Способ получения производных 6-алкилиденпенема - RU2004135088A

Реферат

1. Способ получения соединений формулы I

где один из заместителей А или В означает водород, а другой обозначает арил, необязательно замещенный одним или двумя R₂, гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя R₂, конденсированный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя R₂, конденсированный трициклический гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя R₂, циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя R₂, алкил, необязательно замещенный одним или двумя R₂, алкенил, необязательно замещенный одним или двумя R₂, алкинил, необязательно замещенный одним или двумя R₂, насыщенную или частично насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним или двумя R₂; и где любой из указанных гетероарильных остатков, содержащий NH-группу в цикле, может необязательно быть замещен R₁ при указанном атоме азота.

R₅ представляет собой Н, C1-С6-алкил, С5-С6-циклоалкил или CHR₃ОСО-С1-С6-алкил или соль;

R₁ представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенные гетероарил или моно- или бициклические насыщенные гетероциклические группы, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил при условии, что атом углерода, который непосредственно связан с N, не должен входить в состав двойной или тройной связи; необязательно замещенный перфторалкил, необязательно -S(О)_р- замещенный алкил или арил, где р равно 0-2, необязательно замещенный -С=O-гетероарил, необязательно замещенный -С=O-арил, необязательно замещенный -С=O-алкил, необязательно замещенный -С=O-циклоалкил, необязательно замещенную моно- или бициклическую насыщенную -С=O-гетероциклическую группу, необязательно замещенный C1-С6-алкиларил, необязательно замещенный C1-С6-алкилгетероарил, необязательно замещенный арил-C1-С6-алкил, необязательно замещенный гетероарил-С1-С6-алкил, необязательно замещенную моно- или бициклическую насыщенную С1-С6-алкилгетероциклическую группу, необязательно замещенный арилалкенил, содержащий 8-16 атомов углерода, -CONR₆R₇, -SO₂NR₆R₇, необязательно замещенный арилалкилоксиалкил, необязательно замещенный алкил-О-алкиларил, необязательно замещенный алкил-O-алкилгетероарил, необязательно замещенный арилоксиалкил, необязательно замещенный гетероарилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксиарил, необязательно замещенный арилоксигетероарил, необязательно замещенный С1-С6-алкиларилоксиарил, необязательно замещенный С1-С6-алкиларилоксигетероарил, необязательно замещенные алкиларилоксиалкиламиносодержащие группы, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил или необязательно замещенный гетероарилоксикарбонил;

R₂ представляет собой водород, необязательно замещенный С1-С6-алкил, необязательно замещенный С2-С6-алкенил, необязательно замещенный С2-С6-алкинил, галоген, циано, N-R₆R₇, необязательно замещенный C1-С6-алкокси, гидрокси; необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, COOR₆, необязательно замещенные алкиларилоксиалкиламиносодержащие группы, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный С3-С6-алкенилокси, необязательно замещенный С3-С6-алкинилокси, С1-С6-алкиламино-С1-С6-алкокси, алкилендиокси, необязательно замещенную арилокси-C1-С6-алкиламиносодержащую группу, C1-С6-перфторалкил, необязательно S(О)_q-замещенный C1-С6-алкил, необязательно S(O)_q-замещенный арил, где q равно 0, 1 или 2, CONR₆R₇, гуанидино- или включенную в цикл гуанидиногруппу, необязательно замещенный алкиларил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный С1-С6-алкилгетероарил, необязательно замещенный гетероарил-С1-С6-алкил, необязательно замещенную моно- или бициклическую насыщенную C1-С6-алкилгетероциклическую группу, необязательно замещенный арилалкенил, содержащий от 8 до 16 атомов углерода, SO₂NR₆R₇, необязательно замещенный арилалкилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксиалкил, необязательно замещенный гетероарилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксиарил, необязательно замещенный арилоксигетероарил, необязательно замещенный гетероарилоксиарил, необязательно замещенный C1-С6-алкиларилоксиарил или необязательно замещенный C1-С6-алкиларилоксигетероарил;

R₃ представляет собой водород, C1-С6-алкил, С5-С6-циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил;

R₆ и R₇ независимо представляют собой Н, необязательно замещенный C1-С6-алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный C1-С5-алкиларил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный C1-С6-алкилгетероарил, R₆ и R₇ вместе могут образовывать 3-7-членную насыщенную циклическую систему, необязательно содержащую один или два гетероатома, таких как N-R₁, О, S=(O)_n, где n=0-2;

указанный способ включает:

(а) конденсацию соответствующим образом замещенного альдегида 17

где А' представляет собой А, такой, как определено выше, когда В представляет собой водород; или В, такой, как определено выше, когда А представляет собой водород, с производным 6-бромпенема структуры 16

где R представляет собой п-нитробензил,

в присутствии кислоты Льюиса и мягкого основания при низкой температуре, которая приводит к образованию промежуточного альдольного продукта 18

где А' и R такие, как определено выше;

(b) взаимодействие промежуточного соединения 18 с хлорангидридом или ангидридом кислоты формулы (R₈)Cl или (R₈)₂O или с тетрагалогенметаном формулы C(X₁)₄ и трифенилфосфином, где R₈ представляет собой алкил-SO₂, арил-SO₂, алкил-СО или арил-СО; X₁ представляет собой Br, I или Cl; с образованием промежуточного соединения 19

где R₉ представляет собой X₁ или OR₈, где R₈, X₁, А' и R такие, как определено выше; и

(c) превращение промежуточного соединения 19 в целевое соединение формулы I, где R₅ представляет собой водород, посредством восстановительного элиминирования; и, если требуется, превращение в фармацевтически приемлемую соль или в сложный эфир, где R₅ представляет собой C1-С6-алкил, С5-С6-циклоалкил или CHR₃ОСО-С1-С6-алкил.

2. Способ по п.1, где кислотой Льюиса является безводный галогенид магния.

3. Способ по п.2, где кислотой Льюиса является безводный MgBr₂.

4. Способ по любому одному из пп.1-3, где мягким основанием является триэтиламин, DMAP или диизопропилэтиламин.

5. Способ по любому одному из пп.1-3, где низкая температура представляет собой температуру от около -20 до около -40°С.

6. Способ по любому одному из пп.1-3, где промежуточным соединением 19 является ацетат, трифлат или тозилат.

7. Способ по любому одному из пп.1-3, где промежуточное соединение 19 не выделяют.

8. Способ по любому одному из пп.1-3, где стадию (с) проводят при умеренной температуре.

9. Способ по п.8, где умеренная температура представляет собой температуру от около 20 до около 35°С.

10. Способ по любому одному из пп.1-3, где восстановительное элиминирование осуществляют действием активированного цинка и фосфатного буфера при рН около 6,5-8,0 или гидрированием над катализатором.

11. Способ по п.10, где катализатор представляет собой палладий на угле.

12. Способ по любому одному из пп.1-3, где А или В представляет собой конденсированную трициклическую гетероарильную группу.

13. Способ по любому одному из пп.1-3, где А или В представляет собой конденсированную бициклическую гетероарильную группу.

14. Способ по п.13, где конденсированная бициклическая гетероарильная группа представляет группу структурной формулы

где Z₁, Z₂ и Z₃ независимо представляют собой CR₂, N, О, S или N-R₁ при условии, что один из Z₁, Z₂ или Z₃ является атомом углерода и связан с остальной молекулой так, как показано в формуле I;

W₁, W₂ и W₃ независимо представляют собой CR₄R₄, S, SO, SO₂, О, N-R₁, C=O при условии, что не происходит образования ни S-S, ни O-O, ни S-O связи с образованием насыщенной кольцевой системы;

t равно 1-4;

R₁, R₂, R₆ и R₇ такие, как определено в п.1; и

R₄ представляет собой Н, необязательно замещенный С1-С6-алкил, один из R₄ представляет собой ОН, C1-С6-алкокси, -S-C1-C6-алкил, -COOR₆, -NR₆R₇, -CONR₆R₇; или R₄R₄ вместе могут представлять собой =O, или R₄R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 5-8-членную спиро-систему, содержащую или не содержащую гетероатомы, выбранные из N, О, S=(O)_n (где n равно 0-2), N-R₁ .

15. Способ по п.13, где конденсированная бициклическая гетероарильная группа представляет группу структурной формулы

где Z₁, Z₂ и Z₃ независимо представляют собой CR₂, N, О, S или N-R₁ при условии, что один из Z₁-Z₃ является атомом углерода и связан с остальной частью молекулы;

W₁, W₂ и W₃ независимо представляют собой CR₄R₄, S, SO, SO₂, О или N-R₁;

t равно 1-4;

Y₁ и Y₂ независимо представляют собой N или С; при этом, если ароматическим кольцом бициклической гетероарильной группы является имидазол, неароматический цикл не может содержать атом серы в положении, примыкающем к атому углерода в голове мостика;

R₁ и R₂ такие, как определено в п.1;

R₄ представляет собой Н, необязательно замещенный С1-С6-алкил, один из R₄ представляет собой ОН, C1-С6-алкокси, -S-C1-C6-алкил, -COOR₆, -NR₆R₇, -CONR₆R₇; или R₄R₄ вместе могут представлять собой =O, или R₄ R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 5-8-членную спиро-систему, содержащую или не содержащую гетероатомы, выбранные из N, О, S=(О)_n (где n равно 0-2) и N-R₁; и

R₆ и R₇ независимо представляют собой Н, необязательно замещенный C1-С6-алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный C1-С6-алкиларил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный C1-С6-алкилгетероарил; или R₆ и R₇ могут вместе образовывать 3-7-членную насыщенную циклическую систему, необязательно содержащую один или два гетероатома, которые выбраны из N, О или S.

16. Способ по п.13, где конденсированная бициклическая гетероарильная группа представляет собой группу формулы:

где Z₁, Z₂, Z₃ и Z₄ независимо представляют собой CR₂ или N при условии, что один из Z₁ -Z₄ является атомом углерода и связан с остальной частью молекулы;

W₁, W₂ и W₃ независимо представляют собой CR₄R₄, S, SO, SO₂, О или N-R₁ при условии, что не происходит образования ни S-S, ни O-O, ни S-O связи с образованием насыщенной кольцевой системы;

t равно 1-4;

Y₁ и Y₂ независимо представляют собой С или N;

R₁, R₂, R₄, R₆ и R₇ такие, как определено выше в п.13.

17. Способ по п.12, где конденсированная трициклическая гетероарильная группа представляет собой группу формулы:

где Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, Z₅, Z₆ и Z₇ независимо представляют собой CR₂, N, О, S или N-R₁ при условии, что один из Z₁-Z₇ является атомом углерода, к которому присоединена остальная часть молекулы;

R₁, R₂, R₆ и R₇ такие, как определено в п.1;

Y₁, Y₂, Y₃ и Y₄ независимо могут быть С или N.

18. Способ по п.12, где трициклическая гетероарильная группа представляет собой группу формулы:

где Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, Z₅, Z₆, Z₇ и z8 независимо представляют собой CR₂, N, O, S или N-R₁ при условии, что один из Z₁-Z₈ является атомом углерода, к которому присоединена остальная часть молекулы;

R₁, R₂, R₆ и R₇ такие, как определено в п.1;

и Y₁, Y₂, Y₃ и Y₄ независимо могут быть С или N.

19. Способ по п.12, где трициклическая гетероарильная группа представляет собой группу формулы:

где Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, Z₅, Z₆, Z₇ и Z₈ независимо представляют собой CR₂, N, O, S или N-R₁ при условии, что один из Z₁-Z₈ является атомом углерода, к которому присоединена остальная часть молекулы;

R₁, R₂, R₆ и R₇ такие, как определено в п.1;

и Y₁, Y₂, Y₃ и Y₄ могут быть С или N.

20. Способ по п.12, где трициклическая гетероарильная группа представляет собой группу формулы:

где Z₁, Y₂, Z₃, Z₄, Z₅, Z₆, Z₇, Z₈ и Z₉ независимо представляют собой CR₂, N, O, S или N-R₁ при условии, что один из Z₁-Z₉ является атомом углерода, к которому присоединена остальная часть молекулы;

R₁, R₂, R₆ и R₇ такие, как определено в п.1; и

Y₁, Y₂, Y₃ и Y₄ независимо представляют собой С или N.

21. Способ по п.12, где трициклическая гетероарильная группа представляет собой группу формулы:

где Z₁, Z₂, Z₃ и Z₄ независимо представляют собой CR₂, N, О, S или N-R₁ при условии, что один из Z₁-Z₄ является атомом углерода, к которому присоединена остальная часть молекулы;

Y₁, Y₂, Y₃ и Y₄ независимо представляют собой С или N.

W₁, W₂ и W₃ независимо представляют собой CR₄R₄, S(O)_r (r равно 0-2), О или N-R₁ при условии, что не происходит образования ни S-S, ни O-O, ни S-O связи с образованием насыщенной кольцевой системы;

R₁, R₂, R₆ и R₇ такие, как определено в п.1;

R₄ представляет собой Н, необязательно замещенный С1-С6-алкил, ОН (при условии, что оба R₄ не являются ОН), С1-С6-алкокси, -S-C1-С6-алкил, -COOR₆, -NR₆R₇, -CONR₆R₇; или R₄ R₄ могут вместе представлять собой =O, или R₄R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 5-8-членную спиро-систему, содержащую или не содержащую гетероатомы, выбранные из N, О, S(O)_n (где n равно 0-2), N-R₁;

и t равно 1-3.

22. Способ по п.12, где трициклическая гетероарильная группа представляет собой группу формулы:

где Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо представляют собой CR₂, N, О, S или N-R₁ при условии что один из Z₁-Z₅ является атомом углерода, к которому присоединена остальная часть молекулы;

Y₁ и Y₂ независимо представляют собой С или N;

W₁, W₂ и W₃ независимо представляют собой CR₄R₄, S(О)r (r равно 0-2), О или N-R₁ при условии, что не происходит образования ни S-S, ни O-O, ни S-O связи с образованием насыщенной кольцевой системы;

R₁, R₂, R₆ и R₇ такие, как определено в п.1;

R₄ представляет собой Н, необязательно замещенный С1-С6-алкил, ОН (при условии, что оба R₄ не являются ОН), С1-С6-алкокси, -S-C1-С6-алкил, -COOR₆, -NR₆R₇, -CONR₆R₇; или R₄ R₄ могут вместе представлять собой =O, или R₄R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 5-8-членную спиро-систему, содержащую или не содержащую гетероатомы, выбранные из N, О, S(O)_n (где n равно 0-2), N-R₁;

и t равно 1-3.

23. Способ по п.12, где трициклическая гетероарильная группа представляет собой группу формулы:

где Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, Z₅ и Z₆ независимо представляют собой CR₂, N, О, S и N-R₁ при условии, что один из Z₁-Z₆ является атомом углерода, к которому присоединена остальная часть молекулы;

Y₁, Y₂, Y₃ и Y₄ независимо представляют собой С или N;

W₁ и W₂ независимо представляют собой CR₄R₄, S(O)_r (r равно 0-2), О, N-R₁ при условии, что не происходит образования ни S-S, ни O-O, ни S-O связи с образованием насыщенной кольцевой системы;

R₁, R₂, R₆ и R₇ такие, как определено в п.1;

R₄ представляет собой Н, необязательно замещенный С1-С6-алкил, ОН (при условии, что оба R₄ не являются ОН), С1-С6-алкокси, -S-C1-С6-алкил, -COOR₆, -NR₆R₇, -CONR₆R₇; или R₄R₄ могут вместе представлять собой =O, или R₄ R₄ вместе с атомом углерода к которому они присоединены, могут образовывать 5-8-членную спиро-систему, содержащую или не содержащую гетероатомы, выбранные из N, О, S(O)_n (где n равно 0-2), N-R₁;

и t равно 1-3.

24. Способ по п.12, где трициклическая гетероарильная группа представляет собой группу формулы:

где Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, Z₅, Z₆ и Z₇ независимо представляют собой CR₂, N, О, S или N-R₁ при условии, что один из Z₁-Z₇ является атомом углерода, к которому присоединена остальная часть молекулы;

y₁, Y₂, Y₃ и Y₄ независимо представляют собой С или N;

W₁ и W₂ независимо представляют собой CR₄R₄, S(O)_r (r равно 0-2), О или N-R₁ при условии, что не происходит образования ни S-S, ни O-O, ни S-O связи с образованием насыщенной кольцевой системы;

R₁, R₂, R₆ и R₇ такие, как определено в п.1;

R₄ представляет собой Н, необязательно замещенный С1-С6-алкил, ОН (при условии, что оба R₄ не являются ОН), С1-С6-алкокси, -S-C1-С6-алкил, -COOR₆, -NR₆R₇, -CONR₆R₇; или R₄R₄ могут вместе представлять собой =O, или R₄R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 5-8-членную спиро-систему, содержащую или, не содержащую гетероатомы, выбранные из N, О, S(O)_n (где n равно 0-2), N-R₁;

и t равно 0-3.

25. Способ по п.12, где трициклическая гетероарильная группа представляет собой группу формулы:

где Z₁, Z₂ и Z₃ независимо представляют собой CR₂, N, О, S или N-R₁ при условии, что один из Z₁-Z₃ является атомом углерода, к которому присоединена остальная часть молекулы;

Y₁ и Y₄ независимо представляют собой С или N;

Y₂ и Y₃ независимо представляют собой СН или N;

W₁, W₂, W₃, W₄ и W₅ независимо представляют собой CR₄R₄, S(O)_r (r равно 0-2), О или N-R₁ при условии, что не происходит образования ни S-S, ни O-O, ни S-O связи с образованием насыщенной кольцевой системы;

R₁, R₂, R₆ и R₇ такие, как определено в п.1;

R₄ представляет собой Н, необязательно замещенный С1-С6-алкил, ОН (при условии, что оба R₄ не являются ОН), С1-С6-алкокси, -S-C1-С6-алкил, -COOR₆, -NR₆R₇, -CONR₆R₇; или R₄R₄ могут вместе представлять собой =O, или R₄R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 5-8-членную спиро-систему, содержащую или не содержащую гетероатомы, выбранные из N, О, S(O)n (где n равно 0-2), N-R₁;

t равно 0-2; и

u равно 1-3.

26. Способ по п.12, где трициклическая гетероарильная группа представляет собой группу формулы:

где Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, Z₅, Z₆, Z₇, Z₈ и Z₉ независимо представляют собой CR₂, N, O, S или N-R₁ при условии, что один из Z₁-Z₉ является атомом углерода, к которому присоединена остальная часть молекулы;

R₁, R₂, R₆ и R₇ такие, как определено в п.1;

Y₁, Y₂, Y₃ и Y₄ независимо представляют собой С или N;

27. Способ по п.12, где трициклическая гетероарильная группа представляет собой группу формулы:

где Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, Z₅, Z₆, Z₇, Z₈, Z₉ и Z₁₀ независимо представляют собой CR₂, N, O, S или N-R₁ при условии, что один из Z₁-Z₁₀ является атомом углерода, к которому присоединена остальная часть молекулы;

R₁, R₂, R₆ и R₇ такие, как определено в п.1;

Y₁, Y₂, Y₃ и Y₄ независимо представляют собой С или N.

28. Способ по п.12, где трициклическая гетероарильная группа представляет собой группу формулы:

где Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо представляют собой CR₂, N, О, S или N-R₁ при условии, что один из Z₁-Z₅ является атомом углерода, к которому присоединена остальная часть молекулы;

Y₁, Y₂, Y₃ и Y₄ независимо представляют собой С или N;

W₁, W₂ и W₃ независимо представляют собой CR₄R₄, О, N-R₁ или S(О)_r (r равно 0-2) при условии, что не происходит образования ни S-S, ни O-O, ни S-O связи с образованием насыщенной кольцевой системы;

R₁, R₂, R₆ и R₇ такие, как определено в п.1;

R₄ представляет собой Н, необязательно замещенный С1-С6-алкил, ОН (при условии, что оба R₄ не являются ОН), С1-С6-алкокси, -S-C1-С6-алкил, -COOR₆, -NR₆R₇, -CONR₆R₇; или R₄R₄ могут вместе представлять собой =O, или R₄R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 5-8-членную спиро-систему, содержащую или не содержащую гетероатомы, выбранные из N, О, S(O)_n (где n равно 0-2), N-R₁;

и t равно 1-4.

29. Способ по п.12, где трициклическая гетероарильная группа представляет собой группу формулы:

где Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, Z₅ и Z₆ независимо представляют собой CR₂, N, O, S или N-R₁ при условии, что один из Z₁-Z₆ является атомом углерода, к которому присоединена остальная часть молекулы;

Y₁, Y₂, Y₃ и Y₄ независимо представляют собой С или N;

W₁, W₂ и W₃ независимо представляют собой CR₄R₄, S(O)r (r равно 0-2), О или N-R₁ при условии, что не происходит образования ни S-S, ни O-O, ни S-O связи с образованием насыщенной кольцевой системы;

R₁, R₂, R₆ и R₇ такие, как определено в п.1;

R₄ представляет собой Н, необязательно замещенный С1-С6-алкил, ОН (при условии, что оба R₄ не являются ОН), С1-С6-алкокси, -S-C1-С6-алкил, -COOR₆, -NR₆R₇, -CONR₆R₇; или R₄R₄ могут вместе представлять собой =O, или R₄R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 5-8-членную спиро-систему, содержащую или не содержащую гетероатомы, выбранные из N, О, S(O)_n (где n равно 0-2), N-R₁;

и t равно 1-3.

30. Способ по п.12, где трициклическая гетероарильная группа представляет собой группу формулы:

где Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, Z₅, Z₆, Z₇ и Z₈ независимо представляют собой CR₂, N, О, S или N-R₁ при условии, что один из Z₁-Z₈ является атомом углерода, к которому присоединена остальная часть молекулы;

Y₁, Y₂, Y₃ и Y₄ независимо представляют собой С или N.

W₁ и W₂ независимо представляют собой CR₄R₄, S(О)_r (r равно 0-2), О или N-R₁ при условии, что не происходит образования ни S-S, ни O-O, ни S-O связи с образованием насыщенной кольцевой системы;

R₁, R₂, R₆ и R₇ такие, как определено в п.1;

R₄ представляет собой Н, необязательно замещенный С1-С6-алкил, ОН (при условии, что оба R₄ не являются ОН), С1-С6-алкокси, -S-C1-С6-алкил, -COOR₆, -NR₆R₇, -CONR₆R₇; или R₄R₄ могут вместе представлять собой =O, или R₄R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 5-8-членную спиро-систему, содержащую или не содержащую гетероатомы, выбранные из N, О, S(O)_n (где n равно 0-2), N-R₁;

и t равно 1 или 2.

31. Способ по п.12, где трициклическая гетероарильная группа представляет собой группу формулы:

где Z₁, Z₂, Z₃ и Z₄ независимо представляют собой CR₂, N, О, S или N-R₁ при условии, что один из Z₁-Z₄ является атомом углерода, к которому присоединена остальная часть молекулы;

Y₁, Y₂, Y₃ и Y₄ независимо представляют собой С или N.

W₁, W₂, W₃, W₄ и W₅ независимо представляют собой CR₄R₄ , S(О)_r (r равно 0-2), О или N-R₁ при условии, что не происходит образования ни S-S, ни O-O, ни S-O связи с образованием насыщенной кольцевой системы;

R₁, R₂, R₆ и R₇ такие, как определено в п.1;

R₄ представляет собой Н, необязательно замещенный С1-С6-алкил, ОН (при условии, что оба R₄ не являются ОН), С1-С6-алкокси, -S-C1-С6-алкил, -COOR₆, -NR₆R₇, -CONR₆R₇; или R₄R₄ могут вместе представлять собой =O, или R₄R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 5-8-членную спиро-систему, содержащую или не содержащую гетероатомы, выбранные из N, О, S(O)_n (где n равно 0-2), N-R₁;

t равно 1-3; и

u равно 1-3.

32. Производное 6-бромпенема формулы 16

где R представляет собой п-нитробензил.

33. Способ получения 4-нитробензил (5R, 6S)-6-бромпенем-3-карбоксилата по п.32, который включает следующие стадии:

(A) (i) взаимодействие 6-аминопенициллановой кислоты с бромистоводородной кислотой в органическом растворителе и воде с образованием 6-бромпроизводного 21

и (ii) превращение 6-бромпенициллановой кислоты 21 в п-нитробензил 6-бромпеницилланат 22

где R представляет собой п-нитробензил, действием 4-нитробензилбромида в присутствии основания в органическом растворителе;

(В) окисление п-нитробензил 6-бромпеницилланата 22 с образованием п-нитробензил 6-бромпеницилланат-1-оксида 23;

(C) кипячение п-нитробензил 6-бромпеницилланат-1-оксида 23 с 2-меркаптобензотиазолом в ароматическом растворителе с образованием 4-нитробензил(2R)-2-[(3S, 4R)-4-(бензотиазол-2-илдитио)-3-бром-2-оксоазетидин-1-ил]-3-метилбут-3-еноата 24;

(D) растворение 4-нитробензил (2R)-2-[(3S, 4R)-4-(бензотиазол-2-илдитио)-3-бром-2-оксоазетидин-1-ил]-3-метилбут-3-еноата 24 в органическом растворителе и взаимодействие с органическим третичным основанием с образованием 4-нитробензил-2-[(3S, 4R)-4-(бензотиазол-2-илдитио)-3-бром-2-оксоазетидин-1-ил]-3-метилбут-2-еноата 25;

(Е) превращение 4-нитробензил-2-[(3S, 4R)-4-(бензотиазол-2-илдитио)-3-бром-2-оксоазетидин-1-ил]-3-метилбут-2-еноата 25 в 4-нитробензил 2-[(3S,4R)-3-бром-4-формилтио-2-оксоазетидин-1-ил]-3-метилбут-2-еноата 26 в результате взаимодействия в ароматическом органическом растворителе с органической кислотой в присутствии смеси уксусный ангидрид/органическое третичное основание и триалкил- или триарилфосфина в интервале температур от около -10 до около -30°С;

(F) пропускание озонированного кислорода через раствор 4-нитробензил 2-[(3S,4R)-3-бром-4-формилтио-2-оксоазетидин-1-ил]-3-метилбут-2-еноата 26 в органическом растворителе в течение 3-4 ч при температуре от -70°С до -90°С и последующую внутримолекулярную циклизацию с использованием фосфитного реагента, что приводит к образованию 4-нитробензил (5R,6S)-6-бромпенем-3-карбоксилата 16.

34. Способ по п.1 для получения соединения формулы I

как определено в п.1, в котором 4-нитробензил (5R,6S)-6-бромпенем-3-карбоксилат 16, используемый на стадии (а), получают по п.33.

35. Способ по п.33 или 34, где 6-аминопенициллановую кислоту растворяют в метаноле или ТГФ.

36. Способ по любому одному из пп.33-34, где стадию (A)(i) осуществляют в присутствии 48 мас.% бромистоводородной кислоты и раствора нитрита натрия или калия.

37. Способ по любому одному из пп.33-34, где стадию (А)(i) осуществляют при температуре от около -10 до около -30° С.

38. Способ по любому одному из пп.33-34, где основанием на стадии (A) (ii) является карбонат натрия или калия, а органическим растворителем является ТГФ или ДМФА.

39. Способ по любому одному из пп.33-34, где ароматическим растворителем на стадии (С) является толуол или ксилол.

40. Способ по любому одному из пп.33-34, включающий последовательное превращение соединения 23 в соединение 26, где не выделяют промежуточные соединения.

41. Способ по п.40, в котором 4-нитробензил 6-бромпеницилланат-1-оксид 23 подвергают взаимодействию с меркаптобензотиазолом в ароматическом органическом растворителе при кипячении с обратным холодильником и обрабатывают триэтиламином при температуре примерно от 0 до -20°С с образованием реакционной смеси, в которую последовательно загружают органическую кислоту и ангидрид, органическое третичное основание и триалкил- или триарилфосфин при температуре от примерно -10 до примерно -40°С.