Новые макроциклические производные, способ их получения и содержащие их фамацевтические композиции - RU2020116154A

1. Соединение формулы (I)

в которой A1 и А2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или галогена, (С1-С6)-полигалогеналкил линейный или разветвленный, линейную или разветвленную (С1-С6)-алкильную группу или циклоалкильную группу,

или A1 и А2 вместе с несущими их атомами образуют гетероцикл Het, ароматический или неароматический, состоящий из 5, 6 или 7 кольцевых членов, и который может содержать, помимо азота, от одного до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, сера и азота, при условии, что соответствующий азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)-алкильную группу или группу С(O)-O-Alk, в которой Alk представляет собой линейную или разветвленную (C1-С6) алкильную группу,

G представляет собой группу -NR7-, группу 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинилена, необязательно замещенного группой Т, группу 2,3-дигидро-1H-изоиндолилена, необязательно замещенного группой Т, или группу пиперидинилена,

Т представляет собой атом водорода, линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним - тремя атомами галогена, группу (С1-С4)алкил-NR1R2, или группу (С1-С4)алкил-OR6,

X представляет собой группу (С2-С8)алкилен, из которых от 1 до 3 кольцевых членов могут быть заменены гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и N-R5, или группой арила или гетероарила,

Y представляет собой группу СН2- или СО-,

R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)-алкильную группу,

или R1 и R2 с атомом азота, который несет их, образуют гетероциклоалкил,

R3 и R4 являются следующими:

один из них представляет собой фенильную группу следующей формулы:

,

в которой W представляет собой гидроксигруппу или фосфатную группу, выбранную из -ОРО(ОМ)(ОМ'), -OPO(OM)(O-M1+), -OPO(O-M1+)(O-M2+), -ОРО(O-)(O-)М32+, -ОРО(ОМ)(O[CH2CH2O]nCH3), и -ОРО(O-M1+)(O[CH2CH2O]nCH3), в которых М и М' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)-алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, циклоалкил или гетероциклоалкил, оба состоят из 5-6 кольцевых членов, тогда как M1+ и М2+ независимо друг от друга представляют собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион, М32+ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион и n означает целое число от 1 до 5, тогда как другая представляет собой арильную, гетероарильную, гетероциклоалкильную, циклоалкильную группу или алкил (C1-C6) линейный или разветвленный, следует понимать, что один или несколько атомов углерода предшествующих групп или их возможных заместителей могут быть дейтерированными,

R5 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,

R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,

Ra, Rb, Rc и Rd независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, гидроксигруппу, линейную или разветвленную (С1-С6)полигалогеналкильную группу, трифторметокси-группу, или заменители одного из пары (Ra,Rb), (Rb,Rc) или (Rc,Rd) вместе с несущими их атомами углерода образуют кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, который может содержать от одного до 2 гетероатомов, выбранных из кислорода и серы, также при условии, что один или несколько атомов углерода определенного выше кольца могут быть дейтерированными или замещенными от 1 до 3 группами, выбранными из галогена или линейного или разветвленного (С1-С6)алкила,

при условии, что

«арил» означает фенильную, нафтильную, бифенильную или инденильную группу,

«гетероарил» означает любую моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, содержащую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы, азота и четвертичного азота,

«циклоалкил» означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов,

«гетероциклоалкил» означает моно- или бициклическую неароматическую конденсированную или спиро-группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов, и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы, SO, SO2 или азота,

арилен, гетероарилен, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 2,3-дигидро-1Н-изоиндолилен или пиперидинилен, означает двухвлентную арильную, гетероарильную, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновую или пиперидиновую группу,

определенные таким образом арильная, гетероарильная, циклоалкильная и гетероциклоалкильная группы и алкильная, алкенильная, алкинильная, алкоксигруппа, которые могут быть замещены 1-3 группами, выбранными из: линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, морфолинил, 3,3-дифторпиперидинил или 3,3-дифторпирролидинил; спиро(С3-С6); линейный или разветвленный (C1-С6)алкокси, необязательно замещенный группой морфолинила; (С1-С6)алкил-S-; гидрокси; оксо; N-оксид; нитро; циано; -COOR'; -OCOR'; NR'R''; линейный или разветвленный (С1-С6)полигалогеналкил; трифторметокси; (C1-С6)алкилсульфонил; галоген; арил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена; гетероарил; арилокси; арилтио; циклоалкил; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена или линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами; при условии, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную метоксигруппой,

его энантиомеры, диастереоизомеры или его соли присоединения к кислоте или к фармацевтически приемлемому основанию.

2. Соединение формулы (I) по п. 1, в котором A1 и А2 каждый представляют собой группу метила.

3. Соединение формулы (I) по п. 1, в котором A1 и А2 вместе с несущими их атомами образуют гетероцикл, состоящий из 6 кольцевых членов.

4. Соединение формулы (I) по одному из пп. 1-3, в котором Ra, Rc и Rd каждый представляют собой атом водорода и Rb представляет собой атом водорода или галогена.

5. Соединение формулы (I) по одному из пп. 1-4, в котором Y представляет собой группу -СО-.

6. Соединение формулы (I) по одному из пп. 1-5, в котором G представляет собой группу, выбранную из следующих групп

,

где Т представляет собой группу метила или группу (4-морфолинил)метила.

7. Соединение формулы (I) по одному из пп. 1-6, в котором X представляет собой группу, выбранную из следующих групп

8. Соединение формулы (I) по одному из пп. 1-7, в котором одна из групп R3 или R4 представляет собой группу 4-гидроксифенила, тогда как другая представляет собой группу, выбранную из нижеследующего списка:

фенильная группа, необязательно замещенная цианогруппой,

пиразолильная группа,

1-метил-1Н-пиразолильная группа,

1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразолильная группа,

5-метил-2-циано-1H-пирролильная группа,

1-метил-2-циано-1H-пирролильная группа,

1,2-диметил-1H-пирролильная группа,

1,5-диметил-2-циано-1H-пирролильная группа,

пиримидинильная группа,

этильная группа,

пиримидиниевая группа.

9. Соединение формулы (I) по п. 8, в котором R4 представляет собой 4-гидроксифенильную группу.

10. Соединение формулы (I) по п. 8, в котором R3 представляет собой 4-гидроксифенильную группу.

11. Соединение формулы (I) по п. 10, в котором R3 представляет собой 4-гидроксифенильную группу и G представляет собой пиперидинильную группу.

12. Соединение формулы (I) по п. 1, выбранное из следующей группы

- 6-хлор- 14-(4-гидроксифенил)-10,11-диметил-2,13-диоксо-20,23-диокса-1,10,14-триазагексацикло[26.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~24,29~]тетратриаконта-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-ундекаен-17-карбонитрил,

- 11-хлор-4-(4-гидроксифенил)-1,7,8-триметил-4,16,17,23,24,25-гексагидро-1Н,14Н-15,18-метано-6,9-(метено)дибензо[b,h]пиразоло[4,3-р][1,6,11,15]оксатриазациклоикозин-5,14(8Н)-дион,

- 6-хлор-14-(4-гидроксифенил)-10,11-диметил-2,13-диоксо-23-окса-1,10,14-триазагексацикло[26.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~24,29~]тетратриаконта-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-ундекаен-17-карбонитрил,

- 11-хлор-4-(4-гидроксифенил)-1,7,8-триметил-5,14-диоксо-4,5,8,16,17,23,24,25-октагидро-1Н,14Н-15,18-метано-6,9-(метено)дибензо[b,h]пирроло[3,2-р][1,6,11,15]оксатриазациклоикозин-2-карбонитрил,

- 11-хлор-4-(4-гидроксифенил)-1,7,8-триметил-5,14-диоксо-1,4,5,8,16,17,23,24-октагидро-14Н-15,18-метано-6,9- (метено)дибензо[l,r]пирроло[2,3-d][1,6,10,15]оксатриазациклононадецин-2-карбонитрил,

- 11-хлор-4-(4-гидроксифенил)-1,7,8-триметил-1,4,16,21,22,23-гексагидро-14Н-15,21-метано-6,9-(метено)дибензо[j,о]пиразоло[3,4-b][1,4,8,13]оксатриазациклононадецин-5,14(8Н)-дион,

- (16S или R)-11-хлор-4-(4-гидроксифенил)-1,7,8,16-тетраметил-5,14-диоксо-4,5,8,16,17,23,24,25-октагидро-1Н,14Н-15,18-метано-6,9-(метено)дибензо[b,h]пирроло[3,2-р][1,6,11,15]оксатриазациклоикозин-2-карбонитрил,

- 4-[16-хлор-3-гидрокси-19,20-диметил-13,22-диоксо-6,7,8,9,10,11,19,22-октагидро-13Н,23Н-8,12-метано-21,18-(метено)дибензо[b,j][1,4,8,13]оксатриазациклононадецин-23-ил]-1,5-диметил-1H-пиррол-2-карбонитрил,

- 10-фтор-2-(4-гидроксифенил)-5,6-диметил-24,27,30-триокса-2,6,15,32,35-пентаазагексацикло[29.2.2.1~4,7~.1~15,19~.0~8,13~.0~18,23~]гептатриаконта-1(33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-ундекаен-3,14-дион,

- 10-хлор-2-(4-гидроксифенил)-5,6-диметил-24,30-диокса-2,6,15,32,35-пентаазагексацикло[29.2.2.1-4,7~.1-15,19~.0~8,13~.0~18,23~]гептатриаконта-1(33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-ундекаен-3,14-дион,

- 10-хлор-2-(4-гидроксифенил)-5,6,27-триметил-24,30-диокса-2,6,15,27,32,35-гексаазагексацикло[29.2.2.1~4,7~.1~15,19~.0~8,13~.0~18,23~]гептатриаконта-1(33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-ундекаен-3,14-дион,

- 11-хлор-4-(4-гидроксифенил)-1,7,8-триметил-1,4,16,17,23,24-гексагидро-14Н-15,18-метано-6,9-(метено)дибензо[l,r]пиразоло[3,4-d][1,6,10,15]оксатриазациклононадецин-5,14(8Н)-дион.

13. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, отличающийся тем, что в качестве исходного продукта используют соединение формулы (II)

,

в котором A1, А2, Ra, Rb, Rc, Rd, Y и G имеют то же самое значение, как и в формуле (I), определенное в п. 1, и Alk представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, соединение формулы (II), сложноэфирная функция -OAlk которого гидролизуется с образованием карбоновой кислоты или соответствующего карбоксилата, которые могут быть превращены в ацилхлорид или соответствующий ангидрид, перед сочетанием с амином NHR3AR4, где R4 имеет то же значение, что и в формуле (I), a R3A представляет собой:

- группу R3, как определено в формуле (I); или группу R3-O-Alk'-Z, R3-Alk'-Z или R3-Z, где Alk' представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, и Z представляет собой атом галогена или группу -ОН,

чтобы образовать соединение формулы (III)

,

в котором A1, А2, Ra, Rb, Rc, Rd, R4, Y и G имеют то же самое значение, как и в формуле (I), которое подвергают реакции снятия защиты со спиртовой функции с последующим или внутримолекулярным нуклеофильным замещением, или реакцией Мицунобу или ароматическим нуклеофильным замещением, чтобы получить соединение формулы (I), соединение формулы (I), которое может быть очищено в соответствии с обычной методикой разделения, которое может быть преобразовано в его соли присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте или основанию и которое необязательно разделяют на его изомеры в соответствии с обычной методикой разделения, при условии, что в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, гидрокси- или аминогруппы реагентов или промежуточные соединения синтеза могут быть защищены, а затем с них может быть снята защита для целей синтеза.

14. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, отличающийся тем, что в качестве исходного продукта используют соединение формулы (IV)

,

в которой R3, R4 и X имеют то же самое значение, как и в формуле (I), и GA представляет собой группу, выбранную из следующего списка

,

соединение формулы (IV), которое затем сочетают с соединением формулы (V)

,

в которой A1, А2, Ra, Rb, Rc, и Rd имеют то же самое значение, как и в формуле (I),

чтобы получить соединение формулы (VI)

,

в котором A1, А2, Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4 и X имеют то же самое значение, как и в формуле (I), которое подвергают реакции снятия защиты с последующим внутримолекулярным сочетанием чтобы получить соединение формулы (I), соединение формулы (I) которое может быть очищено в соответствии с обычной методикой разделения, которое может быть преобразовано в его соли присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте или основанию и которое необязательно разделяют на его изомеры в соответствии с обычной методикой разделения, при условии, что в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, гидрокси- или аминогруппы реагентов или промежуточные соединения синтеза могут быть защищены, а затем с них может быть снята защита для целей синтеза.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп. 1-12, или одну из его солей присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте или основанию, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.

16. Фармацевтическая композиция по п. 15 для ее использования в качестве проапоптотического средства.

17. Фармацевтическая композиция по п. 15 для применения в лечении злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний и иммунной системы.

18. Фармацевтическая композиция по п. 17, причем злокачественное новообразование выбирают из следующего списка: рак мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы, матки, хронический лимфоцитарный лейкоз, рак прямой кишки, рак пищевода, печени, лимфобластный лейкоз, неходжкинская лимфома, меланома, злокачественная гемопатия, миелома, рак яичников, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы и мелкоклеточный рак легкого.

19. Применение соединения формулы (I) по одному из пп. 1-12 для изготовления лекарственного средства, пригодного в качестве проапоптотического средства.

20. Применение соединения формулы (I) по одному из пп. 1-12 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения злокачественных новообразований, иммунных и аутоиммунных заболеваний.

21. Применение соединения формулы (I) по п. 20, причем злокачественное новообразование выбирают из следующего списка: рак мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы, матки, хронический лимфоцитарный лейкоз, рак прямой кишки, рак пищевода, печени, лимфобластный лейкоз, неходжкинская лимфома, меланома, злокачественная гемопатия, миелома, рак яичников, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы и мелкоклеточный рак легкого.

22. Комбинация соединения формулы (I) по любому из пп. 1-12 с противораковым средством, выбранным из генотоксических средств, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеасом, ингибиторов киназ или антител.

23. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по п. 22 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.

24. Комбинация по п. 22 для применения в лечении злокачественных новообразований.

25. Применение комбинации по п. 22 для изготовления лекарственного средства, пригодного в лечении злокачественных новообразований.

26. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-12 для применения в комбинации с лучевой терапией в лечении злокачественных новообразований.