Способ получения гетацефалексина или его солей - SU662013A3

Описание

йОПьНрм соотношении между катализатором и сульфоксидом пенициллина 0,025-0,5. В качестве силильного соединения при силилировании 7-аминодезацетЬксицефалоспорановой кислоты (7-АДЦК) йспОльзуют предпочтительно диметил дихЛорйилан , триметилхлорсилан или гексаметилсилазан, а ацилирование п1Ш1УЧёййсго силилйНоГо производного 7-АДЦК проводят в безводном метиленхлориде в присутствии третичного амина, защитную силильную группу пгУедТпбчтительно снимают метанолом или смесью воды и метанола, целевой продукт выделяют в свободном виде или в. видесоли. , П.р и.м ер 1. Пирид:ин (7,9 г, 0,10 моль) добавляют порциями при перемешивании в охлажденный льдом раствор 85%-ной ортофосфорной кислоты (23,0 г, 0,20 моль) в 100 мл ТТФ Белый твердый осадок отфильтровывают промывают ТГФ и эфиром, сушат в вакууме над PjOg и получают пиIiидин-ди ( фосфорнокислый) комплекс (ПДФК) (25,4 г 921/;. Смесь сульфоксида пенициллина .(18,3 г, 0,050 моль), ПДФК (1,38 г, 6,005 моль) и безводного диоксана (300 мл) нагревают 8 ч с обратным холодильником. Растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают сме . СЬЮ этилацетата (200 мл), и воды (50 мл). Этилацетатный слой экстрагируют 1 н.раствором бикарбоната натрия (60 мл), Экстракт охлаждают и подкисляют разбавленной соляной кислотой, осадок экстратируют этилацетатом .(125 мл),сушат экстракт над сульфатом магния,упаривают досуха и получают желтую твердую пену (14,0 г К холодному раствору пены в метанол ( 25.мл) добавляют дибензиламин (1,9 г, 0,040 моль), охлаждают 12 ч при -15°с, собир айтткёрдое веществ npcft iBают холодными метанолом и эфи ром и получают белое мелкокристалли ческОе вещество (7,5 г, 28%), т.пл. .135-136°С (разл.) . Дибёнзиламинную сОль слегка вСтр хивают с этилацетатом (75 мл) и 1 н . кислотой (30 мл), солянокис дибензиламин отфильтровывают и сушат (2,5 г, 78%). Этилацетатный слой сушат над сульфатом магния, уп ривают до л. 2О мл. Белый твердый про дукт, который быстро закристаллизо ёываетсЯ; после охлаждения отфильтр вывгиот. Получают 7-(феноксиацетамидо )-дезацётоксицефалЬсйОрановую йис лоту (4,1 г, 24%), т.пл. 173-175с (разл.) . - . li р и м е р 2. Смесь сульфоксид пенициллина (18,3 г/ 0,0.5 моль) и -PaOg- (2,84 г, 0,02 моль) перемешива ют с диоксаном (300 мл) и нагревают на масляной бане с обратным хЬлодил ником,.в течение 8ч, фильтруют про3-1 мглвают осадок диокбаном, объединенные фильтраты упаривают , остаток экстрагируют этилацетатом (100 мл) и промывают водой (2 х 50 мл). После . сушки над сульфатом магния раство.ри- . тель удаляют и получают 15,3 г желтовато-коричневой пены. Пену (l4,8 г) растворяют в метаноле (35 мл) и добавляют дибензиЛамин (7,9 г, 0,04 моль). После охлаждения в течение ночи-при -10°С осадок отделяют , промывают небольшим количеством охлажденного метанола и сущат. Получают дибензиламинную сОль i-(фено сиацетамидо )-дезацетоксицефалоспорановой кислоты (5,8 г 22%), т.пл. 135-136 с (разл.) . Пример 3. Смесь сульфоксида пенициллина (18,3 г, 0,05 моль), ПДФК (1,38 г, 0,005 моль) и бис-(2-метоксиэтилового эфира) (диглим, 300 мл) перемешивают при 110-115 С в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывают, как .в примере получают дибензиламинную соль (4,75 г, 17%), т.пл. 130-134д (разл.), из которой выделяют 7-Гфеноксиацетамид6 )-дезацетоксицефалоспорановую кисло .ту (1,75 г, 10%), т.пл. 1.68-170°С (разл.).. Пример 4. Смесь сульфоксида пенициллина (18,3 г, 0,050 моль), хинолина (0,65 г, 0,0050 моль), 85%-ной ортофосфорной кислоты (0,98 г, 0,0085 моль) и диоксана (300 мл) кипятят с обратным холодильником в . течение 8 ч. Реакционную смесь обрабатывают , как в примере 2, и получа- . ют дибензиламинную.соль (6,3 т, 23%), т.пл. 135-136°С (разл.), из которой выделяют 7-(феноксиацетамидо)-дез-. ацетоксицефалоспорановую кислоту (3,5 г, 20%), т.пл. 174-175 с (раэл.). Пример 5. PjjOj (123,0 г, 0,866 моль) вводят в сухой диоксан (5л), приливают деионизированную воду (47,0 мл, 2,6 моль) и пиридин (27,4 мл), переме.шивают и нагревают с обратным холодильником, добавляя непрерывно с постоянной скоростью раствор моногидрата сульфоксида пенициллина (1000 г, 2,6 моль) в диокса- . не (10 л) в течение 8 ч. Охлаждают до 30-50 С, фильтруют и промывают диоксаном. фильтрат и прОмывки объединяют , упаривают под вакуумом для удаления большей час±и Диоксана. К оставшемуся маслу добавляют метиленхлорид (10 л), перемешивают, приливают деионизированную воду (15 л) и перемешивают. Подкисляют до рН 1,6 .соляной кислотой, водную фазу удаляют , органическую фазу перемешивают с деионизировацной водой (15 л), до .бавляют бикарбонат натрия (460 г, 5,5 моль), подщелачивают до рН 8,38 ,4 10%-ным едким натром и перемешивают 15-20 мин при 20С. Метиленхлоридную фазу удаляют, к водной фазе добавляют метилеихлорид и 6 н.со/ яную кислоту до рН 1,8, перемешивают 15 мин, метиленхлоридную фазу отделяют и сохраняют. Вторую экстракцию водной фазы,осуществляют с помощью метиленхлорида (5 л), Объединенные обезвожен ные метиленхлоридные фазы сушат, от паривают метийёнхлорид с помощью вакуумной перегонки в ст кан. Получают соединение (400 г), к торое по данным ИК- и ЯМР-спектроск пии и иодометрии представляет собой -чистую 7-(феноксиацетамидо)-дезацет оксицефалоспорановую кислоту. Пример 6. Раствор триметил хлорсилана (7,65 г, 6,0 глмоль) в ме тиленхлориде (5 мл) при комнатной температуре прикапывают за 3,5 мин при перемешивании к смеси 7-(феноксиацетамидо )-дезацетоксицефалоспорановой кислоты (1,74 г, 5,0 ммоль), или 7-амино-3-метилцеф-3-ем-4-карбо НО9ОЙ кислоты, триэтиламина (0,50 г, 5,0 ммоль), N,N-димeтилaнилинa (1,2 г, 10,0 ммоль) и метиленхлорида (30 мл), перемешивают 30 мин, охлаждают до , добавляют пятихлористый фосфор (1,15 г, 5,5 ммоль) и перемешивают 2ч при -10°С. Охлаждают до -60°С, за 3 мин добавляют метанол (15 мл) и диметиланилин (0,3 г), наблюдая повышение температуры до . -50°С. Перемешивают 2 ч при -40+4°С и выливают в охлажденную льдом смесь воды-(25 мл) и метанола (12 мл) при . перемешивании. рН смеси доводят до 3,5 (у исходной рН 1) с помощью карбоната аммония, охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают (2 х 15 м ледяной водой, метанолом- и эфиром, сушат в вакууме над и получают белые кристаллы 7-АДЦК (0,83 г, 73%) или 3-метилп,еф-3-ем-4-карбоновой кислоты. Пример 7. Триметилхлорсилан (2J4 г, 0,022 моль) в сухом мети)1енхлориде (5 мл) добавляют при перемешивании к охлажденной льдом смеси 7-АДЦК (2/14 г, 0,01 моль), и триэтиламина (2,22 г, 0,022 моль,) в сухом метиленхлориде (25 мл), поддерживая температуру ниже 10°С, перемешивают 2 Ч при 5-10°С, упаривают в вакууме, добавляют к остатку н-гекса ( 30 мл), перемешивают и фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме , и полу чают затвердевающее масло (3,1 г, 88%) . После у ерекристаллинации ди- (триметилсйлил)-7-АДЦК из гексана т.пл. б4-80°с. Пример 8. К 7-АДЦК (0,1 моль) в безводном метиленхлориде (300 мл) при 0-10°С добавляют триэтиламин (28,0 мл, 0,204 моль), диметиланилин (15,0 мл, 0,118 моль), затем Триметилхлорсилан (25,4 мл,. 0,02 моль), поддерживая температуру . Нагревают 30 мин с обратньш холодильником прл 43°С или переме13 шиэают 24 . Смесь охлаждают ДО , добавляют солянокис- . лый фенилглицинхлорид (0,1 моль) при перемешивании Иперемешивают 1,5-2 ч при Q-5°C. К безводной ацилированной смеси добавляюттриэтиламин (30 мл), затем ацетон (75 мл) , охлажденный до 0-5с, и воду (300 мл) при . Перемеши- вают 15 мин и доводят рН до 7,7-8,5 с помощью 1 н,соляной кислоты или триэтиламина, фильтруют, осадок на фильтре промывают холодной водой (75 мл) и метиленхлоридом (75 мл), промывки добавляют к фильтрату, отделяют водную фазу, приливают метиленхлорид (150 мл), перемешивают 5 мин отделяют водную фазу,.добавляют ацетон (300 мл), доводят рН до 8,58 ,9 с помощью10%-ного едко-го натра, охлаждают 16-20 ч при и .отделяют кристаллы 7-(2,2-диметил-5-ок00-4-фенил-1-имидазолидинил )-3-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, т.пл. натриевой соли (разл.). Вычислено,%: С 53,39, Н 5,19; 9,83. C gHjoNjO SNa. Найдено,%: С 53,63; Н 5,00; 9,76; 4,30.Формула изобретения 1. Способ получения гётацефалексина формулы или его солей путем окисления пенициллина до сульфоксида, перегруппировки полученного сульфоксида при нагревании в растворителе в присутствии кислого катализатора, последующей защиты карбоксильной группы в полученном соединении, галогенирования последнего до иминогалогенида, алкоголиза иминогалогеяида, гидролиза образовавшегося эфира, N-ацилирования полученного соединения и снятия защитной группы, отличающийся т, что, с целью упрощения процесса, перегруппировке подвергают сульфоксид пенициллина в виде свободной кислоты в присутствий слабоосновного растворителя и катаизатора , представляющего собой сильную кислоту или ее смесь с азотистым основанием, имеющим рКв не менее 4, карбоксильную группу защищают с поощью силильного соединения, ацилиование проводят путем взаимодействия илильного производного с солянокйсым фенилглицилхлоридом в инертном рганическом растворителе в присуттвии избытка ацетона. 2.Способ по П.1, отличаю щийся тем, что катализатор пере группировки включает комплекс, обра зованный из фосфорной кислоты или PgOj и азотистого основания, например пиридина или хинолина. 3.Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ю щ и и с .я тем, что сульфоксид пенициллийа нагревают в среде диоксана , тетрагидрофурана, метилэтилкё тона, н-бутилацетата, диэтилкарбона та или диэтиленгликольдиметилового эфира, в интервале температур от 50с до температуры кипения растворителя при мольном соотношении между катализатдрсщ и сульфоксидом пенициллина,равном 0,025-0,5. 38 4. Способ по пп. 1-3, о т л и чающийся тем, что в качестве силильного соединения используют диметилдихлорсилан, триметилхлорсилан или гексаметилсилазан. 5. Способ по пп. 1-4, о т л и чающийся тем, что ацилированйе проводят в безводном метйленхЛориде в присутствии третичного амина и защитные силильные групгйл снимают метанолом или смесью воды и метанола, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Патент ФРГ 2011735, кл. С 07 D, 24.09.70. 2.Chemistry of cephalosporin Antibiotics, J.Org.Chem., 36, № 9, . . :

Реферат

Формула