-тиометил -Л -цефем-4-карбоновую кислоту. Т.пл, 205-215°С (с разл.). ИК-спектр (КВг), 1780, 1720. Пример 42. Суспендируют в 4 мл безводного ацетонитрила 0,54 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 0,35 г 2,5-динитро-6-окси-3-меркапто -5-оксо-асимм-триазина и к полученной суспензии прибавляют 1,3 мл эфирата трехфтористого бора. Этот раствор вьщерживают 3,5 часа при 30-3-5 С. После завершения реакции реакционный раствор охлаждают и прибавляют 3 мл воды при охлаждении льдом, чтобы установить рН 3,5. Вьшавшие кристаллы отфильтровьгоают и затем промывают 2 мл воды и ацетона в этом порядке, после чего сушат,получая 0,64 г (выход 86,5%) 7-амино-3-(2,5-дигидро-6-6кси-2-метил-5-оксо-асимм-триазин-З-ил )-тиометил -& -цефем-4-карбоновой кислоты, имеющей т.пл. 190 С или выше. ИК-спектр (КВг), : 1800, 1720, 1640, 1615, 1340. ЯМР (DgO + ), м.д.: 3,72 (ЗН, S, СН); 3,84 (2Н, S, ); 4,27,,4,62 (2Н, ABq, J 15 Гц, ), 5,20-5,35 (2Н, т, , ).

Тип комплекса

Комплекс уксусной кислоты

KmimieKC фенола

Комплекс ди-Н-бути .34 лового эфира

Концентрированная

6,57 серная

ТрифторметансульфокисТаблица 2

6,0

84,7

1.5

84,5

50