Способ получения 3-окси-3-метил-7-аминоцефалоспоринов - SU361571A3

Описание

Изобретение относится к получению новых производных цефалоспорина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности . Известен способ получения сложных эфиров дезацетоксицефалоспорина нагреванием сложного эфира сульфоокиси пенициллина при 80--150°С в растворителе, содержащем третичпый амид карбоновой кислоты, в присутствии сульфокислоты, с одновременным удалением воды из реакционной массы. Продукты выделяют известным способом. Хотя выход дезацетоксицефалоспорановых эфиров наиболее высокий по сравнению с выходом указанных эфиров, получаемых известными рапее способами, однако и в этих условиях образуются некоторые количества побочных продуктов. Предлагается опособ получения 3-окси-З-метил-7-аминоцефалоспоринов общей формулы S .HN-pY Х .A он Где R - водород, группа Hz , группа, защищающая аминогруппу, такая, как трифенилМетил , карбоксикарбонил,бензилоксикарбонил , аллилоксикарбонил,циклопентилоксикарбонил , предпочтительноацильная группа общей формулы )т- lO)z-(CH2)n-GOгде ш - О-4, п- 1-4, z - О или 1, причем когда г - О, группы (СН2)т и (СП2)п соединены между собой в цепь, фенильное ядро ацильной группы может быть замещено ia фтор, хлор, бром, йод, оксигруппу, Ci-Сз-алкил , Ci-Са-оксиалкил, нитро, циано или трифторметил; один или два атома водорода в группах (СН2)т или (СН2)п могут быть замещены метилом; R - водород, атом щелочного металла, остаток четвертичного аммония, эфирная группах (СП2)т или (СН2)п могут быть замепый заряд. Примером ацильных групп могут служить фенилацетил, феноксиацетил, фенилгептаноил, феноксиизопропионил, бензилоксиацетил, фенилпропионил , фенилбутирил, 3-метилфенилбутирил , 4-пропилбензилацетил, бензилоксиацетил , фенилэтоксипропионил, фенилбутоксибутирил , 3-фторфеноксиацетил, 3-оксифенилацетил , 4-бромфенилпропионил, 4-йодфенил3

ацетил, 2-хлорбеизилоксипропионил, феиил2 ,2-дпметилацетил, 4-нитрофенилацетил, 3-цианофеиилпропионил , трифторметилфеноксиаиетил .

Эфирная группа представляет собой одну из известных групп, легко омыляемых с помощью разбавленного водного раствора щелочЕ трифторуксусной кислоты, уксусной кислоты -л порошка цинка или нутем восстановления в присутствии подходящего катализатора , такого, как палладий, платина или родий на подходящем носителе, например на угле, сульфате бария или алюминия. Предпочтительными эфирными группами являются С4 - Сб-трет-алкил, Cs - Су-грёт-алкенил, Cs - Су-грет-алкинил, такие, как трег-бутил, грет-пентил, 1,1-диметил-2-проненил, 1,1-диметил-2-пентинил , 2,2,2-трихлорэтил, бензил, 3или 4-меток€ибензил, 3- или 4-нитрО|бензил, фталимидометил, сукцинимидометил, -CHaR группа , где R - Cj - Се-алканоил, бензоил, толуоил, фе:ноил или фуроил, или бензгидрил.

Способ заключается в том, что сульфоксид пенициллановой кислоты или ее эфира нагревают при 80-150°С в присутствии серной или сульфаминовой кислоты или их водорастворимых эфиров или солей и в присутствии по крайней мере около 10 об. % грет-карбоксамида общей формулы

/-0

Кз

в которой RI - водород и каждый Rs и Rs - алкил, фенил, толил, или ксилил, причем Rs и Rs вместе должны содержать 14 атомов углерода;

или по крайней мере один из Ri, R2 и Rs - алкил и не более, чем два из Ri, R2 и Ra - фенил , толил, ксилил, причем Ri, Rs и Rs вместе содержат около 18 атомов углерода; или Ri - водород или алкил, Ra и Rs вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моноциклическое кольцо с насыщенными связями , которое содержит 4-6 атомов углерода, причем кольцо может также содержать кислород , а RI, R2 и Rs вместе содержат не более 12 атомов углерода;

или R и R2 вместе с амидной группой -С (О)-N, к которой они присоединены, образуют насыщенное карбонильное соединение , содержащее моноциклическое кольцо с 4-6 атомами углерода, Rs - алкил, фенил, толил или ксилил и R, Rs и Rs вместе должны содержать не более 14 атомов углерода.

Примерами трет-карбоксамидов могут быть:

М,Ы-диметил-, N,N-диэтил-, Ы,Ы-диизопроПИЛ- , Ы,К-дибутнл-, N,N-дипeнтил-, N-метилN-этил- , N-мeтил-N-фeнил-, Н-этил-М-(1г-толил )-, М-пропил-1Ч-(3,5-днметилфенил)-, N,Nдифенил- , Ы,М-бис-(4-метилфенил)-, N-(3,5диметил ) -N-метил-, К,К-бис- (2,4-диметилфенил )формамиды;

,Ы-диметил-, Ы,-диэтил- и Ы,М-диизопропилацетамиды , N,N-димeтилпpoпиoнaмид, N,Nдибутилацетамид , Ы,Ы-ди-грет-бутилацетамид, N,N - диэтилпропионамид, N,N - дипентилпропионамид , Ы,К-диметилдеканоамид, N,N-димeтилбензамид , Ы,Ы-диэтилбензамид, Ы,Ы-дипропил- ./и-толуамид, М,К-дибзтил-/г-толуамид, К-фенил-М - метилацетамид, N- (п - толил) -Nэтилацетамид , N- (3,5-диметилфенил) -N-метилпропионамид , N,N-димeтил-3,5 - диметилбензамид , М,М-дибутил-4-зтилбензамид, К,Ы-дифенилацетамид , N-(3-мeтилфeнил)-N - этилбензамид , 1,М-бис-(6-метилфенил) - пропионамид, К,К-бис-{7-метилфенил) -пропионамид, N,Nбис- (3,5-диметилфенил) -пропионамид;

(З-формилпиперидин, N - ацетилпирролидин, N-пропионилморфолин, Ы-ацетил-4,5-диметилпирролидин , N-бутаноилпиперидин, N-ацетил6-метилпиперидин;

1 -метил-2-пирролидон, 1 -фенил-2-пирролидон , 1-бутил-2-пиперидон, 1-(.л«-толил)-2-пиперидоп , -этил-2-пиперидон, I-(3,5-диметилфенил )-2-пиперидон, 1-метил-2-пиперидон, 1-фенил-2-пиперидон , 1-пропил-2-пиперидон, 1-изопропил-2-гомопиперидон , М-этил-2 - гомопиперидон .

Однако чаще всего используют диметилацетамид , дкметилформамид и М-метил-2-пирролидон .

Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли с наиболее высоким выходом, чем во всех известных способах .

Продолжительность реакции 24 час. При использовании предпочтительных растворителей и реагентов высокий выход целевого продукта достигается в течение 5-14 час. Концентрация сульфоксида пенициллановой кислоты или ее эфира в смеси, содержащей трет-карбоксамид и инертный растворитель (объемное отнощение 3:5-5:3) составляет 1-20 вес. %. Соотнощение между растворителями и концентрацией сульфоксида пенициллина зависит от характера грег-карбоксамида и инертного растворителя, температуры реакции и ее продолжительности . Из грет-карбоксамидов лучще всего использовать N,N-димeтилaцeтaмид, который может оказывать влияние на ход реакции.

Из солей и эфиров серной и сульфаминовой кислот могут быть использованы соли щелочных металлов, таких, как литий, натрий, калий и рубидий (однако соли лития и рубидия очень дороги), соли щелочноземельных металлов , таких, как магний и кальций, неполные и полные эфиры с Ci - Co-спиртами, например диметилсульфат, диэтилсульфат, дипропилсульфат . Однако проще и удобнее использовать свободные кислоты.

3-Окси-З-метил - 7 - аминоцефалоспорановые соединения выделяют известными методами. Обычно реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток растворяют в подходящем растворителе, например в хлорированном углеводороде , таком, как метиленхлорид, хлороформ , четыреххлористый углерод, в спирте

Ci - Сб, таком, как метанол, изопропанол, или в углеводороде, таком, как бензол, толуол , ксилол, гептан, экстрагируют разбавленной кислотой, отгоняют остаток трет-карбоксамида и перекристаллизовывают.

Концентрация серной или сульфаминовой кислоты, их солей и эфиров зависит от нрироды взятой кислоты, концентрации сульфоксида эфира пенициллина, или пенама, используемой системы растворителей, времени реакции . Обычно молярное соотношение между сульфоксидом пенициллина и кислотой составляет 1:1-50:1, между сульфоксидом эфира пенициллина и кислотой 5:1-15:1.

Сульфоксид пенициллаиовой кислоты, или пенам, ее соли или эфиры в подкисленном растворителе нагревают при 80-150°С. В этих условиях происходит прямая перегрупнировка сульфоксида пенициллина в 3-окси-З-метил7-аминоцефамовые соедииения. При использовании Гуоет-карбоксамида в качестве растворителя процесс лучше вести при 90-130°С в течеиие 2-24 час.

грет-Карбоксамид быть использован в качестве растворителя, однако для нолучения продукта с Оптимальным выходом лучше разбавлять трег-карбаксамид инертным органическим растворителем, таким, как углеводороды , особенно СБ - Сд-алканы .и Сб - Cs-apoматические углеводорды, галоидуглеводороды, содержащие 1-6 атомов углерода и 1-4 атома хлора или брома, а также их простые и сложйые эфиры, Нитрилы и т. д. Примерами подходящих разбавителей являются пентан, гексан, гептан, бензол, толуол, ксилол, метиленхлорид , хлороформ, четыреххлор-истый углерод , 1,2-дихлорэтан, метилэтилкетон, метилизобутилкетон , этилацетат, изопрапилацетат, н-пролилацетат, диацетат нролиленгликоля, ацетонитрил, нронионитрил, диаксаи.

Соединения формулы 1, в которых R - водород , могут быть получены в результате перегруппировки сульфоксида пенициллина, который полностью превращается в 3-окси-З-метил-7-ациламидоцефам-4-карбоновую кислоту или ее эфир под действием пятихлористого фосфора в присутствии эквивалентного количества третичного амина, например пиридина, с последующей обработкой низшим спиртом, например метанолом, и затем водой для отщепления 7-ацильной группы. Примерами таких соединений являются 3-окси-З-метил7-аминоцефам-4-карбоновая кислота и третбутил-3-окси-З-метил - 7-аминоцефам-4-карбоксилат . Эти соединения могут быть выделены из реакционной смеси известными способами, например в виде соли с Се - С12-сульфокислотой , которая легко отделяется от органических растворителей. Полученные 7-аминосоединения могут быть также в форме внутренних или цвиттер-ионных солей при 4-карбоксильной группе (в которой R - заряд аниона ).

В тех случаях, когда R - Нг , второй водород находится в карбоксиле. Такие соединения также могут существовать в виде солей с сильными кислотами (рКа не менее 4), такими , как соляная, серная, ортофосфорная, азотная , йодистая, надхлорноватая кислоты и им подобные.

В качестве исходных соединений можно использовать также 6-аминопенам-З-карбоновую кислоту, например 6-аминоненициллановую кислоту (6-АПК), и ее эфиры, напри.мер 2,2,2трихлорэтил - 6 - амвно - 2,2 - диметилпенам - 3 карбоксилат, по лучше исходить из пенама, в котором аминогруппа защищена.

Примером соединений формулы I (в скобках названы сульфоксиды, из которых оии могут быть получены) могут служить:

трет - бутил-3 - ожси - 3-метил - 7-(феНилацетатамидо ) -цефам-4-карбоксилат (грет-бутиловый эфир фенилметилпенициллинсульфоксида); Г ,Г- диметил-2 - пропинил - 3-окси-метил7- (4-нитрофеиилацетамидо)-цефам - 4-карбоксилат (Г ,1 -диметил-2 - пропиниловый эфир 4-нитрофенилметилпенициллинсульфоксида);

2,2,2 -трихлорэтил - 3-окси-3-метил-7-(октанонламидо )-цефам - 4-карбоксилат(2,2,2трихлорэтиловый эфир гептилпенициллинсульфокснда );

4 -1Нитробензил-3 - окси-3-метил - 7-(2-,2-диметилфенилацетамидо )-цефам - 4-карбоксилат (4 -нитробензилоБый эфир 2,2-диметилфенилпенициллинсульфоксида );

т/7ет-бутил - 3-окси-З - метил-7-(5- бутоксикарбониламиноадипоиламидо ) - цефам - 4-карбоксилат (грет-бутиловый эфир N-бутоксикарбоКСил (защищенный) - пенищиллии - N-сульфоксида );

3-окси -3-метил -7 - (феноксиацетамидо-цефам-4-карбоновая кислота (феноксиметилпенициллинсульфоксид ); 3-окси-З - метил-7- (2тиенилацетамидо )-цефам-4-карбоновая кислота (тиенилметилпенициллинсульфоксид).

Соли соединений формулы I получают при обработке кислот основанием или основной солью, например гидроокисью натрия или калия , ацетатом натрия или калия, карбонатом

калия, гидроокисью аммония или триалкиламином , например триметиламином или триэтиламииом , образующим соответствующие

аммониевые или аминные соли.

3-Окси-З-метил - 7-аминоцефалоспорановые

соединения могут быть использованы для получения соединений, содержащих Дз-цефамцефалоспорановое ядро. Например, перемешивая 15 мин одно из 3-окси-З-метилцефамовых соединений со смесью уксусного ангидрида и

М,Ы-диметилацетамида на масляной бане при 100-110°С, пол чают с хорошим выходом соО7ветствующие 3-метил-Дз-цефамовые соединения . Например, г/зег-бутил-3-окси-З-метил7- (феноксиацетамидо)-цефам - 4-карбоксилат

Б результате реакции элиминирования образует соответствующий эфир трет-бутил-З-метил7- (феноксиацетамидо)-Аз-цефам - 4-карбоксилат , который используется в синтезе известного цефалоспоранового антибиотика-цефалексина 7 (В-а - амшюфенилацетамидо)-3 - метилАЗ-цефам-4-карбоновая кислота из феноксиметилпенициллииа . В этом синтезе феноксиацетильную группу в 3-метил-Аз-цефемовом эфире обрабатывают пятихлористым фосфором и пиридином, хлорированный продукт обрабатывают метанолом и затем водой, образовавшийся 7-амино - 3 - метил-ДЗ-цефамовый зфир, который может быть выделен, например , в виде соли п-толуолсульфоновой кислоты , переацилиругот Ы-запдии1енной сс-аминофенилуксусной кислотой, удаляют N-защитную и эфирную группу и получают цефалексин.

Пример 1. 4 -Нитробензил-3-окси-3-метил-7- (2-феноксиацетамидо)-цефам - 4-карбоксилат .

RHN

(I)

/

сн,

.ООВ (Ш)

R -CH2C5H N02 R -С- CHaOC Hs О

Раствор 500 мг я-нитробензилового эфира пенициллин-У-сульфоксида (I), 10 мг моногидрата г-толуолсульфокислоты и 142 мг диметилацетилендикарбоксилата в 10 ил N,Nдиметилацетамида перемешивают 5 час на масляной бане при ПО-113°С. Большую часть растворителя отгоняют в вакууме и маслянистый остаток пропускают через 8 г флоризила (активная форма силиката магния ), элюируя хлороформом. Концентрированный элюат помеидают в горячий этанол и после охлал дения выделяют 90 мг (17,2%) 4 -нитробензил-3 - метил - 7-(2- феноксиацетамидо )-3-цефам-4-карбоксилата (III), т. пл. 190-191 0. Маточный раствор выпаривают, остаток обрабатывают горячим метанолом и получают белый осадок, после перекристаллизации которого из горячего ацетонитрила получают 64 мг (12,8%) целевого продукта (11),т. пл. 214-215°С.

Повторяя эту операцию, целевой продукт получают с различными выходами (10-22%).

Для уточнения структуры полученного вешества был проведен спектральный и элементарный анализ 3-окси-3-метил-7-(2 -феноксиацетамидо )-цефам-4-карбоновой кислоты, метил-3-окси-З-метил - 7-(2 -феноксицетамидо)цефем - 4-карбоксилата, 4 - нитробензил - 3 (триметилснлнлокси)-3-метил - 7-(2-феноксиацетамидо-цефам-4 - карбоксилата, нитробензил-3-ацетокси - 3 - метил-7 - (2- феноксиацетамидо )-цефем-4 - карбоксилата, 4 -нитробензил-3-окси-3-метил-7- (2 - феноксиацетамидо )-цефам-4-карбоксилат-1 -оксида, 4 -нитробензил-3-окси-З-метил - 7-(2-феноксиацетамидо )-дефам-4-карбоксилат - 1-оксида, 4 -нитробензил-3-ацетокси-3-метил - 7 - (2-фенокснацетамидо )-цефам-4 - карбоксилат - 1-оксида, 4 - нитробензил- - 3 - ацетокси-3 - метил-7-(Мацетил-2- феноксиацетамидо)-цефам - 4-карбоксилат-1 -оксида, 4 -нитробензил - 3-окси-Зметил - 7-(2-феноксиацетамидо)-цефам-4-карбоксилат-1 ,1-диоксида, 4 - нитробензил-3-ацетокси-3 - метил - 7(2 - феноксиацетамидо)-цефам-4-карбоксилат-1 ,1-диоксида.

Пример 2. 100 мг 4 -нитробензил-3-окси3-метил - 7-(2 - феноксиацетамидо)-цефам-4карбоксилата в 1 мл уксусного ангидрида и 0,2 мл М,М-диметилацетамида перемешивают

15 мин на масляной бане при 105°С. Выделяют 4 -нитробензил-3-метил-7- (2-феноксиацетамидо )-3-цефем-4-карбоксилат, после соответствующей обработки эфирной группы в котором получают 3-метил-7-(2-феноксиацетамидо )-3-цефем-4-карбоновую кислоту - известных антибиотик.

Пример 3. Получение 3-окси-З-метилцефамовых соединений в форме кислоты. Раствор, содержащий 10,0 г пенициллин-Vсульфоксида (2,2-диметил-6-феноксиацетамидопенам - 3 - карбоновая кислота 1-окись), 0,15 мл концентрированной серной кислоты, 100 мл бензола и 75 мл Ы,М-диметилацетамида , нагревают 14 час с обратным холодильником . Темно-красную реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток растворяют в 200 мл метиленхлорида, промывают разбавленной соляной кислотой, отгоняют остаток N,N - диметилацетамида, метиленхлоридный

раствор экстрагируют 5%-ным раствором кислого динатрийортофосфата, подкисляют водную фазу, экстрагируют хлороформом и после упаривания экстракта получают 4,7 г (47%) 3-окси-З - метил - 7 - (феноксиацетамидо) - цефам-4-карбоновой кислоты, т. пл. 152-153°С (хлороформ). Кислота охарактеризована ИК-, УФ- и ЯМР-спектрами, данными элементарного анализа и неводного титрования. Пример 4. 10,0 г 4 -нитробензилового

эфира пенициллин-У-сульфоксида добавляют к 80 мл бензола и 60 мл диметилацетамида, содержащего 2 капли концентрированной серной кислоты, нагревают 12 час с обратным холодильником , концентрируют, к остатку (23 г)

добавляют 100 мл изопропилового спирта и после перекристаллизации получают достаточно чистый 4 -нитробензил-3-окси-3-метил-7 (феноксиацетамидо) - цефам - 4-карбоксилат, т. -нл. 212-214°С. Структуру соединений

определяют с помощью ИК-, УФ- и ЯМРспектров , дарптых элементарного анализа и хроматографии.

Пример 5. Проводя опыт, как в примере 4, но используя вместо серной кислоты эквивалептиое количество диметилсульфата, получают 4 -нитробензил-3-окси-3-метил-7- (феноксиацетамидо )-цефам-4-карбоксилат, т. пл. 208- .

Пример 6. 10,0 г 4-11Итробензилового эфира пенициллин-У-сульфоксида, 0,194 г сульфаминовой кислоты в 112 мл бензола и 88 мл диметилацетамида иеремешивают и нагревают 14 час с обратным холодильником, выдерживают 3 час при комнатной температуре , отгоняют растворители в вакууме, остаток обрабатывают ксилолом и концентрируют в вакууме. Полученный продукт обрабатывают .хлороформом, отфильтровывают и получают 3,91 г (40,5%) продукта, т. пл. 211-212°С, индентифицированного, как в примере 1, и отнесенного к соединению формулы II в том же примере.

Пример 7. Смесь 2,5 г 4-нитробензилового эфира пенициллин-У-сульфоксида, 0,07 г бисульфата калия в 28 мл бензола и 22 мл диметилацетамида нагревают с обратным холодильником до окончания реакции (около 18 час), концентрируют сначала в вакууме и затем после образования азеотропа с ксилолом . 4 -Нитробензил-3 - окси-3-метил-7-(феноксиацетамидо ) -цефам-4-карбоксилат перекристаллизовывают из хлороформа. Выход 1,02 г (41%), т. ил. 211-213°С. Т. пл. смешанной пробы с заведомо известным образцом 211 - 213°С.

Пример 8. Проводят опыт, как в примере 4, но используют 2,2,2-трихлорэтиловый эфир пенициллин-У-сульфоксида в смеси с бензолом и диметилацетамидом, содернсащим концентрированную серную кислоту в качестве подкисляющего агента. После нагрева с обратным холодильником и соответствующей обработки реакционной массы получают 2,2,2 -трихлорэтил-3 - окси - 3-метил - 7- (фенилацетамидо )-цефам-4-карбоксилат, который используется в качестве промежуточного продукта в синтезе дезацетоксицефалоспорановых антибиотиков, например цефалексина.

Пример 9. Проводят синтез, как в примере 4, но заменяют 4-нитробензиловый эфир пенициллин-У-сульфоксида на т/7е7-бутил-2,2-диметил - 6-(2,2 - диметилфенилацетамидо) - пенам-З-карбоксилат-1-окись и получают трегбутил-3-окси-З-метил - 7-(2,2 - диметилфенилацетамидо ) -цефам-4-карбоксилат, используемый в качестве промежуточного продукта в синтезе дезацетоксицефалоспорановых антибиотиков .

Пример 10. Повторяя пример 4, но используя вместо эфира пенициллин-У-сульфоксида 1, 1 -диметил-2 -пропинил-2,2-диметил6- (2-тиенилацетамидо) - пенам - 4 - карбоксилат-1-окись , получают Г , l -димeтил-2-пpoпинил-3-oкcи - 3-метил - 7-(2 - тиенилацетамидо )-цефам-4-карбоксилат, который используется в качестве промежуточного продукта в синтезе дезацетоксицефалоспорановых антибиотиков , таких, как З-метил-7- (2-тиенилацетамидо )-Аз-цефам-4-карбоновая кислота.

Пример И. В сухой бензол, содержащий

28 ммоль сухого пиридина, загружают 7,8 ммоль 4 -метаксибанзил-3-окси-3-метил7- (феноксиацетамидо)-цефам - 4 - карбоксилатп , который получают нагреванием 4 -метоксибензилового эфира пенициллин-У -сульфоксида в диметилацетамиде при 90-110°С в течение 6 час в присутствии серной кислоты в качестве катализатора. Полученный раствор нагревают до 50-60°С, перемешивают при

этой температуре в течение 1 час в атмосфере азота, с 28 ммоль пятихлористого фосфора, охлаждают и обрабатывают метанолом. Выдержав несколько часов при комнатной температуре , выпаривают основное количество

растворителей при температуре 50°С под давлением, остаток (рП около 1,8) обрабатывают смесью воды и тетрагидрофурана (отношение остатка к объему смеси растворителей 1:1). Через 2 чох тетрагидрофуран отгоняют,

водный остаток перемешивают с этил ацетатом и подщелачивают едким натром до рН 6,5-7. Этилацетатный слой, содержащий сырой 4 -метоксибензил-3-окси - З-метил-7 - аминоцефам-4-карбоксилат , обрабатывают 8 ммоль

4 - толуолсульфокислоты, отфильтровывают 4 -метоксибензил - З-окси-З-метил-7 - аминоцефам-4-карбо ксилат-д-толуоЛсульфонат , обработкой которого смесью этилацетат - вода при рН 7 можно выделить чистый 4 -метоксибензил-З-окси-3 - метил-7 - аминоцефам - 1-карбоксилат , используемый в качестве промежуточного продукта в синтезе цефалексина. Ацилированием аминоэфира Ы-(г;Оег-бутоксикарбонил ) -D-a-фенилглицином при нагревании до

105°С в присутствии смешанных ангидридов, М,Ы-диметилацетамида, содержащего уксусный ангидрид, и затем обработкой полученного продукта ангидридом трифторуксусной кислоты в течение 15 мин получают З-метил-7-(Dа-аминофенилацетамидо )-Д -цефам - 4-карбояовую кислоту (цефалексин). Этот антибиотик может применяться парэнтерально или предпочтительно орально в количестве 50-500 мг 1-4 раза в день.

Пример 12. Проводят опыт, как в примере 3, феноксиметилпенициллинсульфоксид смещивают с М,М-диметилацетамидом, бензолом и эквивалентным количеством сульфаминовой кислоты, нагревают 14 час, концентрируют , очищают, как описано выше, и получают 3-окси-З-метил - 7-(феноксиацетамидо) -цефам-4-карбоновую кислоту.

Предмет изобретения

1. Способ получения З-окси-З-метил-7-аминоцефалоспоринов общей формулы

.он,

он

соов

где R - водород, группа , группа, защи65 щающая аминогруппу, такая, как трнфенилметил , карбоксикарбонил, бензилоксикарбонил, аллилок1СИкар1бонил, циклапентилокшкарбонил , предпочтительно ацильная группа общей формулы (CHaU-10, - (СНг)п-СОгде ш - О-4, п - О-4, z - О или 1, причем когда Z - О, метиленовые группы (СН2)т и (СН2)п соединены в цепь; фенильное ядро ацильной группы может быть замещено на фтор, хлор, бром, йод, ОКСИ-, нитро-, цианогруппы , Ci - Сз-алкил, Ci - С2-оксиалкил, трифторметил; R-сложноэфирная группа, такая, как 2,2,2-трихлорэтил, €4 - Се-г/оет-алкил, GS - Су-грег-алкенил, Сз - Сг-грет-алкинил, бензил, нитробвнзил, метоксибензил, фталим.идометил, сукцинимидометил, бе нзгидрил или -CHaR, где - G6-aлкalHoил, бензоил, толуоил, фаноил или фуроил, или R - водород, атом щелочного металла, или если R - группа Н, отрицательный заряд , отличающийся тем, что сульфоксид пенициллановой кислоты или ее эфира нагревают при 80-150°G в присутствии серной или сульфаминовой кислоты или их водорастворимых солей или эфиров и в присутствии по крайней мере 10 об. % грег-карбоксамида общей формулы в которой RI - водород и каждый Ra и Ra - алкил, фенил, толил или ксилил, причем R2 и R:) вместе должны содержать 14 атомов углерода; или по крайней мере один из Ri, Rs и Rj - алкил и не более, чем два из Ri, R2 и Rs - фенил , толил, ксилил, причем Ri, R2 и Rs вместе содержат около 18 атомов углерода; или RI - водород или алкил, а Ra и Rs вместе с атомом азота, к которому они присоединены , образуют; моноциклическое кольцо с насыщенными связями, которое содержит 4-6 атомов углерода, причем кольцо может также содерл ать кислород, а Ri, R2 и Rs вместе содержат не более 12 атомов углерода; или RI и Ra вместе с амидной группой -G(0)-N-, с которой они связаны, образуют насыщенное карбонильное соединение, содержащее моноциклическое кольцо с 4-6 атомами углерода, Rs - алкил, фенил, толил или ксилил и RI, R2 и RS вместе должны содержать не более 14 атомов углерода, с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли известным способом . 2.Gnoco6 по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в растворителе, например в бензоле. 3.Gnoco6 по п. 1, отличающийся тем, что в качестве грет-карбоксамида используют Ы,М-диметилацетамид.

Реферат

Формула