Способ получения 7-замещенных аминодезацетоксицефалоспорановых производных - SU500754A3
Код документа: SU500754A3
Описание
fi3i:;6p,rTtH;t:- Qr;)Oi:.:iJTcg к глюсобу 1О,. iipoii3BOi;4 ; A цефа1 ОсГ1Орина из (;yjiiil:)K4::,ij,vj;-. lietH-ui.:-; HHia, ,| сгге1- : сЛОсоб ао ;;у--иния Д - Цефало™ .f:;i п;;цч)Г;п,аНИем С ПЕгпоКСИаиЫХ ПрОИЭ siu/.i:;,;; ( ;-.а;.,:1-)НСчУРИ i iSU;; п li n/.i i-s KiicnOH ч::реде, (.:-;1.1-ЧГ : ; ИПЬ1 ГГ1;. f:JiOCO6a ПБЛЯетСЯ Т|;у;1,яОг:- :;-;{уцС п-1К Ппг.ттзвОДНЫХ ЦефаЛО- ClMJ.;-Mi;:j L.:-: rBo6Oiii OU :: -Г1Пи):сН1Ь 1О 1 ГруП- ПОП й ;-);,10):С;,:ГИ К Tari, для 1К.::1УЧЙНИЯ укйзаи ;,.: с(к.д;:и }5и iiCAoaribiu сульфоксид (; ,-Г:;а- 1 . ..ii .-:i«iai;:uni.i;:.iUOEOfl кнслотш Пеоблид П.1:ч ,i-iiytibiUUillon-r:;:; v;. ОГДеЛЬНОЙ ii- uKii :N: , fl srepiiy/ViuiiiJCHHjivJbm paдчк;и v; i4ijjaviu:;nopu OBOi.) продукте nocJie p::ii: inif:i.. :.vit-.(a цоляг: г удален (JJi.oO:,- i.:;. Kav ijarf .:;K;i;v:i .1Д,)И;1ОваниаМв 3 ii..;i:.i.-.V,, c;fi :0 1СКОЛИаЯ Н--аМИНОiiOii-М:; . ./.-;:(:;, ;Ч :Гс;Югл .ЦйКпгтоОК Л UiipyRTCa Д; ф-;ЛО . , ксида пенициллановых кислот, в котором уяа.юсь избежать декарбоксилирования сульфоксмда ненкцилдЁНОВОй кислоты, с вы ::о- сим Быхоцэ -, HiiiOcpencTBt-HUo 7-oaMf-uibHHi:ix аКПШО-лезапетоксицефалоспоранявых ирии.РОДНЫХ общей формулы i/-v s J-NX ОI где Р. ™ атом водорода wm группа, свнз,ииая с атомом азота, утлерода нли Серы, которая может быть гммечпеиа группа; .Д1., инертнымя в условиях реакции; Н ;j водород, НИЗШИЙ аЛКИЛНЛП ( }/еннл (р.изшяй) алкил, или R и Я вмосте с атомо, азота, к к:)Г())ому оии Пр1 СОг;-П.КИОИЫ, П ЮДСТаВЛЯЮТ сибоЙ Г-,1 р ДИКЛИЧОС: ,;уЮ rjtViniy, HflTlpHSiOp С-. КиНИИМИД, . ф-|-алт1ММд, ок(:азолидм1 ил нди имидизоли;ш-, . HH;ibHyt6 группу, которые могут иметь один и более заместителей, на которые н влияет реакция; яли их солей, например солей натрия, калия, кальция или амина. Способ заключается в том, что супь фоксид« б-замешвниых аминопенициллано вых кислот общей формулы О J)N-CH- CH cCCHj) щ 1 j и R п имеют указанные зн подвергают взаимодействию с соедйне кием общей формулы -, одинаковые или различные, представляют собой каждый н,из{и7«в- лкильную группу, циклоалкильны радикал с 5-8 углеродными атомами, фен фенилалкильную группу с 1-2 углеродным Атомами в алкильном радикале, низший алкокси, низший алкилтио или феноксигру |пьп или фенилалкоксильную группу/с 1-2 углеродными атама ми в алкокси;1ьном радикале, атом .- галоида или 6-замещен ную аминопеницилланилсульфоксид-3-карбонилокси группу или 7-замешенную аминодезацетоксицефалоспоранил-4-карбонилоксигруппу; или R и Я 4 вместе представляют собой остаток кольца, вклю ( м, это боралюминий или фосфо чая М, одинаковые или различны
И Представляют собой каждый низший алкил, циклоалкил с 5-8 углеродными атомами, фенил, фенилалкил с 1-2 углеродными ато мами в алкильном радикале, иизший алко/УН )
)R ,3 :
О кси, иизший алкилтио или фенокси, или фенилалкоксигруппу с 1-2 углеродными атомами в алкоксильном радикале, атом галоида или 6-замешенную аминопенициллинилсульфоксид-3-карбонилокси группу или 7-замещенную аминодезацетоксицефалоспоранил-4-карбонилокси группу; или R к и R ивместе представляют со5 включая или Rr бой остаток кольца, (или 4g ) и 1 вместе представляют собой атом кислорода или атом серы, а М это кремний, сера, германий или олово, или атом углерода, если R, в Rg вместе представляют собой кислород или серу; одинаковые или различные. представляют собой каждый атом галоида или низший алкип, циклоалкил с 5-8 углеродными атомами, фенил, фенилалкил с 1-2 углеродными атомами в алкильном радикале, низший алкокси, низший алкилтио или фенокси, фенилалкокси с lv-или 2 углеродными атомами в алкоксильном радикале , б-замещенную аминоценилланилг -сульфоксид-3-карбонилоксигруппу или 7-за мецЕННую а м инодезацетокс ицефалоспоранил- 4-карбонилоксигруппу; одинаковые или различные. каждый представляет собой атом галоида, 6-замещенную аминопеницилланил-сульфо- ксид-3-карбонилокси или 7-замешенную аминодезацетоксицефалоксиспоранил-4-карбонилоксигруппу; или R и R вместе представляют собой остаток кольца , включая М или вместе представляют, собой атом кислорода (О) или серы ) , а М„ - фосфор или воль4рам; о R .„ - низший алкил, циклоалкил с 5 углеродными атомами, фенил, или фенилал- , кил с 1-2 углеродными атомами в алкиль- ном радикале, низший алкокси, низший алкилтио , фенокси, или фенилалкокси с. 1-2 углеродными атомами в алкоксильном радикале , М. - атом серы; X - ангидридная группа, например атом галоида; с последующим нагреванием полученного ангидрида общей формулы Q
-де R, и Н
. нмеют указанные зна-
группа CXXJR ,,, препстааляет собой
rpymiy акгцщшца кислоты, где R ,j имеет S значения В - М. ш п IX М -Мд имеют в которых укаэе.нные значения, в сухом инертном органическом раство jj Tejie при температура не менея 160 С « г- бйзг-О-лчои кнспотой, способный вызвать --ч расипуеииб пенамиого ког&тда до Д -пв фемиого кольца в присутствии кренмйсоде илего соединения, способного достаточно быстро удалять образующуюся воду и обр i зовывать кри гидролизе ней гральные или ocHOBHbse продукты и последуюши..1 гидро ; лизом полученного соединения обшей фор ., мулы X r-f 0 -/-1 COOR где R ; , R о и СО . , 2 имеют укаЗf l- - I-JП ( 14. jH.i здесь применяется к flni и ,, чкоггл- и алкилтиогруппам, соа 1 1.1, , 1---tj ,глеродяь Х атомов; фенкль п .- 1 иы J41S части в R - - р ,j , 1г F, ,,1(1ут ПрОИЭВОД -;НО . ОД я бо.пел заместителей в виде атомов , ниаигйго алкнло, iiM:::ii)ero алкокс и йн (iuiaiJUT) апкиламииа.,
. Предпочтительным вярнантом coe/muennfi формуль УП и ХП являются соединения, когда rpytma - COOR прелставляот со
бой ангидрид кислоты, где R ) радиR .
кал формулы УП, где R
нменэт указанное значетю, М - фосфор, алюминий или бор, или RjT формулы X, где Як Пу имеют указатпюе значение, а М крекшг й, германий или олово, или Р wdО {ш1И Р ) н Р вместе - атом кислсьрода ( О), а Мг1 - углерод; лучше, чтобы 1 представлял собой плкгльную групиу. 6, , Если М - кремний, то лучше, чтобы R представлял собой силильнь й радикал формулы (Х., X , X2)5Si , где X. - Хд,. 1Л11 раэные, каяедый иредстав- ляет собой атом галоида, ьшзшую алкильную кли алкоксильную группу или фенилалкиль- ную группу с 1-2 углеродными атомами в алкильком радикале, циклоалкильную группу с 5-8 углеродными атомами или 6 замешенную аминопеншгиллаиил-сульфоксид-3 -карбонипокси илн 7 3aMeiueiniyio амиподе.зацетоксицефалоспоран ; л--4-карбо нилоксигруппы, причем X..--Х„. если оаи не представляют собой галоида или алкила, замешены одним и более галоидами или низшим алкилом, низшим алкокси или ди (низшим) алкиламино. Особенно предпочти .тельным склипьным радикалом является три (низшая) алкилсмлильная группа, осо бенно I триметилснлильная. Для защиты карбоксильной функция исходных веществ общей фop.;yль П служат реагенты общих формул Ш-У, . у которых свободные связи при атоме М на сышекы ангидридной группой, лууие атомом тл,.,. галокда. Эти реагенты ири реакции i. сульфокс и до м 6 -за меще иной а i ноп сг ници л лаповой ккслоты обеспечивает эам ; 1ен1иводорода , который соединяется с акткви- . руюшей группой (например, атомом галондл) реагента, образуя кислоту. Эта кнслотл служит в качестве кислоты для р.еакцну расширения кольца. Примерами соединений, содйржашич группу обшей формулы U, могут .Mrv вещества, которые можно paccMfTri/iirsi 11-. как , производные кислот, )ИМ-(1 BCi,; BBf- , AiCl, AILV . . ,, BCl,,4H).,iKM, 7 ( С Hg) AlCl. ()МС1, СН РС1, I СНО- РС1 1 X PCI, СН-.ОРС1„ i3 C HgOPCl, PCI . PCI, (, . C HgOPCl. CgHgOPC ClCHgCH CH OPCl, ClCH CHCCDCH OPCl, СН„СН(СиСН„ОРС1. СН„ОСН СН„О ол.f,,iC. и S РС1„. 25JL Примерами соединений, содержащих гру общей формулы 1У, которые можно также рассматривать как производные кислоты, м гут служить такие вещества, как СОС. CSC1, С„Н ОСОВГ , 2 25 СНОСОС1. С„Н ОСОВГ, г и С,,Н СН ОСОС1, СН-СОЕ, BfCOCOB о о 23 С.,, С1,..ССОВГ, С1„ССОС1, ь оJо СН,,СОС1. CH,,-C-OS о .СН 2 . C H-COBr« , f. о CH, . CCOCl, , о -D о Sici, C,., о о «ь СН OSi Cl СН Sici СН OSiC 33 33 2 5 Г CgHgPCl. OStCl СИ оси СН OSi С1 500754 л ,.. Clg. ( Cl, (C,)Qi Cl. (CH,)&(Ci, ()281 Clg, (, (CHQ).QiCi, / Sici . СНд/ СН, Sici. (. ( ).iQt, ()i Cl, (ClCH2CH20)2Si Cl. (СНзСН(С1)СН20)281 Cl, Cl. ()з81С1. ),jSi Cl. (СНд)з51 Cl. {CHg) Bt. ()SiCl, 6 53 CH СН, SiCl СНдО Sici, cHg -. Sici, 3 gici, ci(cH CH o) S ici. , (СНзСН(С1)СН20)д S i Cl. 2 ОеВГ. SnCl, SnBr, SOClg, Opr. 3 OCl. и CgHgOSOCl. Кроме указанных кремнийсодержаших реагентов, применяемых для защиты карбо«реагентов , прим«гинемых дли защиты карооксильной функции исходного вещестаа, применяются и друг-ие реагенты для удалени воды, образующейся при расширений коль ца. Примерами реагентов, содержапдах гр пу обшей формулы У, могут служи-ь про кзводяие фосфорной киспоты, Ha. р , PF3r, POC.L ( С,,Н,.0)., с и РОС 1., о ,2 .,optx:.i2. ; ,.орос1 „.сн„оси, сн it Сedо С. CgH gOPOC 1 ,, р Р(Х, 12 и Болы| рам содержанию соедкнезпш, И8лример Bfj..
Соедине и.я, соде{.-.жашие группы обилен У1, являюгск проиэводн.ы-.н кислотами {Например .. С И „ О S О „ С1, С . Н,. О S О С1, у2.
, СН,,
и , СН./)ЗОС1.
Из лучших защитных реагеиточ оь годнее применять трехгалоидкы.е соединенна ф-осфора , пятигалоидиые соеднненкя фосфора, три (низший) алкилгалондонланы, ди (низ, ший) алкилдигапО4Шсила 1ь( я галоидангидри ды карбоновБтх кислот. Наилучшими реаген тами являются фос4)О|зсодержащке соединения , например трехбромистый is пятибромкстый фосфор и кремннйсодержа«,-ие соединения , например три (нигмний) аякЕлбромсиланы апример триыетилбромсиланы, дя (.шйй| алкилдибромсинаны, нанрямер siMersrEAHoprHvi™ силан, /V , (триалкилснл л| 9.петамидьл,
апример , Си6ис-(трнметш1снлал)- щетак.1йд
.Лучшим молекулярным отношением защитных реагентов карбоксильных групп но отношению к суяьфоксияу 6 --замешенной аминопенициллановой кислоты является О,25--4 зкв. реагента, преимушествеино 0,33-1 экв. Под термином один эквивалент подразумевается количскгтео мопой теоретически требующегося реагента ш№
зашиты карбоксильной группы в 1 моле
сульфоксида бензилявниикялановой кислоты.
Прик орами групп R f.-ioryr алканоильаая группа с 2О угле5)одньгг И aiowiaмом азота, к которому они присоединер ы, могут представлять гетероциклическую груп- пу (например, фталкмид).
твуюшими груп; ами, представ-ленпыми -р.)чи)1ровками ы-- 1 являют «2
с я 5е нзи локс ij н арба м ои л, фе нила тата м ид,
феноксиаиетамид, 3-ацетилуреид, (3,5 . 7дихлорсйпчп.ил)-амин, 2 фенокси 1ропио 1.-.
5 а КП- д, 2-фе нокс ибу тира м ид, нокс ифе ни .iацетамид , 5 метил-3 фенил 4-изоксазолкар; боксамкд, 5...мeтил-.3-(o-xлopфev иn)
-метил.-3( 2,. Дикса .золкарооксемид.
.-хлорфенил).4™нзоксазолкарбоксами;1, 2,(G -днэтоксииензамид, 2 этокси-«1-нафтамид, (о.аминобензамид)-фенилацетамид- N -меткл, 2-(2-iiMHHO-5-нитробепзам1ъц ) ..41енилаиетамид 4 -метил, N -бензилформамид , Н -метил-2-фанокс)1а1иггпмид, Н - МегяЛ -.2-|Ьенилацетамид, Vj -эти.п-.2 j ..-4«нилаиетамкд, . N изобу1ил-2 ,покг; иi аиетамид, 2-бонзилмден-4,5 диоксо.3-(зкса ЗОЛИДИНИЛ, 2™буТИЛСукЦИ1П-5МКД, 2, 2-.ЦИМ1:; тил-о -оке 0-4 -4 ыил мидаз ол i ; пи и л4iTa л имид, 0( -амино .С1 -(Х-циклог-кса- / ..-диенил)-ацетамид, С( -«MHH t -HHJsaHtTам0д , С - амино-2-тиенилацг:чам1.а, 2- -тиекилааетамид, 3-тиеиил.: пет;1 1иг.. 2-фурклацетамид , 4- ХЛО 1фен1,1ла11.-;тлм1ш, 3-бромфонг паиетамид , 3-НИТЕк(«Ь -иилацотамид. 4 НКТрофэяилацетамид, 3-Т иф1 срглгтпл фенилацетамид , 4--циа 1ф лии.1ц;) ,и, 4-метилтиО .|« -1Нлапетамид, . ;i 1« i iian T амид, 2-бйизофуранилацотамип ми, например 4-|енил (iniouiHii) .:И.-1, финокси (низший) алканонл, фолил (msouinit) алкнлоксикарбонил, (низший) алкаиоипампнокарбонил , (низший) алкокси ) алка ноип , салицил, произвольно замешанный одним или двумя атомами галоида, фбнокс1ь5|енил (низший) алканоил, изоксйзолилкарбонип , бензоил, нафтоил, формнл, оксазолидн- Ш1Л, фенил- 0( -амино (низший) алканоил, гнеиил- или фурил (низший) алканоил, тие- НИЛ- :тк фурил- 01 -амино (нчзшиГ алканоил, фенилтио (низший) алканоил, 2.бонзофуранил (низший) алканоил, бензосульфонил, или 1-пиперидинсульфонил. Фенильные и гетероциклические радикаль таких групп могут иметь заместите .ли, например атомы галоидов и низшие алкильные, зашишенные карбоксильные, феНИЛ (низшие) алкоксильные. замешенные амино, ннтро, циан, трифторметильные и метилтиогруппы. R г может представлять собой, напри-. ep, атом водорода, или метильную, этильую , изобутильную или бензильную группу. BtviecTe с ато- ооме того. намид бензалсульфониламиноацетамид, п f. -брэмбензолсульфэнамид и 1-пиперицинсульфонамид . Лучшими группировками П. R.N - являются фенилацетамид и феноксиацетамид. Еелн нужно. ;, получать деэацетоксицвфало -; спорановое производное общей формулы I, ; гц.е R - это (Д -аминофенилацет- ; «г.:1Ш| то свободную группу соответствующе- ; ГС; исходного сульфоксида-в-замещенной ; амииопенипиллавовой хнспоты общей формулы П нужно защитить во время расширения кольС Uii, например, бенэилоксикарбонильной группой , которую затем можно легко удалить и составить свободную аминогруппу. Группу свободной карбоновой в 6-ацияьной боковой цепи, можно защитить,, например, этерификацией, лучше путём образования 1нгидрида кислоты. При этом расходуется дополнительное количество реагента, способствующего образованию ангидрида кислоты карбоксильной группы, присоединенной к тиазолидиновому кольцу, Кремнийсодержащие соединения необходи : .u.i для удаления воды, образующейся во время расширения пенамной структуры. Предпочтительны соединения общих формул
X
(XIIl)
Xg-Si-N c-gi- Xg
I I I
X;
t
J
(x-iv)
-Si-N- с N-3i- Xg Хзx
Y. S
(ЛУ)
X,St-N- С - X. -i I IЭ
X 4
(xyiy
Si-N-P-O
ч /
у
X
о / с .. w -X
(ХУ11)
Si-MI I
3 % 50075
/4
Si-N
(XXII) I
X
fO
(xxjiO
N
ч
/
NH
где имеют указанные значения,
л.о
кроме того, что эти символы предс:тавляют собой 6-замещенную аминопеницилланил сульфоксид-3-карбонилокси или 7-замещенную аминод9зацетоксицефалоспоранил-4-карбонилоксигруппы ,
, X .-Х„ каждый отдельно представляют
с(. водород или углеводородную фуппу без алифатического нонасышеиия с 1-8 углеродными атомами, 1ли X,, и Х вместе
I с атомами наота, к KO-ropONiy они присоедиl-N-C-W-Si-X , (ХУ111) i-N- С - OX, , Х„ О X, Xg Si. -Si - X. ненс.«, образуют о- или 6-4JieiUiyto гегеро; икк-шческую группу, которак может содержать , втэрс-й гетероатом в виде кислорода йшя азота, при условии, что X и Х„ в.5естб содержат не более 18 углеродных , и если Х алкильиая группа с третичным углеродным атомом, связаьтшя с атомом азота, to Х - атом водррода; H№i X , И Хр вместе с ато уготи азота, к которому они присоединены, и карбонильная группа заканчивают 5 или 6-чпенкую гетероциклическую группу с этиленовой шш триме1иленОБОй г-рупгюй в кольце; I Х„ и X,-, к-аждый представляет собой Iо У углеводородную группу без апифатическотО ненасыщения (лучше алкильную) с 1-8 углеродными атомами; X.. , - атом водорода или углеводород ная группа без алифатического непасыщени с 8 углеродными атомами или группа SiCX.j , Х,, .. .. - алкнльная группа с 1-8 угнерСД UWNH атомаwn; У алкипеновая группа с 3-18 углерод lii-iMi атомами с не менее чем 3 и не болео ujNi 5 углеродными aTOiviBMu aroMONi fiOCTa к карбонильной группой, к которой г | 1 соедииен У; fl J. lUHs 2. Кремнийгодержащнми соединениями общих формул Xlil-XXI могут быть, напрр м ер, N ,О -бис-f три л ети леи ли л) -ацетамид , N) , О-биО(триметилсилил)-три-фторацетамид , М , N бис-( грцметилснлил ) -карбодип МИД, Н - трим ети леи ли .г) «ацетамид, М « меТиЛ™ Ц - (тримегил ; 1. л:йл)ацетамид, Н. «мсчип™ Ц «-(триметилси тл:)Ц)Ор ;амид, Ц -( т н метиясигамО «2-.пир ролиден, М (тризтилсалил)-мочевина, f , Н бис«-(тримет1ькз лил)-мочевина, -(трис{)енилснлил)«,этипкнрб мат, тримегтил cил ulдм eтилcy пьфоксими/., N -тримети..:. силз- Лч. ц ,1етилтрифторан.гг1мид и гриме-™ силшимнд гммг, .Эти KpfJMii}Ffic u;ep Kaiiu- e сое.п. нения дают после реакцизт с; иод,ой нейтрг17сь ные С:оед11 иония, которые не sjjfuaioT на ход реакдшк или не мешают Д-дезацеток (;нцефалоспоралшвого продукта. Кремп 1Й ; ойержашими соединэпия г и - бщих формул XXII и XXiH ЯВЛЯЮТСЯ; ицгци;мер , Триф - НИЛСИЛИЛаМИН,М -.ЭТИЛ pi;-этилсял и / )ми)1, ц -(триметклсялг /)--диэтиламине гексаметилд1чсилазап, гексйметилдиклотрнсипазак и октаметилциЕ, ЕОтетрасилг ):5нн, Эти кремнийсодаржац/ие со™ единения . п|:п1 юакцпи с водой осиоьные продукты, ; Предпочтитепьны кремим(1;с.одем;кашие соединения общ11Х формул XHl-XXI, Наилучi шими кремиийсодержашит п соеди1)енилми являются N ,О--6ис-( триметилсил5 я) -ацетаммд и Н , М -бис(гриметилсипкп )-моче(зина (те е, соединуии; формул XII и , где X метнльлгые групнЕл); которые могут быстро реагироЕ ать с водой, (Образующейся при paciuirpefiijH кольца, с об разОБаниек нейт-ральных соединепий, напри iep гексз1 етилдисилокса а ir ацетамида или |мочевииы, таким об :1азом удаегс.ч иабежатт-, .разложения водой ангидрида к коють во вре.мя расширения кольца. Количество KpeMiTi-itopraHiiHetJKOro соеди™ непия, добавл55емого в реакци чпгую смесь, должно быть такнлГ, чтобь; пслплс-гчо удалять воду, образующуюся по peaKunii, в. также , чтобь препаарительнJ си)И1Л: роьать свободные карбокслигьиыо rtiynnfn в исходном 1епициллинс-вом соеди11еиии„ Так, если исходят из (.фоксида б-закнлценмой амилопе-ннпилллн: . кислоть; и iipHivsenHvuT KpeMiu-seвое соединению г г;:1гулы Х111 °, количосгве НС . менее IjS ол-;„ь эке. на 1 моль сульфо™ кспиа nei«JiUTnj;aHOi:ioiT кпслоты, T;I ijji моля цейотзукт Г качестве силилььоТО доиорп для карбокси..1;;й rijyuiibi, о остгиилюе для поглощения оорязуюшеКся в:;,|Л::, CJ/iuaK ;, ecjts исходят НЗ anni/tjiiiAa KnCJTO.-i- Сул;,4 К15.Д6-з&А )ешениой амипопепгпкгллппором К ;сдоть5, то для удалопп -:апл пот;1ебуетг;;{ только 1 моль кгшмниеиого сое/мп кпия, ро/мючтптельпо KB ка/щьш сульфоксидп пени - и11лл;п-;а ; р1 --бП9лот 2-4 окв кр;-:мпие Бого сое шнеппя, Дчолсно примспячч- кислот 1, обеспечива;;1 пие p9CiiJ,v:peHi e iisisaMncjro tiont iui, которгле не СТ1ЛиЛ1::уу10ГСЯ HJvJ ПОЧТП Не СПЛИЛ РУКТС:Я крекгииисодержащиг.Г соедипо иямп; добавляемыми D леакциС;кную смесь при условиях iieaiiunib V. таак; 111К:ло -а,1 :;тпос г/сл б);о МК;. 1; ХЛО(; истЬ5и ВОДОр:::Д,, V04S -|- fl -сул : .фои ;: ;с..п1ггр;|;к 1-:чмм:;; серлая KPICJIOT;. f-;i.-;;On: TMlvVXi: I ,: .; I Ь iVi; Й О ДИС;ib Ji водор::;д, ::лдл..т;) ii;.4;.iO:-ii viU; iiaOViiyio, ХИСрПОЗи : yi::;, ПСчлСгуЬ-, t.f; j;.-;,i: V :. ::n;:,U:;iyeU-nbie yKcy(vi-ii/:Q , u-Oiiii. O) c;.)O-.,syio:yc ну;о, rpi:j::.io;.iyKcyonyi4i. /nyKcyoivyjOj заN;paie; iu ,.iia .nioKti(.-a.:abi, , тиу х/юр-метЧ Л ,сульг;:о;с ;;;а;;гу , .phuiVC;;:-: п.лсул; лЬо- и КОф. Я/ЛИК.у ЛЬ|„;К ЛСЛОТу , ii.-E;:,:t.;.VH:t. jiiiKPiHO Eyio . ..:-i-i Ki;v-jijr-o. Uica.u i-ov; V:;.(этн.чсульфочп/и vi;:ri3K, П-;-ч iiU:nll iii;OiK r 0 гГи M-i UMnnOueii , Г:0:ПГ:.1П;11; п;::;:лО;)Ч ;1ТЦ/М:- . :s:i rinVi.tiaSf-iiHKO .Oni/lVi;;/.,;,:-:;}- i; :,-i;iU:-::.:.:;i:f-:i .;il /j-iHj;«группы . Сильной кислотой является бромистый водород. в реакционную смесь можно вводить кислоту как таковую. Выгоднее кислоту ; смешивать с азотсодержащим основанием, образующим соль присоединения кислоты. К таким основаниям относятся -алифати ческие, циклоалифа-ические, ароматические или гетероциклические амины, например гексаметилентетра мин, анилин, дифениламин , ., N -метиланилин, диметиланилин пиридин и хинолин, или пиридин или хинолин; замещенные, например, одной или более низшими алкильными, аралкильными, I арильными или моно- или ди-(низший)-алкиламиногруппами , например пиколины, 2-этилпиридин, 2-пропилпиридин, 2 3-диметилпиридин , 2,5-днмеГияпиридин, , 2,6-диметилпиридин , коллидины, 2-диметиламинопиридин , хинолин, изохинолин, 3-метилизохинодан , а также пиразол, имидазол или N -метилимидазол. Лучшими основа ниями явл$потся пиридин, замещенные пиридины , хинолин, замещенные хинолины, имидазол и замещенные имиДазолы. Луч1ле применять избыток: основаниями по отноше нию к кислоте. Комплекс кислоты и азотсодержащего основания может образоваться in situ, в реакционной смеси путем начальной защиты исходного сульфоксида 6-замещенной аминопенициллановой кислоты в растворе в су хом инертном растворителе по реакции с кислотным радикалом, содержащим такие соединения, как галоидсодержащее соедине ние, например, терххлористого фосфора, пятихлористого фосфора, ацетилбромида, пропионилбромида, триметилхлорсилана, диметилдихлорсилана, триметилбромсилана или триэтилбромсилана. Образующийся галоидводород в этой начальной стадии предпочтительно связывается основанием, так как образование ангидрида кислоты идет более гладко н кольцевая структура сульфоксида пенидиллана очень чувствител на к сильной кислоте в свободном состо нии. Все основания, кроме оснований с окси группами, при1Х)Дны для связывания 5той кислоты (например, карбонат калия или амино-компс-аеиг цнклогексиламиновой соли сульфоксида пеницилланевой кислоты), но лучше применять азотсодержащие осно вания, которые растворимы в органических ( Раствори тел я,, имеющие рКа 4-10, Обрнзукчмийся сначйла галопдводг род может поставлять или содержать киглоту, })еобход мук. для расширения кольца с;ульфоксида пенициллина, соотношениями веществ, входящих в реакционную смесь, на 1 моль сульфоксида 6-замещенной пенишшлановой кислоты являются 0,25-4 молей кислоты (предпочтительно 0,33-1 моля), 0,25-4 экв. реагента защиты карбоксильной группы (предпочтительно 0,33-1 экв), не менее 2 экв. кремнийсодержащего соединения (предпочтительно 3-7 экв,) или, если применяется кислотно-азотсодержащий комплекс, то 0,1-10 молей комплекса ( предпочтительно О,25-4 молей), 0,25-2 экв. защитного реагента (предпочтительно О,33-1 экв.) не менее 2 экв. кремнийсодержащего соединения (предпочтительно 3-7 экв,) и лучзле дополнительное количество самого основания, например 1-10 молей, Количество дополнительного.основания должно увеличиваться прямо пропорционально количеству кислотно-основного комплекса. Под термином один эквивалент понимают количество молей защитного реагента для карбоксильной группы или силильного соединения , теоретически необходимого для реакции с 1 молем сульфоксида бензилпенициллановой кислоты. Образование ангидрида кислоты и реакцию расширения кольца ведут в сухом инертном органическом растворителе. К таким растворителям относятся ацетонитрил, хлорбензол , толуол, диэтилметилсульфонамид, диметилформамид, N N -диметилацетамид, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, триэтиленгликоль диэтиловый эфир, тетраэтиленгликоль Ш1ЭТИЛОВЫЙ эфир, нитробензол,- бензилцианид, бутилацетат, изоамилацетат, диэтилоксалат, анизол, бензол, четыреххлористый углерод, диметилсульфоксид, метилэтилкетон, метил или этил изобути;ш;етон, такие галоидалка- ны, как 1,2-дихлорэтан, 1,1-дихлорэтан, 1-бром-1-хлорэтан , 1,2,3-трихлорпропан, метиленхлорид и хлороформ. Предпочтительным растворителем является диоксан. Процесс расширения кольца можно вести при 50-16О°С, предпочтительно 60-13О°С, ,тучше при 70-110°С, Температуру реакции нужно держать ниже 160°С с целью свести к минимуму образование проД|ктов разложения . Обычно температура и время реакции взаимно связаны для по,ггучен1Ш хороших выходов дезацетоксипефалоспорановых производных. Низкие температургм требуют более длительного времени реакции, а при более высокой температуре - более корО1 - кого, HanpHMcv) при 8О, 00 и 11ОС вр)емя реакции может составлять 24, Ю и 6 час соответственно. На каждь Й Nrjii, су/Л) фок си да пеницпллаHOBQi кислоты (например, сульфоксида бен 17
знлпен 1Цил-г ина) применяют 1-4 мопя кггс/к;ты , лучше бромнсто Т Hjns хлористого о водорода , 1,5-15 молейазотсодержащего основания, ггучше d -пиколина причем количество основания всегда должно превышать количество кислоты, и 2-4 моля ; N 5О-бис-(триметисилил)аяетамидга„ Реьк.цию ведут при 80-1 в сухом инертнок- органическом растворителе, лучше в диокса не . .
Можно также на каждый -моль сульфоксгггда пенициллановой кислоты применять ,0:3,3 1 экв, ацетилбромида или грехбромисгого фосфора, 1,5-15 молей азотсодбрж0д ого основания, лучше СХ -пиколина, нрйчем ;Ко тачество основания всегда больше чем проявляющей кислоты, 1,...;олей. Н , (трнметилсилкп)-адетамяда ил.й W,V - бкс трвгмет1шсш1ия)««ацетамвда luiKftf -.. био иметйпсияйл мочевины
По окончании реакции расширения ко-.:П.в Д дезацетоксицефал.оспорииовБ5м ироду к т гндролтюуют в реакш-юкной смеси «; пощ чеп ную и -дезацетаксииефапоспор ;исв:у ю |кислоту как таковую или в виде соли отд ; |ляюг обычз1Ь ми методами, например акст- ракдией и/или кристаллизацией, Так бс;л:-, реакцию ведут в органическое; раствори .; ле, не смешиваюшимся с водой, то реак. OHi-jyio смесь после охлаждений можно
/экстрагировать водой при рН 7 уоте.он,г; --::г ным, напримерг с помощью разбав1 9г-ног водного раствора едкого кл4л1, И а .:; ;раствора носле промывки органическим растворителем, например бутьглаиетатоМэ Л Дезацетоксицефалоспора новую к.ис;лот / (например, .7-фенилацетамидное производ -О КПП ее соль можно получать;
а) добавлением водного раствора ккспоTbf я сбором выпавшей дезацетоксицэфа/ю спорановой кислоты;
в) экстрагированием оргаггйческйм аа- вориталем при рН ниже 4,5 и ко1гце5ггр{гр-;. ванием адссграктов до кристаллизагщи кис лоты;
с) добавлением н бутанола, удалвнаэгл воды и к:pиcтaJ ляaaциeй каяийной соли ки-; , лоты из бутанольного раствора; ,
д) экстракцией органическтш растворк-
- . ., . ,:.- . .
телем при рН ниже 4,5 с добаЕлением соля: щелочного металла, например анетате -.епл;«. или раствора соли щелочного ь етилла., например 2-этилгексаноата калияЕ н,тш . например триэтиламина или циклогегссипй« т на, в органическом растворителе с пo:::ггv.v IoяfflM сбором выпавшей соли щелочного талла или амина кислоты;,
е) зкстравдией органическим растворителем при рН ниже 4,5 и осаждетшег-л дк- -.
ацетоксицеталосгюраиовой кислотt йобнн;к ни ем непсх1тя)ной органической среды, напри мер; диэгилового sffijipa или нг(клО1ек(;ипа, Если реакцию ведут в ор ганкчесгком
растворителе, смешиваюпдимся с водой, тп /V- -дезацетоксицефалоспорпноег-в rijioHSводное можно выделить, выливая смесь в воду н добавляя органический растворите.ч,. Для разделения смеси щ .ава слоя нужно
достаточно воды и орранического pacTBOpi-ti- теля. Органический слой снова экстрагируют водой pH,.7t. а-соединсгшьш одкые слои промьзБрлот органкчс ским растворителем , Т1. бутилацетатом с послещюшей
S
обрабо -К й по пунктам а-е выделения ° дезыт,егокс п1ефалоспоранов ;й кислоты или ; ее сол1ч Можно также но око чаннк реакции выпарить органический слюп в вакууме, а орф;-ь й остаток рас;тгзор ггь в Бодоиесме-:- квэ:о:цемся растворителе и добввк ъ воду, Г1ослр доведения рН до 7 органическую фазу аьтбрас ьшйют, Вэгшый раствор промывают опгйикческим вевдеством и обрабатывают по г гнхтйм . Реакционную смесь лтсэкко также выпк-г-ь в раствор кйслотьт Р воде при ,i:)H OKojio /. ; при пер мешиван-и, выпвв;Шую луяап ток,сииефапоспорг-иоУую кигjOTy Ч;обтп;;ло:г и а 5 т1льтрбг
Bfcf 1:-д /t деэа5 етоксидефйог;гп0пячо вой кйолотглг MOJKsi меняться в зависимости от репг-енТ.-.в s-f ус-лойкй реакт.ши, но обычно
т;-,|-у-С. .уД 45% tJO ОуЯЬ ЬО чС:ИПу
; :-- а:1-:-лЛ;-- вмход 1иож«т состйвл ть около 70% J- «JKO 90%.
Ис:гпя;7ые 1:г льфокс55ДЬ) бЬ-аамРгцепкой 4M-;ta:;neiUijo ;aH03Ou кислоты .лС}кт;о получ ., э6цаб : Т ;ой -юответстьую л ;:. б-эама- iUJiHHbiJi й,г::попсл гциляиновьо;. кпплот окис:лг 1 слпьЩ и:;вестг Ь;М сиособгл. Для &ГОЙ целиО-заМгОд-дт-юе йминопегшциллзнсвое прот53водное обрзбйтьгБают в инертном органичо-; ;:;г;ом пэстпогяггеле smii воде вещес ; ОлЬ вы- долг;-отаг :: «л-пзпый кислород, ijanpHiof p поди:--;м ттл-iiooo :::Г1Т;с;кл-ой; ii;4pa;ucoi-j еодоро-ija 1о;-,;5еоз:лоп.-ь в количгггово, достпточ-. nooi r, io Ойислсоош атомй серы чкгаоо-л/з-о-;
: ,ГП},7я о, ПОЛуЧеИНЫЙ ОуЛ.ф;1л:НД
viOKa0 я г;-:с зыдепйть йз )::е0кт лопт;-.й пмйсв
:-0:0:1ТИЫМИ Г.О-тг.даМИ, АлГЧЛрИДЬГ ; Г:1ОТ1Л
чОгЛафоосадс/Б flr замещенной йлЯ-пгои оЕицилла йовон 1;:нсл;;тк :--;он;но нОлу-Т; т;;;- кис:лот- ; OHV гзвеслными лбтсдаы(о голучй™ о; ; Г)реяа-о-т-гоч-ельно в i -ia8:ui-iOK:-roi сроде, oooo/fLoyaw/i .рчп расшк|йе4ия
:,Ол .- VrOOCKifVO ;;ре «1П5ЙСО1;;ерЖа::Л-;л
гкллуо. л;Л -л;кл&; гь:х ESK обе-ЗБс;ои1ЛЧот:г-то
//л у/-;0 Лл П з ВОДЫ; ОбрЕ :;;о;;ЛГ ЛСР
,о;i,jao. .;iaSeH is. колтйда iSero-:OOr-vi с пчукПример 1, К .1.0,5 г (30 ммолой) сульфо1 сида . бензилпеншшллинп добпвляют последовательно 195 мл лиоксшш, 25 мл (102 ммоля), N ,О-бис-(триметилсилил) -ацетамид, 6 мл. (61 ммоля) 0( -пиколнн и 5,8 М раствор гидробромнда (Х -пикс лила в дихлорметане (5,2 мл, 30 ммоля гидробромида 01 -пиколина). In sit а образовалось триметилсилил1 ное производное сульфоксида бензилпенициллина. После кагре- ванияреакционной смеси с обратной перегокой в течение 6 час (102°С) реакционную смесь охлаждают до 20-С и выливают в 1500. мл ледяной воды. Затем добавляют :650 мл этилацетата и 5О мл бутилацетата и при перемешивании рН доводят до 7,4 раствором едкого кали. Смеси дают разделиться , после чего отделяют органический слой. Водный слой промывает 30 мл этилацетата и 50 мл бутилацетата. Полученный органический слой соединяют с первым слоем, полученным раньше, и эту смесь экстрагируют 200 мл 0,75 М раствором фосфата калия в воде, буферированным до рН 7, Экстракт добавляют к главному водному раствору. Соединенная водная смесь содержит 9,2 г калийной соли дЗ 7-фенилацетамид-деэацетоксицефалоспорановой кислоты, т, е,Д -бензилдезацетоксицефалоспорина (выход 83%), как это установлено микробиологическим анализом с помощью микроорганизма fseheriachca Colt
После добавления к водному раствору 5ОО мл бутилацетата смесь перемешивают и рН доводят до 2 с помощью 4 н, серной кислоты. Смеси дают отстояться, и органический слой отделяют. Водный слой снова экстрагируют 250 мл бутилацетата. Соединенные бутилацетатные экстракты
фильтруют на водоотталкивающем фильтре. Водный слой, все еще содержащий некоторые количество j Д -7-фенил-ацетамид-дезацетоксицефалоспорансжой кислоты, отбрасывают, К бути л ацетатному раствору добавляют при быстром Перемешивании
2,65 г (27 ммоля) безводного тонкодисперсного ацетата капия. После перемешивания в течение 3 час при комнатной температуре осегдок отфильтровывают, промывают небольшим количеством бутилацетата и сушат в вакууме при 30°С, получают 1О,2 г калийной соли Д -7-фенилацетамид-деэацетоксицефалоспорановой кислоты Чистотой 85%, как показано микробиологическим анализом (выход 23,5 ммоля,
78%), . Я(Н„0) : 262 нм
макс, 2
( : 175),
1 см
Структуру 11.;дтпе.1/кд.:1К.т 1К и ПДАРспоктрами ,
Анппиз ПМР спектра: 5 1,94 (S 3);2,99 (d 1 18 гц, 1); 3,44 ( d 1 18 ГЦ, 1); 3,62 ( S 2); 4,97 ( d 1 - 4,5 ГЦ, 1); 5,58 ( d 1 4,5 гц 1); 7,27 ( S 5).
В качестве внутреннего этанола применяют натриевую соль 2, 2-днметнл-2-силапентил-5-сульфоната .
Пример 2, а) 1,05 г (3 ммоля) сульфоксида бензилиенициллина добавляют к смеси 20 мл раствора 3,О ммоля бромистого водорода в диоксаке н N ,О -бис-(триметилсилил)-ацетамид (2,5 мЛ} 10 ммолей). In Siiu: образуется триметисил;ильное - производное сульфоксида бензилпенициллина . Реакционную смесь нагревают при 102 С. Реакцию прослеживают тонкослойной хроматографией.
Через 6 час в реакционной смеси не остается сульфоксида пенициллина. Отбираю пробы по 5 мл и вьшивают н.х в 35 м.п 0,75 М йодного раствора фосфата калия с рН 7, Водный раствор промывают 1О мл этилацетата и разбавляют водой до 50 мл Количество калийной соли & -7--фенилацетамид-дезацетоксицефалоспорановой кйс«лоты в водном растворе определяют прямым микробиологическим анализом с помощью микроорганизмов fsc/ie iftcb-O- соИ
Через 6 час выходД -7-фенилацетамид-дезацетоксицефалоспорановой кислоты составляет 47%„
в) Опыт из пункта а повторяют, но вместо 2О мл диоксана применяют 18 мл толуола и 2 мл 1,5 М раствора бромистого водорода в диоксане Выход А -7--фе нияацетамид-дизацетоксицефалоспорановой кислоты составляет 46%, как показано микробиологическим анализом.
с) Спыт .из пункта а повторяют, но примняют дополнительное количестйо и -пиколина (0,9 мл, 9 ммолей). Выход h -7-фенилацетамид-дезацетоксицефалоспора- . нсжой кислоты составляет 82%, как показа- но микробиологическим анализом „
Пример 3„К Ij05 г (3 ммопя) сульфоксида бензилпенициллина последовательно добавляют диоксан (20 мл), Ы jO-бис- (триметилсилил) ацетамид (3,2 мл 13 ммоля) и П -толуолсульфокислоту (О,57 г, 3 ммоля). Триметилсилнльное Производное сульфоксида бензилпенидиллкна образовалось in Situ , После нагреваний реакционной смеси в течение 6 час при 101 С не осталось сульфоксида. После обработки смеси по примеру 2 выход Л/ -7-фенилацетямнд-дезацетоксицефалоспора
21 новой кислоты составляет 41%, как показ но микробиологическим анализом. П р и м е .р 4. а) Смесь из 2,1 г (6 ммолей) сул1:,фокс1ща бензилпеницнллин 20 мл хлороформа, 20 мл (200 ммолей) С( -пиколина, 8 мл (33 ммоля) N ,О-бис- (триметилсипил)-ацетамида и 1,6 м ( 5,8 ммоля) концентрированной серной кислоты нагревают при . Тримегильн производное сульфоксида :бензилпе {ищ1ллин образовалось 1п Situ . , После нагревания в течение 24 час вы ход Д -7-фенилацетамид-дезацетоксигюфалоспорановой кислоты составил 12%, как показано микробиологическим анализом 1пройеденным по примеру 2. в). Повторяют по пункту а, но вместо 1,16 мл концентрированной серной кислоть1 берут 6,4 мл (26 ммоля) N ,О-бис (триметилсилил)-ацетамида и 1,14 г {б моля)fJ -толуолсульфокисяоты. Выход Д 7-фенилацетамид-дезацетоксицефалоспорановой кислоты после нагревания в течение 24 час при 83-С составил 1-3%, как- показано микробиологически анализом, по методу из примера 2, с) Повторяют опыт пункта а, но вместо 1,6 мл серной кислоты берут 5 мл (20 ммолей) N ,О-бис-(триметилсилил). -ацетамида и 2 мл 3,3--М раствора гидрохлорида С( -пиколина (6,6 ммоля) в дихлорэтане. После нагревания в течение 24 час при 85°С выходй -7-фенил ацет.амид-дезацетоксицефалоспорановой кислоты составил 53%, как показал микро биологический анализ по метод из примера2 , Пример 5, Смесь из 1,О5 г (3 ммоля) сульфоксида бензилпенициллина, 10 мл бензилцианида, 10 мл (100 ммоле Q -пиколина, 3 мл 3,3 -М раствора хлоргидрата (X -пиколина (10 ммолей) в 152 -дихлорэтане и 2,5 мл (10 ммолей) N , О-бис(триметилсилил) ацетамида нагревают при 95 С, Триметилсилильное производное сульфоксида бензилпенициллина образовалось 1 Sttu. , Через 6 час выжод Д -7-фенилацетамид-дезацетоксицефалоспорановой кислоты составил 48%, как показал микробиологический анализ по методу из примера 2, Пример 6. Повторяют опыт из примера 5, но применяют 15 мл бензилцианида и 5 мл (50 ммолей) 0( -пиколина . Триметилсилильное производное сульфоксида бензилпениииллина образовалось in situ. . Выход Д -7 фе1щлацет амид-дезацетоксицефалоспорановой кислоты
22 через 6 час нагревания при и.эч.; ссставил 95% по микробиологическому ;ui-annay, проведенному по методу из примера 2. Пример 7. Повторяют опыт пркNiepa 5, но берут 17,5 мл бензилц| ан11да, 2,5 мл (25 ммолей) а -пиколина и 2 мл 3,3 М раствора хлоргидрата 0( -пиколина (6,6 ммолей) в 1,2-дихлорэтане , ТриметилсилильноеП1эоизводное сульфоксида;бензилпенициллина образовалось. In. 5tiu. . Выход Д -7-фенилацетамид-дезацетоксицефалоспорановой кислоты через 6 час нагревания при 95 составил 48%, как показано микробиологи- ческим анализом по методике из примера 2, Пример 8. Смесь из 1 г (3 ммо ,ля) сульфоксида бензилпениииллина, 15 мл бензилцианнда, 7,2 мл (72 ммоля) пиридина , 2,5 мл (10 ммолей), N ,О-бис- (триметилсилил)1ацетоксида и 0,27 мл (1 ммоль) 3,3 М раствора хлоргидрата 0( -пиколина нагревают при . Триме-) тилсилильное производное сульфоксида бензилпенициллина образовалось SituЧерез 6 час .выходЛ -7-фенилацет-, амид-дезацетоксицефалоспорановой кислоты составил 38%, как показано микробиологическим анализом по методу из примера 2. Пример 9, Смесь из 1,О5 г (ммоля) сульфоксида бензилпеннциллниа, 20 мл бензилцианида, 2,5 мл (10ммолей) N ,О-бис-(триметилсилил)-ацетамида и 10,24 г (1,5 ммоля) бромгидрата пиртщина нагревают при 90 С. Триметилсил1 лькое I производное сульфоксида бензилпенищтллпна образовалось Situ Через 1О час ; выход А -фенилацетамид-дезацетоксицефалоспорановой кислоты составил 54% как показано микробиологическим анализом по методике из примера 2. Пример 10, Повторяют опыт из примера 9, но вместо 0,24 г бром.идрата пиридина берут О,48 г(3 ммоля) я добовп ют 0,3 мл (3 ммоля)0( -пиколняа, Триметилсилильное производное сульфокскда бензилпенициллина образовалось In, Sliu , После нагревания в- течение 10 час при 9О С выход Л -7-фенилацетамид-дезацетоксицефалоспорановой кислотьг составил 59%, как показано микробиологическим анализом. Пример 11. Смесь из 1,05 г (3 ммоля) сульфоксида бензилпенициллина, 20 мл диоксана, 2,5 мл (1О ммолей) N , О-бис-(триметилсилил)-ацетамида, 0,48 г (3 ммоля) бромгидрата пиридина и 0,3 мл (3 ммоля) Ot -пиколина нагревают при 85 С. Триметилсилильное пронзводное сульфоксида бензилпенициллина обра23
зовалось in situ Через
онную смесь вы ли sa tor в 15О мл O,7S
0.7S М раствора фосфата калия в воге (pli 7) а промывают хлороформом. рН водного слоя доводят до 2 в присутствии 50 мл этил- 5 ацетата. Этилацетатный сЛМ промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. После отгоики ; этилацетата получают 1 г Д -7 енилацетамиД -де-381 е1 - оксицефапоспораиовой кислоты с чистотой ,10 56% по ПМР с использованием в качестве , внутреннего этанола 2J6 диxлopaцeтoфeнoнa„
П jiв м ер 12. Смесь из l,0fe г (3 ммоля) сульфоксида бензилпенйдиплина, , | 20 мл диоксана, мл (10 шолей)Р
N ,О--бис-(триметнлсилил)ацетамнда, 0, (3 ммопя). 6 М раствора бромгидрата Q -.« «.пиколина Б дихлорметане и 0,6 МЛ (6 М МО лей) С( --пш олика нагревают при ihpH перемешивании, Т1й{метилсЕлнльнси:Э про г йоводное сульфоксида беггЗиппеЕшциллина об« разовалсх:ь иг siiLt . Через 6 час реакцмон-йую смесь выпивают в 200 О/75 М вод його раствора фосфата калия ;с рН 7 я бОмлрйтилйцетата . Буферированный; водкый слой р гфомьшают 50 мл этилацетат-а и после дения рН до 2 водной слой дважды экстраги руют по 10 МП этилацетата. После суии-си над f
сульг||атом магния этилелетат. отгоняетт в , вакууме. Остаток ( г) содержит 7О%. дЗ „7-феьилацетамид-дезацетоксifзьнфало-споракоаой кислоты, кш показано ТуФ- ь L ПМР анал1 зом (выход ммоля; /В%),
Пример 13, 0,64 г (3,3 iviMOJin) ; триэтилбромсилана добавлшот ксг-леси 1(05 г СЗ м.моля) сульфокоида бензилнегг - ци{1лина, диоксайа|и 0,9 wui (Э ммолей) (t -пнколиив Flovijie перемешивйния в течение 0.5 часа образоналось inSi u . три этилен лилБнре производное су льфоксида бенэилпешщиллина, его наличт е подтверждено ПМР, Затем добавляют 2s5 fefs (10 ммолей) N 5О- био Стриметилсвяйл)4 -ацетамйда и CMecbs содержащую бромшд--. / ,рат И , -пиколина, нйгревалЬт 4 час ripM I 102 С, Посйв обработки смесй как B.npiifvie-s ре 2, выход fi -7 фе1ШлацетамйД-дб. / анетоксннефалоспораиовой кяслоты составил / 73%е как показано нкробиогюгическкм анализом
Пример 14а а) К .смеси нэ 20мя 0,15 М раствора хлортютого водорода |3 ммоля) в диоксакэ мл ( ммо, ля)Н , трИАЛетипсияая) -йдетамивадд
добавляют IjOS г (3 ммолэ) судьфокоида бензилпеш 5й5ллина о«:5раэовалось In SUu, ,. После нагревания в течение 6 час с обрятЦ ной перегонкой ) реакшьэйгг/ю смзсУ обрабатывают как в гфамере 2, Выходgg
24
Д -.7™чЬеп, ияаяетамид-деза.цетоксидефалоспораиовой кислоты составил около 1О%, как показано микробиологическим анализом
в) К смеси из 2 мл (З ммоля) 1,5 М раствора хлористого водорода в бензилдиа
ниде,2,5 мл (10 ммолей).. Н (триметилси-т1л)«.ацетамйда и 0,9 мл (9 ммолей) d Пиколика в ГЭ мл бензилцианида добавляют 1,03 г (3 ммоля) суль: фокскда бепзияпенидиллйна. Смесь нагйеЬа ют при 95°С в течение 6 час, Выход д .,.7..фекипацетамид-дезацетоксице4)йлО спорановой кислоты-, составившей 49%. определен по примеру 2
Пример. 15, а) К г (3 ммо Ли) сульфоксида бензклпетшиллкна добавпй ют диоксан (18 мл) N 5О™6ис-Стр метилс )лнл)ацетамид С л-ш, 10 ммолей) н О, -пиколин (0,9 мл, 9 ммолей), Череэ несколько минут добавляют 2 мл раствора 1. бромистого водорода СЗ ммоля) Б диоксаие, и по т/ченную смесь нагревают ,в течение 6 час при 101 С. Триметилск ,ш-1льное производное сульфокснда бензилпе| ййдиплина образовалось in situ, . После обработки реакционной смеси, как в примеРН ,2, выход -7--феиилацетамид-деЗ ацетоксицефалоспораноЕОй кислоты составид 97%, как показано мигСробиологаческим анализом,,
в) Смесь КЗ IfOS г (3 ммоля) сульфэКхида бензилпен11цпл.ш-ша5 2,5 мл (10 ммолей , N ,.-( -гршлетилсилкл) -ад ет амид /DjS мл (З ммоля) С( -пяколина и {1.56 ) 6 М раствора бромгидрата О; Пкколина в 20 мл биоксана нагревают с обратной перегонкой в течени;е 4,5 час ;1рйМ9Тилснлйльное прокзводное суяьфоксиде беНчЗилпепацк, образовалось in sltu Bbfxon ly -7 -4;ен1шацетаг-лид-двзацбГОкси18фалХ;порановой кислоты составип 82%, как показано микробиологическим анализэЬ,
с) Опыт из пункта в повторяют но вые« iCTO мл 0( -пиколйна берут 0,9 мл
С 9 ымолей) и вместо бромп драта 0. .-Пйколинв берут мл (9 миопей) . -и ;вместо бромгидрата с -пиколина берут ,420 мг (3 ммояя) 6pOMyKcycHOii кислотьг, ; Триметилсипильное производное судшфоксидй лЗензи.шеннцилшша образовалось ift Situ . ;Вьгк.од 7 фе1галакетамид деааце1О ксице 11аласпорановой кислоть. сос:тавил 32%, :кйк показано Мйкро6йолощческг м анализом, д) Повторяют ( по ny tiKTy с, но Бместо 6роыукс сной кислоты берут 70О мг (3 ммоля) пикр15новой 1ШСЛОТЫ.-.Триметилсйлилыгое прризводаое сульфоксида бензй.}):--, пйНйпкллина образовалось 1н siiu-- .
3J4
д - / фе5|й лацета.ги 15,«дез8щет окск iieij;ano-2526
|Спораповэй кислоты составил 47%, как по-.эксалилбромида. В этом с: час- и С-мпжуказако ои;срс биологическнм анализом,: точным продуктом является эксилильный
е) Опыт по пункту с повторяют, но вме- ангидрид сульфоксида бензплленг.цпллииа.
сто бромуксусной кислоты берут 875 мг; Д -7-фенилацетамнд-доз;щото .(3 ммоля) трис-(этилсульфонил)-, метана, 5 кснцефалэспорановой кислоты сзставляет
1т.е„ (С Н S О ) СН, Триметилсилильноеi бЭ.
; производное сульфоксида бензилленициллинаi Повторяют опыт по пункту е, но
i образовалось In. situ,. Выход Д - вместо диоксана берут в качестве раство1 -7-фенилацетамид-д8зацетсжсицефалоспора-: рителя 1О мл толуола. Ацетильпый ангид1 новой, кислоты составил 28%, как показано i сульфэксида бензплпеницнллииа образо , микробиологическим анализом,; велся in Si fu, .Выход Д -7-феиил . ацетамид-дезацетоксипефалоспорановон кисПример 16. а) 530 мг (1,5 , составляет 76%. ля) сульфоксида бензилпенициллнна суспендировали в 10 мл диоксана. После побавле- .,; и) Повторяют опыт из nyjiKTa е, по BNieния 0,45 мл |4j5 ммоля) d -пикопина; сто диоксана берут 10 мл бутилацетата. , прозрачный раствор охлаждают до О С.Выход Д -7-4)енилацетамид-дезацетокс11I При сильном перемешивании добавляют цефалоспорановой кислоты сосгявляет 78%, i 0,05 мл (Oj5 ммоля) трехброкшстого фос-Пример 17. РастБОр 10,5 г j фора Смесь перемешивают при О G в те- ммолей) сульфоксида бепзилпепнциллина Гнекие ЗО мин. Ангидрид сульфоксида бензил-в 15О мл дпоксана и 7,2 i,n (00 ммолоГИ i пенициллина и трехбромистого фосфора обра- пиридина охлаждают до 6 С, После доопвзовался in siiu .. Затем добавляют 0,9млления раствора 1,4 к(л (18,5 ммо/к.-й) (3j5 ммоля) Н ,О-бис-(триметилсилил)-; адетилбромида в 5О мл диокспна амось
: -ацетамидво Через 4,5 часа, обратной перег 25 перемешивают 30 мин при , Лцопип.гонки ко-п.ичество 7 фениланетамид-1ный ангидрид сульфоксида бензилгюницил. : -дезацетоксицефалоспорановой кислоты со-на образовался in Situ , . л::б;1ьля1 1
: ставляет 85%, как показано микробиологи- 18 мл (7О молей) N ,( тI)lI :oтllл . ческим анализом. ;силил)-ацетамида и реакционную смесь n/iЬ ) ПоЕторшэт orjbiT из пункта а, но вме- JQjrpeearor с обратной перегонкой в течение
сто трехбромистого фосфора берут 0,05мл 4,5 час. После охлаждения сг.есь ВЫЛПБПЮТ
i (Of5 ммоля) ацетилбромида. В этом случае1в 1 л 0,2 Л водного раствора фосфэта калия
промегкуточным продуктом был ацетильной,с рН 7. После доведения ril-f до 7 с ii:.v: ангидрид сульфоксида беизилпешшиллина,(мощью 4 н. раствора e.ojcoro КЕЛ: добаилп; Выход Д -7-фенилацетамиД Дезацетокси-),ют 600 мл бутилацетата. Смесь )1ях11вацефалоспорановой кислоты составляет 87%,;ют и затем в воронке ее до,;;йт ма ш:,а :лЯ.
как показано микробиологическим анализом. Водный слой промывают 00 -.л ovTiijiniu;; с) Повторяют опыт по пункту в, но аде-;тата. Соединенные бутилшютатчпло с:г)и
; тилбромид йобавпяют при комнатной темпе- экстрагируют 500 мл 0,75 Л , нмдного
I ратуре смеси. Выход Д -7 фенилацет- 40IpacTBOpa фосфата калия с jH 7 :; экст|;-1кты
I амид-дезацетоксицефалоспорановой кислотытобавляют к основному BO..V paoF-jv.niv.
ji.V1 -
|состшляет S3%j, как. г -:каэано микробиоло-i В соединенных водных .:i.-.iax сэдорi гиЧеским аналнзомо|жится 9Д г калийной cojii; /л .oi{iijift ) Повторяют опыт но пункту в, но вме- ацетамид-дезацотоксицес|1ялос11:;р|; иовг-й кпс сто С( -пиколтша добавляют 0,36 мл (выход 82%), как эт;) .анс: (4,5 ммоля) пиридина. Выход Д -7-и микробиолосически анализом (.- n:M:)iHi,KJ :-фенилацетамид-дезацетоксицефалоспорано-|микроорганизхш E.5ckeriuCh.i.n. ccli , Квлийвой кислоты составляет 94%. .|ную сольй -7-фeнi г oн гa.ii1Д-Дf.зaцc- e) Повторяют опыт по пункту d , ноiтoкcицeфa F: cпc paнDБЭ : т вместо 0,05 мл ацетихгбромида добавляют 50.как в npHNsefie 1; поя чаюг 1 0,07 мл (IjO ммоля) ацетилбромида. чистотой 67%, как п:;каз«и ход Д - 7 фенилацетамид-дезацетоксице-; гическим анализс( (выхай 7; фалоспорано.вой кислоты составляет 92%.: При м е р 18, }
;. ) Повторяют опыт по пункту 3 но ммоля) СуЛьф::КС Да 6e 3tSJi:if
; BN-ecTO OjO5 мл ацетилбромида добав/гяют 55 пендируют в Ю мл аи: кс .-.if-;,
|ОД4 мл (2,0 ммоля) ацетилбромида, Вы ления 0,45 л ( м:-.1олп}
I ход 7 фенилг1цетамнд--дезацетокси-- лина прозрачный рагтБОг
: пефалоспзрановой кислоты составляет 93%.; О С. При .м иPi:.ie..(;;;
у .)ряют опыт по пункту d , но.ют 0,05 л {О,7 -.iMi-iiHi
вместо ацетнлб)ОМ11да добавляют 0,05 мл ; 60 и смесь нер|.- :1И1в-гюг ( мм
5ОО754 27
Ацетильный ангидрид сушофэксида бензилпенициллина образовался in sliu, Затем добавляют 1,35 г (6,6 ммоля} N, м -бис-(триметилсилил)-мочевины и через 4,5 часа нагревания с обратной перегонкой количество Д -7-фенилацетампд дезицетоксицефалоспорановой кислоты определяют микробиологическим анализом, выход составляет 54%.
fe) Опыт по пункту а повторяют но вместо ацетнлбромида берут 0,О5 мл (0,5 ммоля) трехбромистого 4к сфора. В этом случае образуется промежуточный прощктангкдрид сульфоксида бензилпенициллина и трехбромистого фосфора, Д -7 -фенилацетамид-дезацетокснцефалоспорановой кислоты составляет 33% по микробиологическому анализу.
с) Повторяют ог(ыт по пункту а, но вместо диоксана берут Ю мл бутнлацетата vi вместо 0,7 ммоля берут 0,12 мл (1,5 ммоля ) ацетилбромида. Выход й --7 фенилацетамид-дезацетоксицефалоспораиовой кислоты составляет 54%,
50О7
28
d )Повторяют опыт по пункту а, но вместо с -пиколина берут 0,36 мл (4,5 ммо/ш ) пиридина и вместо апетилбромида 0,22 мл (2,5 ммоля) триметилбромсилана, В качестве прсйчЮжуточнсгО продукта образуется триметилсилильное производное сульфоксида бензилпенициллина. Выход А -7--фешШ ацетамид-дезацвтоксицефалч с1 орановой кислоты составляет 80%,
е) 525 мг (1,5 ммоля) сульфоксида бенаилпепицнллина и 760 мг (3,7 ммоля)
N , N -бис(триметилсилил)мочевинь, сус пеидируют в 10 мл толуола. Затем добавляют 0,12 мл (1,5 ммоля) пиридина и 0,12 мл (1 ммоль) беизоилбромида, и смес нагревают 5 час при 1ОО С, В качестве промежуточного продукта образуется бензр- ильный ангидрид сульфоксида бензияп.еннцил липа, Выхг д Д- -7™фенилацетамид-дезRj-етоксицефалоспораиовой . кислоты составля ет 57% по микробиологическому анализу,
f ) Повторяют опыт по пункту е, но вместо бензоилбромтща берут другие производиье KHcjsoTbi, Результаты опытов приведены в таб,п„ 1,
Реферат
Формула
