Бициклические 6-алкилиденпенемы в качестве ингибиторов в-лактамаз - RU2004135082A

Реферат

1. Соединение формулы (I)

где один из А и В означает водород, а другой означает необязательно замещенную конденсированную бициклическую гетероарилгруппу;

Х означает О или S;

R₅ означает Н, C1-С6-алкил, С5-С6-циклоалкил или CHR₃ОСОС1-С6-алкил; и

R₃ означает водород, C1-С6-алкил, С5-С6-циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1 где бициклической гетероарилгруппой является

где Z₁, Z₂ и Z₃ независимо означают CR₂, N, O, S или N-R₁ при условии, что один из Z1-Z3 означает углерод и связан с остальной частью молекулы;

W₁, W₂ и W₃ независимо означают CR₄R₄, S, SO, SO₂, О или N-R₁, при условии, что не происходит образования ни S-S, ни O-O, ни S-O связи с образованием насыщенной кольцевой системы;

t=1-4;

R₁ означает Н, необязательно замещенный C1-С6-алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или моно- или бициклические насыщенные гетероциклы, необязательно замещенный С5-С7-циклоалкил, необязательно замещенный С3-С6-алкенил, необязательно замещенный С3-С6-алкинил, при условии, что ни двойная связь, ни тройная связь не будут присутствовать на атоме углерода, который непосредственно связан с N; необязательно замещенный C1-С6-перфторалкил, -S(O)_p необязательно замещенный алкил или арил, где р равно 0-2, необязательно замещенный -С=O-гетероарил, необязательно замещенный -С=O-арил, необязательно замещенный -С=O(С1-С6) - алкил, необязательно замещенный -С=O(С5-С6)-циклоалкил, необязательно замещенные -С=O моно- или бициклические насыщенные гетероциклы, необязательно замещенный C1-С6-алкиларил, необязательно замещенный C1-С6-алкилгетероарил, необязательно замещенный арил-С1-С6-алкил, необязательно замещенный гетероарил-С1-С6-алкил, необязательно замещенные C1-С6-алкил моно- или бициклические насыщенные гетероциклы, необязательно замещенный арилалкенил, содержащий 8-16 атомов углерода, -CONR₆R₇, -SO₂NR₆R₇, необязательно замещенный арилалкилоксиалкил, необязательно замещенный -алкил-O-алкиларил, необязательно замещенный -алкил-O-алкилгетероарил, необязательно замещенный арилоксиалкил, необязательно замещенный гетероарилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксиарил, необязательно замещенный арилоксигетероарил, необязательно замещенный С1-С6-алкиларилоксиарил, необязательно замещенный С1-С6-алкиларилоксигетероарил, необязательно замещенные алкиларилоксиалкиламины, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил или необязательно замещенный гетероарилоксикарбонил;

R₂ означает водород, необязательно замещенный C1-С6-алкил, необязательно замещенный С2-С6-алкенил, необязательно замещенный С2-С6-алкинил, галоген, циано, N-R₆R₇, необязательно замещенный C1-С6-алкокси, гидрокси; необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, COOR₆, необязательно замещенные алкиларилоксиалкиламины, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный С3-С6-алкенилокси, необязательно замещенный С3-С6-алкинилокси, С1-С6-алкиламино-С1-С6-алкокси, алкилендиокси, необязательно замещенный арилокси-С1-С6-алкиламин, С1-С6-перфторалкил, необязательно S(О)_q-замещенный C1-С6-алкил, необязательно S(О)_q-замещенный арил, где q равно 0, 1 или 2, CONR₆R₇, гуанидино или циклический гуанидино, необязательно замещенный C1-С6-алкиларил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный C1-С6-алкилгетероарил, необязательно замещенный гетероарил-С1-С6-алкил, необязательно замещенные С1-С6-алкил моно- или бициклические насыщенные гетероциклы, необязательно замещенный арилалкенил, содержащий 8-16 атомов углерода, SO₂NR₆R₇, необязательно замещенный арилалкилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксиалкил, необязательно замещенный гетероарилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксиарил, необязательно замещенный арилоксигетероарил, необязательно замещенный гетероарилоксиарил, необязательно замещенный С1-С6-алкиларилоксиарил, необязательно замещенный С1-С6-алкиларилоксигетероарил, необязательно замещенный арилоксиалкил, необязательно замещенный гетероарилоксиалкил или необязательно замещенный алкиларилоксиалкиламин;

R₄ означает Н, необязательно замещенный C1-С6-алкил, один из R4 означает ОН, C1-С6-алкокси, -S-C1-С6-алкил, COOR₆, -NR₆R₇, -CONR₆R₇, или R₄R₄ вместе могут быть =O, или R₄R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать спиро-систему из пяти до восьми членов с наличием или без гетероатомов, выбранных из N, О, S=(O)n (где n=от 0 до 2) и N-R₁; и

R₆ и R₇ независимо означают Н, необязательно замещенный С1-С6-алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный C1-С6-алкиларил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный C1-С6-алкилгетероарил или R₆ и R₇ вместе могут образовывать 3-7-членную насыщенную кольцевую систему, необязательно имеющую один или два гетероатома, выбранные из N, О или S.

3. Соединение по п.1, где бициклической гетероарилгруппой является

где Z₁, Z₂ и Z₃ независимо означают CR₂, N, O, S или N-R₁ при условии, что один из Z₁-Z₃ означает углерод и связан с остальной частью молекулы;

W₁, W₂ и W₃ независимо означают CR₄R₄, S, SO, SO₂, O или N-R₁,

t=1-4;

Y₁ и Y₂ независимо означают N или С при условии, что если ароматической кольцевой частью бициклической гетероарилгруппы является имидазол, неароматическая кольцевая часть не может содержать атом S, смежный с головным атомом углерода мостиковой группы, и R₁, R₂, R₄, R₅ и R₇ имеют значения, определенные в п.2.

4. Соединение по п.1, где бициклической гетероарилгруппой является

где Z₁, Z₂, Z₃ и Z₄ независимо означают CR₂ или N, при условии, что один из Z₁-Z₄ означает углерод и связан с остальной частью молекулы;

W₁, W₂ и W₃ независимо означают CR₄R₄, S, SO, SO₂, О или N-R₁, при условии, что не происходит образования ни S-S, ни O-O, ни S-O связи с образованием насыщенной кольцевой системы;

t=1-4;

Y₁ и Y₂ независимо означают С или N;

и R₁, R₂, R₄, R₆ и R₇ имеют значения, определенные в п.2.

5. Соединение по п.2, где один из Z₁ -Z₃ означает CR₂.

6. Соединение по п.2 или п.5, где один из Z₂ или Z₃ означает N, О или S.

7. Соединение по п.2, где по меньшей мере один из W₁, W₂ и W₃ означает CR₄R₄.

8. Соединение по п.7, где W₁, W₂ и W₃ независимо означают CR₄R₄.

9. Соединение по п.2, где t=1-3.

10. Соединение по п.3, где t=3.

11. Соединение по п.3 или п.10, где по меньшей мере два из Z₁, Z₂, Z₃, Y₁ и Y₂ означают N.

12. Соединение по п.11, где три из Z₁, Z₂, Z₃, Y₁ и Y₂ означают N.

13. Соединение по одному из пп.3 или 10, где два из W₁, W₂ и W₃ независимо означают CR₄R₄.

14. Соединение по п.13, где R₄ означает Н.

15. Соединение по любому одному из пп.3 или 10, где один из Y₁ и Y₂ означает С и другой означает N.

16. Соединение по любому одному из пп.3 или 10, где два из Z₁, Z₂ и Z₃ независимо означают CR₂.

17. Соединение по п.4, где три из Z₁-Z₄ независимо означают CR₂, а другой означает С.

18. Соединение по п.4 или п.17, где по меньшей мере один из Z₁-Z₄ означает N.

19. Соединение по п.18, где Z₁ означает N.

20. Соединение по п.18, где два из Z₁-Z₄ означают N.

21. Соединение по п.18, где три из Z₁-Z₄ означают N.

22. Соединение по любому одному из пп.1-4, которое имеет структуру

23. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из (5R,6Z)-6-[(5-бензил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3, 2-c]пиридин-2-ил)метилен]-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

натриевой соли (5R),(6Z)-6-(7-метил-5,6,1,8-тетрагидроимидазо[1, 2-а]пиразин-2-илметилен)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

натриевой соли (5R),(6Z)-7-оксо-6-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1, 2-а]пиразин-2-илметилен)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

натриевой соли (5R,6Z)-6-{[5-(4-метоксибензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3, 2-с]пиридин-2-ил)]метилен}-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

натриевой соли (5R),(6Z)-6-(5,6-дигидро-8Н-имидазо[2,1-с][1, 4]тиазин-2-илметилен)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

натриевой соли (5R),(6Z)-6-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1, 2-а]имидазол-2-илметилен)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

натриевой соли (5R),(6Z)-6-(5,6-дигидро-8Н-имидазо[2,1-с][1, 4]оксазин-2-илметилен)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

натриевой соли (5R),(6Z)-6-(5,6-дигидро-4Н-пирроло[1, 2-b]пиразол-2-илметилен)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

натриевой соли (5R)(6Z)-7-оксо-6-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1, 5-а]пиридин-2-илметилен)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

натриевой соли (5R),(6Z)-6-(7-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1, 2-а]пиразин-2-илметилен)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

натриевой соли (5R)(6Z)-6-(6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1, 4]тиазин-2-илметилен)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

натриевой соли (5R)(6Z)-7-оксо-6-(4Н-5-тиа-1, 6а-диазапентален-2-илметилен)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

натриевой соли (5R)(6Z)-6-(7Н-имидазо[1, 2-с]тиазол-2-илметилен)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

(5R,6Z)-7-оксо-6-[(4-оксо-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1, 4]оксазин-2-ил)метилен]-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

6-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиран-2-илметилен)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

6-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-c]тиопиран-2-илметилен)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

6-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3, 2-c]пиридин-2-илметилен)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

этилового сложного эфира 2-(2-карбокси-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-илиденметил)-6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-c]пиридин-5-карбоновой кислоты;

7-оксо-6-(6,7,8,9-теграгидро-5Н-имидазо[1, 2-а]азепин-2-илметилен)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

натриевой соли (5R),(6Z)-6-(7-бензил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1, 2-а]пиразин-2-илметилен)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

(5R,6Z)-7-оксо-6-{[5-(пиридин-3-илметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3, 2-c]пиридин-2-ил)]метилен}-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

(5R,6Z)-7-оксо-6-{[5-(пиридин-3-илкарбонил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3, 2-с]пиридин-2-ил)]метилен}-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты, и

(5R,6Z)-7-оксо-6-{[5-(фенилацетил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3, 2-с]пиридин-2-ил)]метилен}-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

натриевой соли (5R),(6Z)-6-(5,5-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-5λ⁶-пиразоло [5, 1-c][1,4]тиазин-2-илметилен)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

натриевой соли (5R),(6Z)-7-оксо-6-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1, 5-а]пиразин-2-илметилен)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

(5R)(6Z)-6-(5,5-диметил-4Н-1, 6а-диазапентален-2-илметилен)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты, натриевая соль 5,5-диметил-2-пиперидона;

натриевой соли (5R),(6Z)-6-(5, 6-дигидро-4Н-циклопента[b]фуран-2-илметилен)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

натриевой соли (5R)(6Z)-6-(4,5-дигидро-6-тиа-1, 7а-диазаинден-2-илметилен)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

натриевой соли (5R),(6Z)-6-(6,6-диметил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1, 2-а]пиризин-2-илметилен)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

(5R),(6Z)-6-(5,6-дигидро-8-Н-имидазо[2,1-с][1, 4]тиазин-3-илметилен)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

натриевой соли (5R)(6Z)-7-оксо-6-(4Н-5-тиа-1, 6а-диазапентален-2-илметилен)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

натриевой соли (5R)(6Z)-6-(2,3-дигидропиразоло[5, 1-b]тиазол-6-илметилен)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

натриевой соли (5R)(6Z)-6-(2,3-дигидропиразоло[5, 1-b]оксазол-6-илметилен)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

(5R,6Z)-6-[(5-ацетил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3, 2-с]пиридин-2-ил)метилен]оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (смесь E+Z изомеров, натриевой соли);

(5R,6Z)-6-(6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-c][1, 4]оксазин-2-илметилен)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

натриевой соли (5R)(6Z)-6-(6,7-5Н-дигидропиразоло[5, 1-b]оксазин-2-илметилен)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

динатриевой соли (5R),(6Z)-6-[5-(3-карбоксипропионил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1, 5-а]пиразин-2-илметилен]-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-карбоновой кислоты;

натриевой соли (5R),(6Z)-6-[5-(2-метоксиацетил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1, 5-а]пиразин-2-илметилен]-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-карбоновой кислоты;

натриевой соли (5R),(6Z)-6-[5-(2-метоксиацетил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1, 5-a]пиразин-2-илметилен]-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-карбоновой кислоты;

натриевой соли (5R),(6Z)-6-[5-(2-метоксиацетил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1, 5-а]пиразин-2-илметилен]-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-карбоновой кислоты.

24. Способ лечения бактериальной инфекции или болезни пациента, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулы I по любому одному из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли.

25. Способ по п.24, где соединение вводят совместно с бета-лактамным антибиотиком.

26. Способ по п.25, где отношение β-лактамного антибиотика к соединению находится в пределах от около 1:1 до около 100:1.

27. Способ по п.26, где отношение β-лактамного антибиотика к соединению составляет менее чем 10:1.

28. Способ по любому одному из пп.25-27, где бета-лактамный антибиотик выбирают из группы, состоящей из пенициллинового антибиотика и цефалоспоринового антибиотика.

29. Способ по любому одному из пп.25-27, где бета-лактамный антибиотик выбран из группы, состоящей из пиперациллина, амоксициллина, тикарциллина, бензилпенициллинов, ампициллина, сулбенициллина, цефатризина, цефалоридина, цефалотина, цефазолина, цефалексина, цефрадина, азтреонама и латамоксефа.

30. Способ по любому одному из пп.25-27, где бета-лактамным антибиотиком является пиперациллин или амоксициллин.

31. Способ по любому одному из пп.25-27, где бета-лактамным антибиотиком является пиперациллин, и его вводят пациенту внутривенно.

32. Способ по любому одному из пп.25-27, где бета-лактамным антибиотиком является амоксициллин и его вводят пациенту перорально.

33. Фармацевтический состав, который содержит фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество соединения формулы I определенного по любому одному из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли.

34. Состав по п.33, дополнительно содержащий бета-лактамный антибиотик.

35. Способ получения соединения формулы (I) определенного по п.1, включающий стадию восстановительного элиминирования соединения формулы (II)

где А' означает А или В имеют значения, определенные в п.1, X означает О или S, Р означает сложноэфирную уходящую группу, например, ацетат, мезилат, трифлат или тозилат, и R означает защитную группу, с последующим, если необходимо, удалением защитной группы, чтобы получить соединение формулы (I), где R₅ означает водород, и, если желательно, превращением в фармацевтически приемлемую соль или в сложный эфир, где R₅ означает C1-С6-алкил, С5-С6-циклоалкил или CHR₃ОСО-С1-С6-алкил.