Патенты

Тиазолбензогетероциклы, способы их получения, лекарственное средство, промежуточные продукты для получения тиазолбензогетероциклов - RU2198889C2

Код документа: RU2198889C2

Чертежи

Описание

Изобретение относится к соединениям формулы (I)


их изомерам, рацематам, энантиомерам, их солям, способам их получения и содержащим их лекарственным средствам.

В формуле (I):
R1 означает атом серы или селена;
R2 означает атом водорода или алкил;
-R3-R4-R5-R6- означает цепь формулы -СН2-СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2 -СО-,
СН2-СН2-СН2-СН(R8)-, -СН2-СН2-СН2-Sе-, -СН2-СН2-Sе-СН2-, -СН2 -СН2-СН2-S-, -СН2-СН2-СН2-SО-, -СН2-СН2-СН2-SO2-, -СН2-СН2-СН2-О-, -СН2-СН2-СН2-N(R9)-,
-СН2-СН2-СО-СН2, -СН2-СН2-СН(R8)-СН2, -СН2 -СН2-S-СН2-, -СН2-СН2-SО-СН2-,
-СН2-СН2-SО2-СН2-, -СН2 -С(алк)(алк')-S-СН2-, -СН2-С(алк)(алк')-SO-CH2-,
-СН2-С(алк)(алк')-SO2-CH2-, -СН2-СН(R10)-S-СН2, -СН2 -СН(R10)-SO-СН2-,
-CH2-CH(R10)-SO2-CH2-, -СН2-СН2-О-СН2-, -CH2-CH2 -N(R9)-CH2- или -СН2-СО-N(R9)-СН2-;
R7 означает полифторалкил или полифторалкокси;
R8 означает гидроксил;
R9 означает атом водорода, или алкил, или бензил;
R10 означает алкил, -СН2ОН, -СООалк, -СООН или -CONH2;
алк означает алкил;
алк' означает алкил.

В вышеуказанных и нижеприводимых определениях, если не указано иное, алкильные радикалы и алкильные части содержат 1-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи.

Из полифторалкильных радикалов можно назвать трифторметил, 2,2,2-трифторметил, 1,1,2,2-тетрафторэтил, перфторэтил, перфторпропил, перфторбутил.

Из полифторалкоксильных радикалов можно назвать трифторметокси, перфторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси, перфторпропокси, перфторбутокси.

Предпочтительными полифторалкильными и полифторалкоксильными радикалами являются трифторметил, трифторметокси и пентафторэтокси.

Изобретение относится также к солям присоединения соединений формулы (I) с неорганическими и органическими кислотами.

Соединения формулы (I), которые включают один или несколько асимметрических центров, обладают изомерными формами; эти изомеры и смеси составляют часть изобретения. Рацематы и энантиомеры этих соединений также составляют часть изобретения.

Соединения формулы (I), в которых R1 означает атом серы или селена, R2 означает атом водорода, -R3-R4-R5-R6- означает цепь формулы -СН2-СН2-СH2-СН2-, -СН2-СH2-СН2-СО-, СН2-СН2-СН2-CH(R8)-, -CH2-CH2-CH2-Se-, -СН2-СН2 -Sе-СН2-, -СН2-СН2-СН2-S-, -СН2-СН2-СН2-О-, -CH2-CH2 -CH2-N(R9)-,
-СН2-СН2-СО-СН2, -СН2-СН2-CH(R8)-CH2, -СН2-СН2-S-СН2-, -СН,-С (алк)(алк')-S-CH2 -, -СН2-CH(R10)-S-CH2-, -СН2-СН2-О-СН2-, -CH2-CH2-N(R9 )-СН2- или -СН2 -СО-N(R9)-CH2-;
R8 означает гидроксил, R9 означает атом водорода или алкил или бензил и R10 означает алкил, -СООалк или -CONH2 могут быть получены путем взаимодействия тиоцианата щелочного металла или селеноцианата щелочного металла с производным формулы (II)


в которой R7 имеет такие же значения, как в формуле (I), и -R3-R4-R5-R6- означает цепь формулы -CH2-CH2-CH2-CH2-, -СН2-СН2-СН2-СО-, СН2-СН2-СН2-СН(R8)-, -CH2-CH2 -CH2-Se-, -СН2-СН2-Sе-СН2-, -СН2-СН2-СН2-S-, -СН2 -СН2-СН2-О-, -СН2-СН2-СН2-N(R9)-, -СН2-СН2-СО-СН2-, -СН2-СН2-СН(R8 )-СН2,
-СН2-СН2 -S-СН2-, -СН2-С(алк)(алк')-S-СН2-, -СН2-СН(R10)-S-СН2-, -СН2 -СН2-О-СН2-, -СН2-СН2-N(R9)-СН2- или -CH2-CO-N(R9)-CH2-; R8 означает гидроксил,
R9 означает атом водорода, или алкил, или бензил и R10 означает алкил, -СООалк или -CОNH2; алк и алк' означают алкил.

Эту реакцию обычно проводят в присутствии брома, хлора, хлорамида или хлорида двухвалентной меди, в органическом растворителе, таком как уксусная кислота, при температуре в пределах от 15oС до температуры кипения реакционной среды. В качестве тиоцианата щелочного металла или селеноцианата щелочного металла предпочтительно используют тиоцианат калия или селеноцианат калия.

Производные формулы (II) являются новыми соединениями и как таковые составляют часть изобретения.

Соединения формулы (I), в которых R2 означает алкил, могут быть получены путем алкилирования соответствующего соединения формулы (I), в котором R2 означает атом водорода.

Это алкилирование осуществляют любым способом, позволяющим алкилировать иминную функцию. Предпочтительно работают при использовании производного Ra-X, в котором Ra означает алкил и Х означает реакционноспособную группу, такую как атом галогена (предпочтительно атом хлора, брома или иода) или тозилоксигруппа, в инертном органическом растворителе, таком как алифатический спирт с 1-6 атомами углерода (например, этанол, пропанол, бутанол), кетон (например, ацетон, метилэтилкетон) и диметилформамид, в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла (например, карбонат калия), при температуре в пределах от 20oС до температуры кипения реакционной среды.

Соединения формулы (I), в которых R2 означает атом водорода или алкил, -R3-R4-R5-R6 означает цепь формулы -СН2-СН2-CH(R8)-CH2- или -СН2-СН2-СН2-СH(R8)- и R8 означает гидроксил, также могут быть получены путем восстановления соответствующего соединения формулы (I), в котором R2 означает атом водорода или алкил и -R3-R4-R5-R6- означает цепь формулы -СН2 -СН2-СО-СН2- или -СН2-СН2-СН2-СО-.

Эту реакцию осуществляют любым способом, позволяющим переходить от кетона к спирту. Обычно работают при использовании боргидрида натрия в спирте, таком как метанол или этанол, при температуре 0-25oС.

Соединения формулы (I), в которых R2 означает атом водорода или алкил и -R3-R4-R5-R6 - означает цепь формулы -СН2-СН2-CH2-SO, -СН2-СН2-СН2 -SО2,
-СН2-СН2-SО-СН2, -СН2-СН2-SО2-СН2-, -СН2-С(алк)(алк')-SО-СН2-, -СН2-С(алк)(алк')-SО2-СН2-, -СН2-CH(R10)-SО-СН2- или -СН2-СН(R10)-SО2-СН2-, могут быть получены путем окисления соответствующего соединения формулы (I), в котором цепь -R3-R4-R5-R6- означает цепь формулы -СН2-СН2-СН2 -S-, -СН2-СН2-S-СН2, -СН2 -С(алк)(алк')-S-CH2- или -СН2-СН(R10)-S-СН2-.

Это окисление осуществляют согласно известным способам окисления серосодержащих производных, таким как способы, описанные M. HUDLICKY, Оxidation in Organic Chemistry, ACS Monograph, 186, 252-263 (1990). Например, работают путем воздействия органической надкислоты или соли такой кислоты (как надкарбоновая или надсульфоновая кислота, в частности надбензойная кислота, 3-хлорнадбензойная кислота, 4-нитронадбензойная кислота, надуксусная кислота, трифторнадуксусная кислота, надмуравьиная кислота, мононадфталевая кислота) или неорганических надкислот или соли такой кислоты (как, например, надиодная кислота или надсерная кислота) в инертном растворителе, таком как хлорсодержащий растворитель (например, хлороформ, дихлорметан), при температуре в пределах от 0 до 25oС. Также можно использовать пероксид водорода или периодат (например, периодат натрия) в инертном растворителе, таком как низший алифатический спирт, вода или смесь этих растворителей при температуре в пределах от 0 до 20oС. Также можно работать при использовании трет. -бутилгидропероксида в присутствии тетраизопропилата титана или оксонаR (пероксимоносульфат калия) в низшем алифатическом спирте или смеси воды со спиртом при температуре около 25oС.

Соединения формулы (I), в которых R2 означает атом водорода или алкил, -R3 -R4-R5-R6- означает цепь формулы -СН2-CH(R10)-S-CH2-, где R10 означает радикал -СН2ОН, могут быть получены путем восстановления соответствующего соединения формулы (1), в котором R2 означает атом водорода или алкил, -R3-R4-R5-R6- означает цепь формулы -CH2-CH(R10)-S-СН2-, где R10 означает радикал -СООалк.

Эту реакцию осуществляют любым известным способом, позволяющим получать спирт из соответствующего сложного эфира. Предпочтительно работают при использовании боргидрата натрия в спирте, таком как этанол, при температуре кипения реакционной среды.

Соединения формулы (I), в которых R2 означает атом водорода или алкил, -R3 -R4-R5-R6- означает цепь формулы -СН2-CH(R10)-S-CH2-, где R10 означает радикал -СООН, могут быть получены путем гидролиза соответствующего соединения формулы (I), в котором R2 означает атом водорода или алкил, -R3-R4-R5-R6- означает цепь формулы -СН2 -СН(R10)-S-CH2-, где R10 означает радикал -СООалк.

Эту реакцию осуществляет любым способом, позволяющим переходить от сложного эфира к соответствующей кислоте. Обычно работают при использовании гидроксида щелочного металла (например, гидроксида натрия) в инертном растворителе, таком как спирт (например, метанол, этанол), при температуре в пределах от 15oС до температуры кипения реакционной среды.

Производные формулы (II), в которых цепь -R3-R4-R5-R6- означает цепь формулы -СН2-СН2-СН2-СН2- и R7 означает полифторалкил или полифторалкоксил, могут быть получены путем воздействия 1,4-дигалогенбутана на Li-производное 4-полифторалкиланилина или 4-полифторалкоксианилина, аминная функция которого защищена, с последующим удалением защитной группы с NH.

Эту реакцию обычно проводят в тетрагидрофуране при температуре -78oС. Аминную функцию предпочтительно защищают в форме трет.-бутилкарбамата; в этом случае удаление защитной группы осуществляют с помощью трифторуксусной кислоты, в инертном органическом растворителе, таком как хлорсодержащий растворитель (например, хлороформ, дихлорметан), при температуре около 20oС. Предпочтительно используют 1-хлор-4-иодбутан. Li-производное получают путем воздействия трет. -бутиллития в пентане на 4-полифторалкиланилин или 4-полифторалкоксианилин, аминная функция которого защищена, в тетрагидрофуране при температуре -78oС.

4-Полифторалкиланилин и 4-полифторалкоксианилин являются промышленными продуктами или могут быть получены путем использования или адаптации методов, описанных в J. Org. Chem. , 29, 1 (1964) и в патентах США 3920444, 2436100, патенте ФРГ 2606982, европейских патентах 205821 и 54391.

Производные формулы (11), в которых -R3-R4-R5-R6- означает цепь формулы -СН2-СН2-СН2-S-, -СН2-СH2-СН2-Sе-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH2 -CH2-CH2-N(R9)-,
-CH2-CH2-S-CH2-, -СН2-С(алк)(алк')-S-СН2-, -СН2-СH(R10)-S-CH2-, где R10 означает алкил, -СН2-СН2 -Sе-СН2-, СН2-СН2-О-СН2-, -CH2-CH2-N(R9)-СН2-, могут быть получены путем восстановления производного формулы (III)


в которой R7 имеет такие же значения, как в формуле (I), и -R4 -R5-R6- означает цепь формулы -СН2-СН2-S-, -CH2-CH2-Se-, -СН2-СН2-O-, -CH2-CH2-N(R9)-, -CH2-S-CH2-, -С(алк)(алк')-S-CH2-, -CH(R10)-S-СН2-, где R10 означает алкил, -CH2-Se-CH2-, -СН2-О-СН2-, -СН2-Н(R9)-СН2-, где R9 имеет такие же значения, как в формуле (I).

Эту реакцию обычно проводят с помощью восстановителя, такого как алюмогидрид лития, в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре около 20oС, или комплекса гидрида бора с диметилсульфидом, в инертном растворителе, таком как толуол, при температуре кипения реакционной среды.

Производные формулы (III), в которых цепь -R4-R5-R6- означает цепь формулы -СН2-S-СН2-, -С(алк)(алк')-S-CH2-, -CH(R10)-S-СН2-, где R10 означает алкил или -CH2-Se-CH2-, могут быть получены путем циклизации производного формулы (IV):


в котором аминная функция в случае необходимости защищена и либо Rb означает атом серы, каждый из Rс, Rd и Re означает атом водорода или алкил, и R7 имеет такие же значения, как в формуле (I), либо Rb означает атом селена, каждый из Rс и Rd означает атом водорода и Re означает алкил.

Предпочтительно аминная функция защищена в форме трет.-бутилкарбамата. Когда Re означает алкил, циклизацию обычно осуществляют с помощью трифторуксусной кислоты в инертном органическом растворителе, таком как хлорсодержащий растворитель (например, хлороформ, дихлорметан), при температуре около 20oС, или же с помощью п-толуолсульфокислоты в толуоле при температуре кипения реакционной среды. Когда Re означает атом водорода, циклизацию предпочтительно осуществляют в ксилоле путем нагревания при температуре кипения реакционной среды.

Производные формулы (IV), в которых Re означает алкил, могут быть получены путем воздействия серы или селена, затем производного Гал-СRсRd-СООалк, где Гал означает атом галогена, Rc и Rd имеют вышеуказанные значения, на Li-производное 2-метил-4-полифторалкиланилина или 2-метил-4-полифторалкокси-анилина, аминная функция которого защищена, предпочтительно в форме трет. -бутилкарбамата, в тетрагидрофуране, при температуре примерно от -70oС до примерно 20oС. Li-производное 2-метил-4-полифторалкиланилина или 2-метил-4-полифторалкокси-анилина, аминная функция которого защищена, получают путем воздействия трет.-бутиллития на 2-метил-4-полифторалкиланилин или 2-метил-4-полифторалкоксианилин, аминная функция которого защищена, в тетрагидрофуране, при температуре около -70oС. Производные формулы (IV), в которых Re означает атом водорода, могут быть получены путем гидролиза соответствующего производного формулы (IV), в котором Re означает алкил. Этот гидролиз обычно проводят с помощью гидроксида натрия в этаноле при температуре в пределах от 15oС до температуры кипения реакционной среды.

2-Метил-4-полифторалкиланилин или 2-метиол-4-полифторалкоксианилин, аминная функция которых защищена, могут быть получены путем воздействия иодметана на Li-производное 4-полифторалкиланилина или 4-полифторалкоксианилина, аминная функция которых защищена, в тетрагидрофуране при температуре примерно от -70oС до примерно 20oС.

Производные формулы (III), в которых цепь -R4-R5-R6- означает цепь формулы -CH2 -N(R9)-СН2-, и производные формулы (II), в которых цепь -R3-R4-R5-R6- означает цепь формулы -СН2-СО-N(R9)-СН2-, могут быть получены путем воздействия хлорацетилхлорида на анилин формулы (V)


в которой R7 и R9 имеют такие же значения, как в формуле (I), и путем разделения двух производных.

Эту реакцию обычно проводят в инертном органическом растворителе, таком как простой эфир (например, диэтиловый эфир), в присутствии гидрокарбоната натрия при температуре около 20oС.

Анилины формулы (V) получают согласно реакционной схеме 1 (см. в конце описания).

В этих формулах R7 и R9 имеют такие же значения, как в формуле (I), и ВОС означает трет.-бутоксикарбонил. Рабочие условия описываются более подробно в примере 8.

Производные формулы (III), в которых цепь -R4-R5-R6- означает цепь -СН2-О-СН2-, могут быть получены путем использования или адаптации способа, описанного Е. TESTA и L. FONTANELLA, II Farmaco, 20, 323-335 (1965), согласно следующей реакционной схеме 2 (см. в конце описания).

В этих формулах R7 имеет такие же значения, как в формуле (I), Me означает метил и Вu означает бутил.

Производные формулы (III), в которых цепь -R4-R5-R6- означает цепь формулы -СН2-СН2-Se-, -CH2-CH2-Se-, -СН2-СН2-О-, -СН2-СH2-N(R9)-, могут быть получены из производного формулы (VI)


в которой Rf означает радикал ОН, SH, SеН или NH(R9), R7 и R9 имеют такие же значения, как в формуле (I), путем использования или адаптации способов, описанных в примерах и X.HUANG, Synthesis, 851-852 (1984); W.C. LUMMA и др. , J.Med.Chem., 24, 93-101 (1981); и E.J.JACOBSEH и др. J.Med. Chem., 39, 158-175 (1996).

Производные формулы (VI) могут быть получены путем использования или адаптации способов, описанных R. BELCHER и др., J.Chem.Soc., 3846 (1954); B. L. MYLARY, J.Med.Chem., 34, 108-122 (1991); D.W. COMBS и др., J.Med.Chem., 35, 172-176 (1992); W.C.LUMMA и др., J.Med.Chem., 24, 93-101 (1981); и A.V. ZEIGER и др., J.Org.Chem., 42 (3), 542 (1977).

Производные формулы (II), в которых -R3-R4-R5-R6- означает радикал -СН2 -СН2-СН2-СО-, могут быть получены путем декарбоксилирования производного формулы (VII)


в которой R7 имеет такие же значения, как в формуле (I), Rg означает п-толуолсульфонил и Et означает этил, с последующим удалением защитной группы.

Эту реакцию обычно проводят с помощью соляной кислоты в уксусной кислоте при температуре кипения реакционной среды. Удаление защитной группы осуществляют обычно с помощью магниевых стружек в смеси тетрагидрофурана с метанолом при температуре около 20oC.

Производные формулы (VII) могут быть получены согласно реакционной схеме 3 (см. в конце описания).

В этих формулах R7 имеет такие же значения, как в формуле (I), Rg означает п-толуолсульфонил, Et означает этил и tBu означает трет.-бутил. Рабочие условия описываются более подробно в примере 1.

Производные формулы (II), в которых -R3-R4-R5-R6- означает радикал -СН2-СН2-СН2-СН(R8 )- или -СН2-СН2-СН(R8)-CH2 и R8 означает гидроксил, могут быть получены путем восстановления соответствующего производного формулы (II), в котором R2 означает атом водорода или алкил и -R3-R4-R5-R6 - означает цепь формулы -СН2-СН2-СО-СН2- или -СН2-СН2-СН2-СО.

Эту реакцию осуществляют любым способом, позволяющим переходить от кетона к спирту. Обычно работают с помощью боргидрида натрия в спирте, таком как метанол или этанол, при температуре 0-25oС.

Производные формулы (II), в которых -R3-R4-R5-R6- означает радикал формулы -СН2 -СН2-СО-СН2-, могут быть получены путем декарбоксилирования производного формулы (VIII)


в которой R7 имеет такие же значения, как в формуле (I), tBu означает трет.-бутил и Et означает этил, с последующим удалением защитной группы.

Эту реакцию обычно проводят с помощью соляной кислоты в уксусной кислоте при температуре кипения реакционной среды.

Производные формулы (VIII) могут быть получены согласно реакционной схеме 4 (см. в конце описания), причем в этих формулах R7 имеет такие же значения, как в формуле (I), Et означает этил и tBu означает трет.-бутил.

Производные формулы (II), в которых -R3-R4-R5-R6- означает радикал -СН2-СН(R10)-S-CH2-, где R10 означает радикал -CONH2, могут быть получены путем воздействия аммиака на соответствующее производное формулы (II), в котором -R3-R4-R5-R6- означает радикал СН2 -СН(R10 )-S-CH2-, где R10 означает радикал СООалк.

Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как спирт (например, этанол), при температуре около 20oС.

Производные формулы (II), в которых -R3-R4-R5-R6- означает радикал -СН2-СН(R10 )-S-СН2-, где R10 означает радикал СООалк, могут быть получены путем восстановления производного формулы (IX)


в которой R7 имеет такие же значения, как в формуле (I).

Эту реакцию предпочтительно осуществляют с помощью магния в инертном растворителе, таком как алифатический спирт с 1-6 атомами углерода (например, метанол), при температуре 40oC.

Производные формулы (IX) могут быть получены согласно реакционной схеме 5 (см. в конце описания), причем в этих формулах R7 имеет такие же значения, как в формуле (I), a1k означает алкил, ВОС означает трет.-бутоксикарбонил.

Для специалиста очевидно, что для осуществления вышеописанных способов согласно изобретению может оказаться необходимым введение защитных групп для аминных функций, чтобы избежать вторичных реакций. В частности, работают согласно способам, описанным T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley Interscience Publication (1981), или Mac Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973). Аминные функции могут быть защищены, например, метоксикарбонилом, эткосикарбонилом, трет.-бутоксикарбонилом, аллилоксикарбонилом, винилоксикарбонилом, трихлорэтоксикарбонилом, трихлорацетилом, трифторацетилом, хлорацетилом, трифенилметилом, бензгидрилом, бензилом, аллилом, формилом, ацетилом, бензилоксикарбонилом или его замещенными производными, или могут быть защищены в форме трет.-бутилкарбаматов или метилкарбаматов, затем регенерированы с помощью трифторуксусной кислоты или соляной кислоты в тетрагидрофуране, или в форме бензилкарбаматов, затем регенерированы путем гидрирования после осуществления способа согласно изобретению.

Реакционные смеси, получаемые различными вышеописанными способами, обрабатывают согласно классическим физическим методам (как, например, выпаривание, экстракция, перегонка, хроматография, кристаллизация) или химическим методом (как, например, образование солей).

Энантиомеры соединений формулы (I), содержащих по крайней мере один асимметрический центр, могут быть получены путем синтеза из хиральных предшественников или путем расщепления рацематов, например путем хроматографии на неподвижной хиральной фазе типа (s,S) WHELCK-01®, Chiracel OJ® или при использовании хиральной колонки согласно W.H.PIRCLE и др., Асимметрический синтез, том 1, Academic Press (1983).

Соединения формулы (I) в форме свободного основания в случае необходимости могут быть превращены в соли присоединения с неорганической или органической кислотой путем воздействия такой кислоты в органическом растворителе, таком как спирт, кетон, простой эфир или хлорсодержащий растворитель.

В качестве примеров фармацевтически приемлемых солей можно назвать соли присоединения с неорганическими или органическими кислотами, такие как ацетат, пропионат, сукцинат, бензоат, фумарат, малеат, оксалат, метансульфонат, изоэтионат, теофиллинацетат, салицилат, метилен-бис-β -оксинафтоат, гидрохлорид, сульфат, нитрат и фосфат.

Соединения формулы (I) обладают представляющими интерес фармакологическими свойствами. Эти соединения являются противосудорожными средствами и интерферируют с глутаматергическим проведением и, следовательно, пригодны для лечения или профилактики любых ишемий (таких как фокальная или общая ишемия), являющихся результатом нарушений мозгового кровообращения, таких как тромбоэмболический и геморрагический удар, остановка сердца, артериальная гипотензия, хирургическое вмешательство на сердце, сосудах или легких или тяжелая гипогликемия. Они также пригодны для лечения эффектов, возникающих вследствие аноксии, как перинатальной, так и развившейся в результате утопления, высокого давления или спинномозговых повреждений. Эти соединения также могут быть использованы для лечения или профилактики развития нейродегенеративных заболеваний, хореи Гентингтона, болезни Альцгеймера и других деменций, латерального амиотрофического склероза или других мононейронных заболеваний, оливо-мосто-мозжечковой атрофии и болезни Паркинсона. Эти соединения также могут быть использованы против эпилептогенных симптомов (эпилепсии) и/или конвульсивных симптомов, для лечения черепно-мозговых или спинномозговых травм, травм, связанных с дегенерацией внутреннего уха (R.PUJOL и др., Neuroreport, 3, 299-302 [1992]) или сетчатки (J.L.MONSINGER и др. , Exp. Neuol., 113, 10-17 [1991]), шума в ушах, состояния тревоги (KEHNE и др., Eur.J.Pharmacol., 193, 283 [1991]), депрессии (TRULLAS и др. Eur.J.Pharmacol., 185, 1 [1990]), шизофрении (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 [1992]), синдрома Туретта, гепатических энцефалопатий, нарушений сна, нарушений, связанных с дефицитом внимания, расстройств гормональных состояний (избыточная секреция HG или HL, секреция кортикостерона), в качестве анальгетиков (DICKENSON и др. , Neurosc. Letters, 121, 263 [1991]), противовоспалительных средств (SLUTA и др., Neurosc. Letters, 149, 99-102 [1993]), противоанорексических средств, (SQRRELS и др., Brain Res., 572, 265 [1992]), средств против мигреней, противораковых средств, и для лечения отравлений нейротоксинами или другими веществами - агонистами рецептора NMDA или AMPA, а также неврологических расстройств, связанных с вирусными заболеваниями, такими как вирусные менингиты и вирусные энцефалиты, СПИД (LIPTON и др., Neuron, 7, 111 [1991]), бешенство, корь и столбняк (BAGETTA и др., Br.J.Pharmacol., 101, 76 [1990]). Эти соединения также полезны для профилактики, толерантности и зависимости в отношении симптомов абстиненции к наркотикам, к алкоголю и подавлению привыкания и зависимости по отношению к опиатам, барбитуратам, амфетамину и бензодиазепинам. Их также можно использовать при лечении недостаточностей, связанных с митохондриальными аномалиями, такими как митохондриальная миопатия, синдром Лебера, энцефалопатия Вернике, синдром Ретта, гомоцистеинемия, гиперпролинемия, гидроксибутироаминоацидурия, свинцовая энцефалопатия (хроническая интоксикация к свинцу) и дефицит сульфитоксидазы.

Активность этих продуктов как противосудорожного средства определяют на мыщи по методу максимального электрошока. Белым мышам линии CD1 вводят внутривенно тестируемые соединения в солевом растворе за 10 минут до электрошока (75 мА; продолжительность 0,04 секунды) с помощью глазных электродов. Обычно этот шок вызывает тонические судороги у необработанной мыши, характеризующиеся вытягиванием конечностей. Если тоническая судорога не возникает, животного считают защищенным, в этом тесте соединения формулы (I) показывают ЭД50, равную или ниже 4 мг/кг.

Активность этих продуктов как антиглутамата определяют при судорогах, вызываемых глутаматом, согласно способу, аналогичному описанному I.P.LAPIN, J. Neural. Transmission, 54, 229-238 [1982], причем инъекцию глутамата осуществляют интрацеребровентрикулярно по методу, аналогичному описанному R. CHERMAT и P. SIMON, J. Pharmacol. (Paris), 6, 489-492 [1975]. Их ЭД50 составляет величину ниже 10 мг/кг.

Соединения формулы (I) обладают низкой токсичностью. Их ЛД50 (летальная доза, приводящая к гибели 50% мышей) для мыши составляет величину выше 15 мг/кг внутривенно.

Для применения в медицине соединения формулы (I) можно использовать в чистом виде или в виде фармацевтически приемлемых солей, то есть нетоксичных в используемых дозах.

Особый интерес представляют соединения формулы (I), в которых R7 означает трифторметоксигруппу или трифторметил.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, в которых R1 означает атом серы, R2 означает атом водорода, -R3-R4-R5-R6- означает цепь формулы -СН2-СН2-СH2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СО-, СН2-СН2-СН2-СН(R8)-,
-СН2-СН2-СН2-Sе-, -СН2-СН2-Sе-СН2-, -CH2-CH2 -CH2-S-, -CH2-CH2-CH2-SO-,
-СН2-СН2-СН2 -SО2-, -СН2-СН2-СН2-О-, -СН2-СН2-СН2-N(R9)-, -CH2-CH2-CO-CH2,
-СН2-СН2-СН(R8)-СН2-, -СН2 -СН2-S-СН2-, -СН2-СН2-SО-СH2-, СН2-СН2-SО2-СН2-,
-СН2-С(алк)(алк')-S-CH2-, -CH2-CH(R10)S-СН2-, -СН2-СН2-О-СН2-, -CH2 -CH2-N(R9)-СН2- или -CH2 -CO-N(R9)-СН2-; R7 означает трифторметил или трифторметокси; R8 означает гидроксил; R9 означает атом водорода, или алкил, или бензил; R10 означает алкил, -СН2OН, -СООалк, -СООН или -СNNН2; алк означает алкил или алк' означает алкил; их изомеры, рацематы, энантиомеры и их соли.

Особый интерес представляют следующие соединения формулы (I):
-2-имино-9-трифторметокси-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-тиазол[5,4,3-jk] [1] бензазепин-7-ол;
-2-имино-9-трифторметокси-4,5,6, 7-тетрагидро-2Н-тиазол[5,4,3-jk] [1] бензазепин;
-2-имино-9-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-тиазол[5,4,3-jk] [1] бензазепин;
-2-имино-9-трифторметокси-5,6-дигидро-2Н, 4Н-тиазол[3, 4,5-ef] [1,5] бензотиазепин-7,7-диоксид;
-2-имино-9-трифторметокси-5,6-дигидро-2Н, 4Н-тиазол[3,4,5-ef] [1,5] бензотиазепин-7-оксид;
-2-имино-9-трифторметокси-5,6-дигидро-2Н, 4Н-тиазол[3,4,5-ef] [1,5] бензотиазепин;
-6-бензил-2-имино-9-трифторметокси-6,7-дигидро-4Н-тиазол[3,4,5-kj] [1,4] бензодиазепин-5-он;
-6-бензил-2-имино-9-трифторметокси-4,5,6, 7-тетрагидро-2Н-тиазол [3,4,5-kj][1,4]бензодиазепин;
-2-имино-9-трифторметокси-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de] [4,1] бензотиазепин;
-2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de] [4,1] бензотиазепин;
-2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-триазол[3,4,5-de][4,1]бензо-тиазепин-6,6-диоксид;
-2-имино-9-трифторметил-5,6-дигидро-2Н, 4Н-тиазол[3,4,5-ef] [1,5]бензо-тиазедин-7,7-оксид;
-2-имино-9-трифторметил-5,6-дигидро-2Н, 4H-тиaзол[3,4,5-ef] [l, 5]бензотиазепин-6,6-диоксид;
-2-имино-9-трифторметил-5,6-дигидро-2Н, 4Н-тиазол[3,4,5-ef] [1,5] бензотиазепин;
-2-имино-9-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-тиазол[5,4,3-jk] [1]бензазепин-7-ол;
-2-имино-9-трифторметокси-4,5-дигидро-2Н, 7H-тиaзoл[3,4, 5-de][4,1]бензотиазепин-6,6-диоксид;
-2-имино-9-трифторметокси-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de][4,1]бензотиазепин-6-оксид;
-6-бензил-2-имино-9-трифторметил-6,7-дигидро-4Н-тиазол[3, 4,5-kj] [1,4] бензодиазепин-5-он;
-6-бензил-2-имино-9-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-тиазол[3,4,5-kj] [1,4]бензодиазепин;
-2-имино-5-метил-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de][4,1] бензотиазепин;
-5-карбамоил-2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de] [4,1]бензотиазепин;
-5,5-диметил-2-имино-9-трифторметил-2Н, 4Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de] [4,1]бензотиазепин;
-5-гидроксиметил-2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н,7Н-тиазол[3,4,5-de][4,1]бензотиазепин;
их изомеры, рацематы, энантиомеры и их соли.

Особенно предпочтительными являются следующие соединения:
-(R, S)-2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de] [4,1] бензотиазепин-6-оксид;
-(+)-2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de][4,1]бензотиазепин-6-оксид;
-(-)-2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de][4, 1]бензотиазепин-6-оксид;
-(R,S)-2-имино-5-метил-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н,7Н-тиазол[3,4,5-de] [4,1]бензотиазепин;
-(+)-2-иминo-5-мeтил-9-трифтормeтил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3, 4,5-de] [4,1]бензотиазепин;
-(-)-2-имино~ 5-метил-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de] [4,1]бензотиазепин;
и их соли.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его объема охраны.

ПРИМЕР 1
В течение 10 минут при температуре около 20oС 1,2 г брома, разбавленного в 10 мл уксусной кислоты, добавляют по каплям к раствору 1,7 г тиоцианата калия и 1,9 г (R,S)-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-[1]бензазепин-5-ола в 30 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при той же температуре, выливают на лед, подщелачивают с помощью 20%-ного раствора гидроксида аммония и экстрагируют трехкратно на 100 мл этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают с помощью 100 мл дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа) при температуре 40oC. Остаток (0,4 г) хроматографируют на силикагеле, элюируя этилацетатом. Выделенный продукт обрабатывают смесью 4 мл диизопропилового эфира с петролейным эфиром в объемном соотношении 50: 50 и получают таким образом 0,15 г (R, S)-2-имино-9-трифторметокси-4,5,6, 7-тетрагидро-2Н-тиазол-[5,4,3-jk] [1] бензазепин-7-ола в виде твердого вещества кремового цвета, плавящегося при температуре 167oС.

Анализ C12H11F3N2O2S
Рассчитано, %: C 47,37, H 3,64, F 18,73, N 9,21, O 10,52, S 10,54.

Найдено, %: С 47,76, Н 3,5, F 18,4, N 9,1, S 10,6.

(R, S)-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-[1] бензазепин-5-ол может быть получен следующим образом.

При температуре, около 20oС 1,08 г магниевых стружек добавляют к раствору 3,6 г (R,S)-1-(толуол-4-сульфонил)-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-[1]бензазепин-5-ола в 30 мл тетрагидрофурана и 40 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 24-х часов при той же температуре, выливают в дистиллированную воду и образовавшуюся студнеобразную массу обрабатывают диэтиловым эфиром, отфильтровывают, затем промывают трехкратно по 40 мл диэтиловым эфиром. Таким образом полученный фильтрат бледно-желтого цвета сушат над сульфатом магния, затем выпаривают при пониженном давлении при температуре 50oС. Таким образом получают 1,9 г (R, S)-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-[1]бензазепин-5-ола в виде твердого вещества кремового цвета, плавящегося при температуре 110oС.

(R, S)-1-(Толуол-4-сульфонил)-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-lH-[1] бензазепин-5-ол может быть получен следующим образом.

К раствору 3,7 г 1-(толуол-4-сульфонил)-7-трифторметокси-2, 3-дигидро-1Н, 4Н-[1] бензазепин-5-она в 40 мл этанола добавляют маленькими порциями 0,7 г боргидрида натрия и выдерживают при перемешивании в течение двух часов при температуре около 20oС. После обычной обработки получают 3 г (R,S)-1-(толуол-4-сульфонил)-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-[1] бензазепин-5-ола в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при температуре 160oС.

1-(Толуол-4-сульфонил)-7-трифторметокси-2,3-дигидро-1H, 4H-[1] бензазепин-5-он может бурь получен следующим образом.

К раствору 2,2 г этилового эфира 5-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-[1] бензазепин-4-карбоновой кислоты в 20 мл уксусной кислоты добавляют 5 мл соляной кислоты. Наблюдают образование осадка белого цвета и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4-х часов. Концентрируют досуха при пониженном давлении, полученное желтое масло обрабатывают с помощью 300 мл диэтилового эфира и полученный раствор промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. После декантации, промывки двукратно по 50 мл дистиллированной водой и насыщенным раствором хлорида натрия органическую фазу сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,2 кПа) при температуре 60oС. Таким образом получают 1,58 г 1-(толуол-4-сульфонил)-7-трифторметокси-2,3-дигидро-lH, 4Н-[1]бензазепин-5-она в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при температуре 96oС.

Этиловый эфир 5-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-[1] бензазепин-4-карбоновой кислоты может быть получен следующим образом.

К 275 мл безводного толуола, доведенного до температуры кипения с обратным холодильником, в атмосфере аргона, добавляют 9,97 г трет.-бутилата калия, затем вводят по каплям раствор 23 г этилового эфира 2-[(3-этоксикарбонилпропил)-(толуол-4-сульфонил)амино] -5-трифторметоксибензойной кислоты в 300 мл безводного толуола. По окончании добавления продолжают нагревание в течение одного часа. После охлаждения добавляют 90 мл 1 н. раствора соляной кислоты, обрабатывают дистиллированной водой и после декантации органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,2 кПа) при температуре 60oС. Полученный остаток растворяют в 100 мл кипящего циклогексана и после охлаждения появившийся осадок отфильтровывают и высушивают при температуре 40oС при пониженном давлении (70 Па). Таким образом получают 10,75 г этилового эфира 5-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-[1] бензазепин-4-карбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре 97oС.

Этиловый эфир 2-[(3-этоксикарбонилпропил)-(толуол-4-сульфонил)амино]-5-трифторметоксибензойной кислоты может быть получен следующим образом.

В течение 17 часов при температуре 80oС нагревают смесь 5,5 г этилового эфира 2-(толуол-4-сульфонил)амино]-5-трифторметоксибензойной кислоты, 5,6 г карбоната калия, 3,18 г этилового эфира 4-броммасляной кислоты в 30 мл диметилформамида. Концентрируют досуха при пониженном давлении (2,2 кПа) при температуре 60oС. Полученное коричневое масло растворяют в этилацетате и раствор промывают дистиллированной водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,2 кПа) при температуре 50oС. Таким образом получают 5,7 г этилового эфира 2-[(3-этоксикарбонилпропил)-(толуол-4-сульфонил)амино]-5-трифторметоксибензойной кислоты в виде желтого масла.

1Н-ЯМР-спектр (300 МГц; гексадейтеродиметилсульфоксид; температура = 27oC), δ в м.д. (миллионные доли): 1,10 (3Н, т, J=6 Гц, СН3); 1,30 (3Н, т, J= 6 Гц, СН3); 1,65 (2Н, м, СН2); 2,40 (5Н, м, СОСН2 И С6Н5СН3); 3,45 и 3,70 (1Н каждый, м, NСН2); 4,00 (2Н, к, J=6 Гц, ОСН2), 4,25 (2Н, к, J=6 Гц, ОСН2); 7,05 (1Н, д, J=8 Гц, СН аром.); 7,40 (4 Н, с, 4 СН тозила); 7,65 (1Н, дд, J=8 и 2 Гц, СН аром.); 7,70 (1Н, д, J=2 Гц, СН аром.).

Этиловый эфир 2-(толуол-4-сульфонил)амино-5-трифторметоксибензойной кислоты может быть получен следующим образом.

К раствору 17,5 г этилового эфира 2-амино-5-трифторметоксибензойной кислоты В 70 мл пиридина при перемешивании и при температуре около 20oС добавляют 16,1 г хлорангидрида толуол-4-сульфоновой кислоты. После перемешивания в течение 24-х часов концентрируют досуха при пониженном давлении (2,2 кПа) при температуре 60oС. Полученное коричневое масло растворяют в этилацетате и раствор промывают последовательно 2 н. раствором соляной кислоты, дистиллированной водой и насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,2 кПа) при температуре 50oС. Полученное оранжевое масло, обработанное петролейным эфиром, приводит к 27,8 г этилового эфира 2-(толуол-4-сульфонил)амино-5-трифторметоксибензойной кислоты в виде порошка белого цвета, плавящегося при температуре 76o С.

Этиловый эфир 2-амино-5-трифторметоксибензойной кислоты может быть получен следующим образом.

К 21 г этилового эфира 2-трет.-бутоксикарбониламино-5-трифторметоксибензойной кислоты в 150 мл дихлорметана добавляют 55 мл трифторуксусной кислоты. После выдерживания в течение четырех часов при температуре около 20oС полученный раствор черного цвета концентрируют досуха. Остаток обрабатывают разбавленным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют петролейным эфиром. Органическую фазу промывают дистиллированной водой до нейтрального значения рН, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном далении (2,2 кПа) при температуре 50oC. Таким образом получают 14 г этилового эфира 2-амино-5-трифторметоксибензойной кислоты в виде коричневого масла.

1Н-ЯМР-спектр (300 МГц; гексадейтеродиметилсульфоксид; температура = 27oС), δ в м.д.: 1,30 (3Н, т, J=6 Гц, СН3); 4,30 (2Н, к, J=6 Гц, ОСН2); 6,85 (2Н, с, NH2); 6,87 (1Н, д, J=8 Гц, СН аром.); 7,30 (1Н, дд, J=8 и 2 Гц, СН аром.); 7,55 (1Н, д, J=2 Гц, СН аром.),
Этиловый эфир 2-трет. -бутоксикарбониламино-5-трифторметоксибензойной кислоты может быть получен следующим образом.

К раствору 34,5 г трет.-бутилового эфира 4-трифторметоксифенилкарбаминовой кислоты в 430 мл безводного тетрагидрофурана, поддерживаемому в атмосфере аргона при температуре -78oС, в течение 1 часа приливают 200 мл 1,5 М раствора трет. -бутиллития в пентане. После естественного подъема температуры примерно до -20oС среду выдерживают при перемешивании в течение 2,5 часов. Реакционную среду снова охлаждают до -78oС и за один раз приливают 75 мл диэтилкарбоната. Спустя 16 часов при температуре около 20oС добавляют 100 мл водного насыщенного раствора хлорида аммония и 250 мл диэтилового эфира. После декантации водную фазу снова экстрагируют двукратно по 200 мл диэтиловым эфиром. Органические экстракты объединяют, промывают дистиллированной водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученное красное масло растворяют в петролейном эфире и раствор фильтруют через силикагель, промывая петролейным эфиром.

Концентрированный досуха фильтрат дает красное масло, которое кристаллизуется. После перекристаллизации из 50 мл гексана получают 21,5 г этилового эфира 2-трет.-бутоксикарбониламино-5-трифторметоксибензойной кислоты в виде твердого вещества кремового цвета, плавящегося при температуре 82oС.

трет.-Бутиловый эфир 4-трифторметоксифенилкарбаминовой кислоты может быть получен следующим образом.

В течение 10 минут и при температуре 0oС раствор 47 г ди-трет.-бутилдикарбоната в 100 мл безводного тетрагидрофурана приливают к раствору 32,75 г 4-трифторметоксианилина в 150 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную среду перемешивают при температуре 80oС в течение трех часов, затем концентрируют досуха. Получают кристаллический продукт белого цвета, который снова растворяют в 300 мл этилацетата. Раствор промывают трехкратно дистиллированной водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха. Путем порошкования в петролейном эфире, фильтрации и высушивания при пониженном давлении (70 Па) при температуре 20oС получают 35,5 г трет.-бутилового эфира 4-трифторметоксифенилкарбаминовой кислоты в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 110oС.

ПРИМЕР 2
Следуют методике примера 1, но используют 0,7 брома в 5 мл уксусной кислоты, 1 г 7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-[1] бензазепина и 1,46 г тиоцианата калия в 15 мл уксусной кислоты. Выделенное густое оранжевое масло хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетата с петролейным эфиром в объемном соотношении 70:30. Получают желтое масло, которое растворяют в диизопропиловом эфире, к которому добавляют 0,45 мл примерно 5 н. раствора хлороводорода в изопропаноле. Выпавший осадок белого цвета отфильтровывают, затем высушивают в вакуме (70 Па) при температуре 40oС. Таким образом получают 0,52 г 2-имино-9-трифторметокси-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-тиазол [5,4,3-jk] [1] бензазепингидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 270oС (с разложением).

Анализ: C12H12ClF3N2OS
Рассчитано, %: C 44,38, H 3,72, Cl 10,92, F 17,55, N 8,63, O 4,93, S 9,87.

Найдено, %: C 44,3, H 3,5, Cl 10,9, F 17,7, N 9,1.

7-Трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-[1] бензазепин может быть получен следующим образом.

К раствору 2,3 г трет.-бутилового эфира 7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-[1]бензазепин-1-карбоновой кислоты в 25 мл дихлорметана добавляют 5 мл трифторуксусной кислоты. После выдерживания в течение 1 часа при температуре около 20oС полученный красный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают с помощью разбавленного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают дистиллированной водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,2 кПа) при температуре 50oС. Таким образом получают 1,3 г коричневого масла, которое хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью петролейного эфира с дихлорметаном в объемном соотношении 70:30. После выпаривания при пониженном давлении выделяют 1,14 г 7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-[1] бензазепина в виде пастообразного твердого вещества, используемого в таком виде на следующей стадии.

1Н-ЯМР-спектр (300 МГц; гексадейтеродиметилсульфоксид; температура = 27oС), δ в м.д.: между 1,50 и 1,70 (4Н, м, 2 CH2); 2,60 (2Н, м, С6Н5СН2); 2,90 (2Н, м, NCH2); 5,40 (1Н, с, NH); между 6,80 и 7,00 (3Н, м, 3 СH аром.).

трет.-Бутиловый эфир 7-трифторметокси-2,3,4, 5-тетрагидро-lH- [1]бензазепин-1-карбоновой кислоты может быть получен следующим образом.

К поддерживаемому в атмосфере аргона при температуре -78oС раствору 5,54 г трет. -бутилового эфира 4-трифторметоксифенилкарбаминовой кислоты в 60 мл безводного тетрагидрофурана в течение 1 часа добавляют 32 мл 1,5 М раствора трет. -бутиллития в пентане. Реакционную смесь затем перемешивают в течение 2,5 часов при температуре около -20oС. Снова ее охлаждают до температуры -78oС и в течение 15 минут по каплям приливают 2,65 мл 1-хлор-4-иодбутана. Реакционную смесь доводят до кипения и кипятят в течение 5 часов. После охлаждения добавляют 50 мл водного насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагируют трехкратно с помощью в целом 200 мл диэтилового эфира. Органические экстракты объединяют, промывают дистиллированной водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученное масло (6,65 г) хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью петролейного эфира с дихлорметаном в объемном соотношении 50:50. Таким образом получают 2,3 г трет.-бутилового эфира 7-трифторметокси-2,3,4,3-тетрагидро-1Н-[1] бензазепин-1-карбоновой кислоты в виде желтого масла.

1H-ЯМР-спектр (200 МГц; гексадейтеродиметилсульфоксид; температура = 20oС), δ в м. д.: между 1,65 и 1,90 (4Н, м, 2 СН); 2,70 (2Н, м, С6Н5СН2); 3,50 (2Н, т, J=6 Гц, NCH2); между 7,05 и 7,35 (3Н, м, 3 СН аром.).

ПРИМЕР 3
Следуют методике примера 1, но используют 2,38 г брома в 5 мл уксусной кислоты, 3,2 г 7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-lH-[1] бензазепина и 5 г тиоцианата калия в 35 мл уксусной кислоты. Выделенное коричневое масло хроматографируют на силикагеле, элюируя этилацетатом. Получают желтое масло, которое растворяют в 15 мл диизопропилового эфира, к которым добавлен 1 мл 1,94 н. раствора метансульфокислоты в изопропаноле. Образовавшийся осадок белого цвета отфильтровывают, затем высушивают в вакууме (70 Па) при температуре 50oС. Таким образом 0,7 г 2-имино-9-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-тиазол-[5,4,3-jk] -[1]бензазепинметансульфоната в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 226o С.

Анализ: C13H15F3N2O3S
Рассчитано, %: C 42,38, H 4,1, F 15,2, N 7,5, O 13,3, S 17,41.

Найдено, %: С 42,4, Н 3, 9, F 15,2, N 7,5, S 17,4.

7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-[1] бензазепин может быть получен как в примере 2, но из 5 г трет.-бутилового эфира 7-трифторметил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-[1]бензазепин-1-карбоновой кислоты в 50 мл дихлорметана и 5 мл трифторуксусной кислоты. Таким образом получают 3,3 г 7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н- [1]бензазепина в виде красного масла, используемого в этом виде на следующей стадии.

1Н-ЯМР-спектр (300 МГц; гексадейтеродиметилсульфоксид; температура = 27oС), δ в м. д. : между 1,60 и 1,90 (4Н, м, 2СН2); 2,75 (2Н, т, J=6 Гц, С6Н5СН2); 3,00 (2Н, т, J=6 Гц, NCH2); 5,90 (1Н, уш.c, NH); 6,90 (1Н, д, J=8 Гц, СН аром.); 7,28 (1Н, дд, J=2 и 8 ГЦ, СН аром.); 7,33 (1Н, д, J=2 Гц, СН аром.).

трет. -Бутиловый эфир 7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-[1]бензазепин-1-карбоновой кислоты может быть получен, как в примере 2, но из 26,1 г трет.-бутилового эфира 4-трифторметилфенилкарбаминовой кислоты в 300 мл безводного тетрагидрофурана, 160 мл 1,5 М раствора трет.-бутиллития и 24 г 1-хлор-4-иодбутана. Получают 36 г коричневого масла, которое хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью петролейного эфира с дихлорметаном в объемном соотношении 70:30. Таким образом получают 16,2 г трет.-бутилового эфира 7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-[1]бензазепин-1-карбоновой кислоты в виде зеленоватого масла, которое используют в этом виде на следующей стадии.

ПРИМЕР 4
К раствору 1 г 2-имино-9-трифторметокси-5,6-дигидро-2Н, 4Н-тиазол-[3,4,5-ef]-[1,5]бензотиазепина в 20 мл дихлорметана в течение 15 минут и при температуре около 20oС по каплям добавляют раствор 1,55 г 3-хлорнадбензойной кислоты (чистота 80%) в 10 мл дихлорметана, и смесь затем перемешивают в течение 24-х часов при той же температуре. После этого добавляют 100 мл 1 М водного раствора гидрокарбоната натрия и перемешивают в течение 1 часа при той же температуре. После разделения двух фаз водную фазу экстрагируют двукратно по 50 мл дихлорметаном и объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный продукт (1,4 г) хроматографируют под давлением азота (150 кПа) на 30 г силикагеля (20-45 мкм), содержащихся в колонке диаметром 2 см, элюируя этилацетатом. Полученный продукт в количестве 300 мг растворяют в 35 мл абсолютного этанола, к которым добавляют 69 мкл метансульфокислоты. После перемешивания в течение 1 часа при температуре около 20oС раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный продукт суспендируют в изопропаноле, отфильтровывают, промывают изопропанолом и диизопропиловым эфиром и высушивают при пониженном давлении. Таким образом получают 0,21 г 2-имино-9-трифторметокси-5,6-дигидро-2Н, 4Н-тиазол[3,4,5-ef] [1,5] бензотиазепин-7, 7-диоксидметансульфоната в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре выше 260oC.

Анализ: C12H13F3N2O6S3
Рассчитано, %: C 33,17, H 3,02, F 13,12, N 6,45, O 22,10, S 22,14.

Найдено, %: С 33,20, Н 2,71, F 12,7, N 6,30, S 22,1.

ПРИМЕР 5
К раствору 1 г 2-имино-9-трифторметокси-5,6-дигидро-2Н, 4Н-тиазол-[3,4,5-ef] [1,5]бензотиазепина в 30 мл дихлорметана в течение 15 минут и при температуре около 0oС по каплям добавляют раствор 770 мг 3-хлорнадбензойной кислоты (чистота 80%) в 5 мл дихлорметана и смесь затем перемешивают в течение 1 часа при той же температуре. После этого добавляют 35 мл 1 М водного раствора гидрокарбоната натрия и перемешивают в течение 1 часа при температуре 20oC. После разделения двух фаз водную фазу экстрагируют с помощью 15 мл дихлорметана и объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный продукт суспендируют в 20 мл диизопропилового эфира, отфильтровывают, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают при пониженном давлении. Полученный продукт в количестве 716 мг растворяют в 70 мл абсолютного этанола и раствор отфильтровывают, затем добавляют 160 мкл метансульфокислоты. После перемешивания в течение 1 часа при температуре около 20oС раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный продукт суспендируют в изопропаноле, отфильтровывают, промывают изопропанодом и диизопропиловым эфиром и высушивают при пониженном давлении. Таким образом получают 0,70 г 2-имино-9-трифторметокси-5,6-дигидро-2Н,4Н-тиазол[3, 4,5-ef][1,5] бензотиазепин-7-оксидметансульфоната в виде твердого вещества кремового цвета, плавящегося при температуре выше 260oС.

Анализ: C12H13 F3 N2O5S3
Рассчитано, %: C 34,45, H 3,13, F 13,62, N 6,69, O 19,12, S 22,99.

Найдено, %: C 34,44, H 2,86, F 13,37, N 6,68, S 22, 8.

ПРИМЕР 6
Следуют методике примера 1, но используют 0,4 мл брома в 5 мл уксусной кислоты, 2 г 8-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро[1,5]бензотиазепина и 1,71 г тиоцианата калия в 24 мл уксусной кислоты. Полученный сырой продукт хроматографируют под давлением азота (150 кПа) на 40 г силикагеля (20-45 мкм), содержащиеся в колонке диаметром 2,5 см, элюируя смесью этилацетата с циклогексаном в объемном соотношении 50:50. Растворяют 0,5 г полученного продукта (из полученных в целом 1,5 г) в 80 мл этанола, к которым добавляют 0,117 мл метансульфокислоты. После перемешивания в течение 16 часов при температуре 20oС раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный продукт суспендируют в 20 мл диизопропилового эфира, отфильтровывают, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают при понижнном давлении (2 кПа) при температуре 20oС. Таким образом получают 0,56 г 2-имино-9-трифторметокси-5,6-дигидро-2Н, 4Н-тиазол[3,4, 5-ef][1,5]бензотиазепинметансульфоната в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при температуре выше 260oС.

Анализ: C12H13 F3 N2O4S3
Рассчитано, %: C 35,82, H 3,26, F 14,16, N 6,96, O 15,9, S 23,9.

Найдено, %: C 35,8, H 3,0, F 14,3, N 7,00, S 23,8.

8-Трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро[1,5]бензотиазепин может быть получен следующим образом.

К 21,4 мл примерно 0,5 М раствора алюмогидрида лития в тетрагидрофуране, поддерживаемого в атмосфере аргона при температуре 5oС, в течение 15 минут добавляют по каплям раствор 2,5 г 8-трифторметокси-2,3-дигидро-5Н-[1,5]бензотиазепин-4-она в 25 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь затем перемешивают в течение двух часов при температуре 20oС и добавляют последовательно 500 мл дистиллированной воды, 100 мл этилацетата и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия. После декантации водную фазу экстрагируют трехкратно по 50 мл этилацетатом. Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Таким образом получают 2 г 8-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро [1,5]бензотиазепина в виде желтого масла.

1H-ЯМР-спектр (300 МГц; гексадейтеродиметилсульфоксид; температура = 27oС), δ в м.д.: 1,95 (2Н, м, СН2); 3,00 (2Н, м, SCH2); 3,30 (2Н, м, NCH2); 5,90 (1Н, м, NH); 6,85 (1Н, д, J=8 Гц, СН аром.); 7,00 (1Н, д, J=8 Гц, СН аром.); 7,12 (1Н, с, СН аром.).

8-Трифторметокси-2,3-дигидро-5Н-[1,5] бензо-тиазепин-4-он может быть получен следующим образом.

К суспензии 11,5 г 2-амино-6-трифторметоксибензотиазола в 115 мл дистиллированной воды добавляют 70 г гидроксида калия в пастилках порциями примерно по 10 г. Смесь затем перемешивают в течение 16 часов при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения до температуры 20oС добавляют 16,4 г этилового эфира 3-бромпропионовой кислоты, затем 30 мл дистиллированной воды и среду перемешивают в течение 16 часов при той же температуре. Смесь затем подкисляют с помощью концентрированной соляной кислоты при температуре около 5oС, экстрагируют трехкратно по 50 мл этилацетатом. Органические экстракты объединяют, промывают трехкратно дистиллированной водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный сырой продукт хроматографируют под давлением азота (150 кПа) на 250 г силикагеля (20-45 мкм), содержащихся в колонке диаметром 4 см, элюируя смесью этилацетата с циклогексаном в объемном соотношении 75:25. Таким образом получают 2,5 г твердого вещества белого цвета, которое снова суспендируют в диизопропиловом эфире, отфильтровывают, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают при пониженном давлении (2 кПа). Таким образом получают 1,6 г 8-трифторметокси-2, 3-дигидро-5Н-[1,5] бензотиазепин-4-она в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 188oС.

2-Амино-6-трифторметоксибензотиазол может быть получен способом, описанным Л.М. Ягупольским и др., ЖОХ, 33 (7), 2301 (1963).

ПРИМЕР 7
Следуют методике примера 1, но используют 1,2 г брома в 2 мл уксусной кислоты, 2,5 г 4-бензил-7-трифторметокси-4,5-дигидро-lH,2Н-[1,4]бензодиазепин-3-она и 1,6 г тиоцианата калия в 25 мл уксусной кислоты. Полученный продукт хроматографируют под давлением азота (150 кПа) на 75 г силикагеля (20-45 мкм), содержащихся в колонке диаметром 2,5 см, элюируя этилацетатом. Растворяют 0,6 г полученного продукта (из полученных в целом 2,25 г) в 45 мл этанола, к которым добавляют 0,1 мл метансульфокислоты. После перемешивания в течение трех часов при температуре 20oС раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный продукт суспендируют в диэтиловом эфире, отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и высушивают при пониженном давлении (2 кПа) при температуре 20oС. Таким образом получают 0,74 г 6-бензил-2-имино-9-трифторметокси-6,7-дигидро-4Н-тиазол[3,4,5-kj][1,4] бензодиазепин-5-онметансульфоната в виде твердого вещества кремового цвета, плавящегося при температуре выше 260oС.

Анализ: C19H18F3N3O5S2
Рассчитано, %: C 46,62, H 3,71, F 11,64, N 8,58, O 16,34, S 13, 10.

Найдено, %: C 46,5, H 3,4, F 11,3, N 8,5, S 12,61.

ПРИМЕР 8
Следуют методике примера 1, но используя 4,15 г брома в 5 мл уксусной кислоты, 8,3 г 4-бензил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-[1,4]бензодиазепина в 120 мл уксусной кислоты и 10 г тиоцианата калия. Получают 2,7 г коричневого масла, которое хроматографируют последовательно на силикагеле, затем на нейтральном дезактивированном оксиде алюминия с 10% воды, элюируя в обоих случаях смесью этилацетата с циклогексаном в объемном соотношении 50: 50. Полученный продукт в количестве 0,68 г растворяют в 45 мл этанола, к которым добавляют 0,23 мл метансульфокислоты. После перемешивания в течение двух часов при температуре 20oС раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный продукт суспендируют в этаноле, отфильтровывают, промывают этанолом, затем диэтиловым эфиром и высушивают при пониженном давлении (2 кПа) при температуре 20oС. Получают 0,32 г 6-бензил-2-имино-9-трифторметокси-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-тиазол[3,4,5-kj] [1,4]бензодиазепина в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при температуре выше 260o С.

Анализ: C20H24F3N3O7S3
Рассчитано, %: C 42,02, H 4,23, F 9,97, N 7,35, O 19,59, S 16, 83.

Найдено, %: C 41,2, H 4,2, F 9,3, N 7,2, S 16,5.

4-Бензил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-[1,4]бензодиазепин может быть получен, как в примере 6, но используя 95 мл примерно 0, 35 М раствора алюмогидрида лития в тетрагидрофуране и 6 г 4-бензил-7-трифторметокси-4,5-дигидро-1Н, 3Н-[1,4]бензодиазепин-2-она в 40 мл безводного тетрагидрофурана. Получают 4,8 г 4-бензил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-lH-[1,4]бензодиазепина в виде бесцветного масла.

1Н-ЯМР-спектр (300 МГц; гексадейтеродиметилсульфоксид; температура = 27oС), δ в м.д.: 2,75 (2Н, м, NCH2); 3,00 (2Н, м, NCH2); 3,58 (2Н, с, CH2); 3,63 (2Н, с, СН2); 5,65 (1Н, т, J=2 Гц, NH); 6, 80 (1H, д, J=2 Гц, СН); 6,90 (1H, д, J=8 Гц, СН); 7,00 (1H, дд, J=8 и 2 Гц, СН); 7,30 (5Н, м, 5 СН арила).

4-Бензил-7-трифторметокси-4,5-дигидро-1Н, 3Н-[1,4] бензодиазепин-2-он и 4-бензил-7-трифторметокси-4, 5-дигидро-1Н, 2Н-[1,4] бензодиазепин-3-он могут быть получены следующим образом.

К поддерживаемому при температуре около 20oC раствору 15,1 г 2-бензиламинометил-4-трифторметоксианилина в 350 мл диэтилового эфира добавляют 16,5 г хлорацетилхлорида, затем 350 мл водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при той же температуре. Затем нерастворимую часть удаляют путем отфильтровывания и органическую фазу сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха в вакууме (2 кПа). Остаток после выпаривания растворяют в 300 мл смеси тетрагидрофурана с изопропанолом в объемном соотношении 50:50, к которым добавляют 17,6 г трет.-бутоксида калия, и перемешивают в течение 1 часа при температуре около 20oС. После подкисления с помощью 12 мл уксусной кислоты и разбавления с помощью 350 мл дистиллированной воды экстрагируют двукратно по 100 мл этилацетатом и объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха в вакууме (2 кПа). Полученное масло обрабатывают с помощью 50 мл смеси циклогексана с этилацетатом в объемном соотношении 75:25, из которой выкристаллизовывается твердое вещество. Его отфильтровывают, промывают с помощью 10 мл той же самой смеси и получают 6,04 г 4-бензил-7-трифторметокси-4,5-дигидро-1Н, 3Н-[1,4]бензодиазепин-2-она в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 178oС. Фильтрат концентрируют досуха в вакууме (2 кПа) и остаток хроматографируют на 160 г диоксида кремния (20-45 мкм), содержащихся в колонке диаметром 3,5 см, элюируя смесью этилацетата с циклогексаном в объемном соотношении 50:50. Таким образом получают 5,72 г 4-бензил-7-трифторметокси-4,5-дигидро-1Н,2Н-[1,4] бензодиазепин-3-она в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 124oС.

2-Бензиламинометил-4-трифторметоксианилин может быть получен следующим образом.

К 97 мл 1 М раствора алюмогидрида лития в тетрагидрофуране, поддерживаемого в атмосфере аргона при температуре 20oС, добавляют 100 мл безводного 1,4-диоксана, затем прикапывают раствор 15 г N-бензил-2-амино-5-трифторметоксибензамида в 70 мл безводного 1,4-диоксана и смесь перемешивают в течение 24-х часов при кипячении с обратным холодильником. После гидролиза при температуре 5oС путем медленного добавления 20 мл дистиллированной воды появившуюся нерастворимую часть отфильтровывают, промывают дистиллированной водой, затем этилацетатом и удаляют. Фильтрат декантируют и органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный продукт хроматографируют под давлением азота (150 кПа) на 150 г силикагеля (20-45 мкм), содержащихся в колонке диаметром 3,5 см, элюируя смесью циклогексана с этилацетатом в объемном соотношении 75:25. Таким образом получают 7,39 г 2-бензиламинометил-4-трифторметоксианилина в виде бесцветного масла.

1Н-ЯМР-спектр (300 МГц; гексадейтеродиметилсульфоксид; температура = 27oС), δ в м.д.: 2,65 (1Н, с, NH); 3,65 (2Н, с, NCH2); 3,72 (2Н, с, NСH2); 5,40 (2Н, с, NH2); 6,70 (1Н, д, J=8 Гц, СН аром.); 6,98 (1Н, д, J=8 Гц, СН аром. ); 7,04 (1Н, с, СН аром.); между 7,20 и 7,50 (5Н, м, 5 СН ароматические).

N-Бензил-2-амино-5-трифторметоксибензамид может быть получен следующим образом.

Раствор 5 г N-бензил-2-трет.-бутоксикарбониламино-5-трифторметоксибензамида в 25 мл трифторуксусной кислоты выдерживают в течение 16 часов при температуре около 20oС, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный продукт растворяют в этилацетате и раствор промывают последовательно двукратно по 15 мл дистиллированной воды и 15 мл водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный продукт суспендируют в пентане, отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении (2 кПа). Таким образом получают 3,55 г N-бензил-2-амино-5-трифторметоксибензамида в виде твердого вещества кремового цвета, плавящегося при температуре 143oС.

N-бензил-2-трет. -бутоксикарбониламино-5-трифторметоксибензамид может быть получен следующим образом.

К поддерживаемому в атмосфере аргона при температуре -10oС раствору 20 г 2-трет.-бутоксикарбониламино-5-трифторметоксибензойной кислоты, 16,9 г 1-гидроксибензотриазола и 6,8 г бензиламина в 400 мл безводного тетрагидрофурана добавляют 12,9 г N, N'-дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивают в течение двух часов при той же температуре, затем в течение 16 часов при температуре около 20oС. После охлаждения до температуры 0oС нерастворимую часть отфильтровывают, промывают этилацетатом и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный продукт растворяют в 60 мл этилацетата и раствор промывают двукратно по 25 мл водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный продукт снова суспендируют в смеси петролейного эфира с пентаном в объемном соотношении 50:50, отфильтровывают, промывают смесью петролейного эфира с пентаном и высушивают при пониженном давлении (2 кПа). Таким образом получают 21,7 г N-бензил-2-трет.-бутоксикарбониламино-5-трифторметоксибензамида в виде твердого вещества кремового цвета, плавящегося при температуре 144oС.

2-трет.-Бутоксикарбониламино-5-трифторметоксибензойная кислота может быть получена следующим образом.

К поддерживаемому при температуре -70oС в атмосфере аргона 29 г трет.-бутилового эфира 4-трифторметоксифенилкарбаминовой кислоты в 300 мл безводного тетрагидрофурана добавляют по каплям в течение 1 часа 168 мл 1,5 М раствора трет.-бутиллития в пентане. Смесь перемешивают в течение 3,5 часов при температуре -20oС, снова охлаждают до -70oС и маленькими количествами добавляют избыток твердого диоксида углерода, высушенного над безводным тетрагидрофураном. Смесь перемешивают в течение 16 часов при температуре около 20oС, затем добавляют 500 мл водного насыщенного раствора хлорида аммония и 200 мл этилацетата. Водную фазу экстрагируют двукратно по 200 мл этилацетатом и органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный продукт суспендируют в смеси петролейного эфира с пентаном в объемном соотношении 50: 50, отфильтровывают, промывают пентаном и высушивают при пониженном давлении (2 кПа). Таким образом получают 31,7 г 2-трет.-бутоксикарбониламино-5-трифторметоксибензойной кислоты в виде твердого вещества кремового цвета, плавящегося при температуре 204-208oС.

ПРИМЕР 9
Следуют методике примера 1, но используют 1,5 г брома в 5 мл уксусной кислоты, 2,34 г 7-трифторметокси-1,2,3,5-тетрагидро[4,1]бензотиазепина, 2,5 г тиоцианата калия и 20 мл уксусной кислоты. Полученный продукт в количестве 3,42 г хроматографируют под давлением азота (150 кПа) на 80 г силикагеля (20-45 мкм), содержащихся в колонке диаметром 2,5 см, элюируя смесью этилацетата с циклогексаном в объемном соотношении 50:50. Полученный продукт конкретизируют путем порошкования в 5 мл петролейного эфира, отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении (2 кПа). Полученный продукт (0,66 г) растворяют в 30 мл этанола, к которым добавляют 0,15 мл метансульфокислоты. После перемешивания в течение 16 часов при температуре 20oС раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный продукт перекристаллизуют из 10 мл смеси этанола с диизопролиловым эфиром в объемном соотношении 75: 25. Таким образом получают 0,28 г 2-имино-9-трифторметокси-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de] [4,1]-бензотиазепина в виде твердого вещества желтого цвета, плавящегося при температуре выше 260oС.

Анализ: C12H13F3 N2O4S3
Рассчитано, %: C 35,82, H 3,26, F 14,16, N 6,96, O 15,9, S 23,9.

Найдено, %: C 35,6, H 3,0, F 14,1, N 6,9, S 23,7.

7-Трифторметокси-1,2,3,5-тетрагидро[4,1]бензотиазепин может быть получен следующим образом.

Следуют методике примера 6, но используют 3,4 г 7-трифторметокси-1,5-дигидро-3Н-[4,1] бензотиазепин-2-она в 25 мл безводного тетрагидрофурана, 15,5 мл 1 М раствора алюмогидрида лития в тетрагидрофуране и 15 мл безводного 1,4-диоксана. Таким образом получают 2,34 г 7-трифторметокси-1,2, 3,5-тетрагидро[4,1]бензотиазепина в виде желтоватого масла.

1Н-ЯМР-спектр (300 МГц; гексадейтеродиметилсульфоксид; температура = 27oС), δ в м. д. : 2,80 (2Н, м, SCH2); 3,25 (2Н, м, NCH2); 3,75 (2Н, с, SСН2-арил); 5,60 (1Н, т, J=5 Гц, NH); 7,05 (2Н, м, 2 СН аром.); 7,20 (1Н, с, СН аром.).

7-Трифторметокси-1,5-дигидро-3Н-[4,1] бензотиазепин-2-он может быть получен следующим образом.

К поддерживаемому при температуре -70oС в атмосфере аргона 10,3 г трет. -бутилового эфира 4-трифторметоксифенилкарбаминовой кислоты в 150 мл безводного тетрагидрофурана добавляют по каплям в течение 1 часа 47 мл 1,5 М раствора трет. -бутиллития в пентане. Смесь перемешивают в течение двух часов при температуре -20oС, охлаждают до -70oС, добавляют 1,1 г серы, затем перемешивают в течение 1 часа при температуре -20oС. Смесь охлаждают до -70oС, добавляют 5,4 г метилбромацетата, затем перемешивают в течение 16 часов при температуре около 20oС. После гидролиза с помощью 50 мл дистиллированной воды экстрагируют трехкратно по 50 мл этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный продукт растворяют в 50 мл дихлорметана, затем добавляют 15 мл трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение двух часов при температуре около 20oС смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный продукт растворяют в 40 мл этилацетата и раствор промывают с помощью 40 мл дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный продукт суспендируют в диизопропиловом эфире, отфильтровывают, промывают тем же растворителем и высушивают при пониженном давлении (2 кПа). Таким образом получают 3,45 г 7-трифторметокси-1, 5-дигидро-3Н-[4,1]бензотиазепин-2-она в виде твердого вещества кремового цвета, плавящегося при температуре 190oС.

трет. -Бутиловый эфир 2-метил-4-трифторметоксифенилкарбаминовой кислоты может быть получен следующим образом.

К поддерживаемому при температуре -70oС в атмосфере аргона раствору 20 г трет. -бутилового эфира 4-трифторметоксифенилкарбаминовой кислоты в 250 мл безводного тетрагидрофурана добавляют по каплям в течение 1 часа 106 мл 1,5 М раствора трет. -бутиллития в пентане. Смесь перемешивают в течение 4-х часов при температуре -20oС, охлаждают до температуры -10oС, добавляют 10,3 г иодметана, затем перемешивают в течение 16 часов при температуре около 20oС. После гидролиза с помощью 100 мл дистилированной воды экстрагируют трехкратно по 60 мл этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный продукт суспендируют в петролейном эфире, отфильтровывают, промывают тем же растворителем и высушивают при пониженном давлении (2 кПа). Таким образом получают 15,1 г трет.-бутилового эфира 2-метил-4-трифторметоксифенилкарбаминовой кислоты в виде твердого вещества светло-оранжевого цвета, плавящегося при температуре 98oС.

ПРИМЕР 10
Следуют методике примера 1, но используют 1,6 г брома в 5 мл уксусной кислоты, 2,3 г 7-трифторметил-1,2,3,5-тетрагидро [4, 1]-бензотиазепина, 2,1 г тиоцианата калия и 30 мл уксусной кислоты. После перекристаллизации из абсолютного этанола получают 1,15 г 2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de] [4,1]-бензотиазепинметансульфоната в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре выше 260oС.

Анализ: C12H13F3N2O3S3
Рассчитано, %: C 37,3, H 3, 39, F 14,75, N 7,25, O 12,42, S 24,89.

Найдено, %: C 37,2, H 3,2, F 14,4, N 7,2, S 24,6.

7-Трифторметил-1,2,3,5-тетрагидро[4,1] бензотиазепин может быть получен следующим образом.

Следуют методике примера 6, но используют 3,6 г 7-трифторметил-1,5-дигидро-3Н-[4,1] бензотиазепин-2-она в 50 мл безводного тетрагидрофурана и 50 мл безводного 1, 4-диоксана и 17,5 мл 1 М раствора алюмогидрида лития в тетрагидрофуране. Таким образом получают 2,4 г 7-трифторметил-1,2,3,5-тетрагидро[4,1]бензотиазепина в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при температуре 94oС.

7-Трифторметил-1,5-дигидро-3Н-[4,1]бензотиазепин-2-он может быть получен следующим образом.

Смесь 14,3 г метилового эфира (2-трет.-бутоксикарбониламино-5-трифторметилбензилсульфанил)уксусной кислоты в 50 мл дихлорметана и 15 мл трифторуксусной кислоты перемешивают в течение 3,5 часов при температуре около 20o С. Смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа), полученный продукт растворяют в 40 мл N,N-диметилформамида и в течение трех часов кипятят с обратным холодильником. Смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный продукт растворяют в 50 мл этилацетата и раствор промывают двукратно по 100 мл дистиллированной водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный продукт суспендируют в диизопропиловом эфире, отфильтровывают, промывают смесью этилацетата с циклогексаном в объемном соотношении 50:50 и высушивают при пониженном давлении (2 кПа). Получают 3,7 г 7-трифторметил-1, 5-дигидро-3Н-[4,1] бензотиазепин-2-она в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при температуре 239oС.

Метиловый эфир (2-трет.-бутоксикарбониламино-5-трифторметилбензилсульфанил) уксусной кислоты может быть получен следующим образом.

К поддерживаемому при температуре -70oС в атмосфере аргона 13,7 г трет. -бутилового эфира 2-метил-4-трифторметилфенилкарбаминовой кислоты в 180 мл безводного тетрагидрофурана добавляют по каплям в течение 1 часа 15 минут 67 мл 1,5 М раствора трет.-бутиллития в пентане. Смесь перемешивают в течение трех часов при температуре -20oС, охлаждают до температуры -70oС, добавляют 1,6 г серы, затем перемешивают в течение 1 часа при температуре -20oС. Смесь охлаждают до температуры -40oС, добавляют 7,6 г метилбромацетата, затем перемешивают в течение 16 часов при температуре около 20oС. После гидролиза с помощью 300 мл дистиллированной воды экстрагируют двукратно с помощью в целом 160 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный продукт растворяют в петролейном эфире и раствор фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Получают 14,3 г метилового эфира 2-трет.-бутоксикарбониламино-5-трифторметилбензилсульфанилуксусной кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, плавящегося при температуре 54oС.

1Н-ЯМР-спектр (300 МГц; гексадейтеродиметилсульфоксид; температура = 27oС), δ в м.д.: 1,45 (9Н, с, (СН3)3); 3,25 (2Н, с, SСН2СО); 3,60 (3Н, с, ОСН3); 4,00 (2Н, с, SCH2-арил); 7,60 (2Н, м, 2 СН аром.); 7,85 (1Н, д, J=7 Гц, СН аром.); 8,85 (1Н, с, NH).

Метиловый эфир (2-тpeт.-бyтoкcикapбoнилaминo-5-трифторметилбензилсульфанил)уксусной кислоты также может быть получен следующим способом.

К суспензии 5,2 г гидрида натрия (в виде 80%-ной дисперсии в вазелиновом масле) в 59 мл диметилформамида, охлажденной до температуры 0oС и поддерживаемой в атмосфере азота, приливают 14 г метилтиогликолята и затем перемешивают в течение 1 часа 30 минут при температуре около 20oС. После этого приливают раствор 37,8 г трет.-бутилового эфира 2-бромметил-4-трифторметилфенилкарбаминовой кислоты в 30 мл диметилформамида и перемешивают таким образом в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют досуха в вакууме (2 кПа) и полученную пасту обрабатывают с помощью 200 мл дистиллированной воды и экстрагируют трехкратно по 50 мл этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха в вакууме (2 кПа). Масло в количестве 32,6 г хроматографируют на 360 г диоксида кремния (20-45 мкм), содержащихся в колонке диаметром 4 см, элюируя смесью циклогексана с этилацетатом в объемном соотношении 90:10. Таким образом получают 15,2 г метилового эфира (2-трет.-бутоксикарбониламино-5-трифторметилбензилсульфанил)-уксусной кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, плавящегося при температуре 54oС.

трет. -Бутиловый эфир 2-метил-4-трифторметилфенилкарбаминовой кислоты получают следующим образом.

К поддерживаемому при температуре -70oС в атмосфере аргона 30 г трет.-бутилового эфира 4-трифторметилфенилкарбаминовой кислоты в 390 мл безводного тетрагидрофурана добавляют по каплям в течение 1 часа 154 мл 1,5 М раствора трет. -бутиллития в пентане. Смесь перемешивают в течение 4-х часов при температуре -20oC, снова охлаждают до температуры -70oС, добавляют 16,4 г иодметана, затем перемешивают в течение 16 часов при температуре около 20oС. После гидролиза с помощью 300 мл дистиллированной воды экстрагируют двукратно с помощью в целом 160 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный продукт суспендируют в петролейном эфире, отфильтровывают, промывают тем же растворителем и высушивают при пониженном давлении (2 кПа). Таким образом получают 20,5 г трет.-бутилового эфира 2-метил-4-трифторметилфенилкарбаминовой кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при температуре 101oС.

трет.-Бутиловый эфир 2-бромметил-4-трифторметилфенилкарбаминовой кислоты может быть получен следующим образом.

Смесь 40 г трет.-бутилового эфира 2-метил-4-трифторметилфенилкарбаминовой кислоты, 26 г N-бромсукцинимида и 1,5 г бензоилпероксида в 290 мл тетрахлорида углерода доводят до кипения и освещают лампой Mazdasol мощностью 100 ватт в течение 4-х часов. Образовавшийся сукцинимид отфильтровывают и фильтрат промывают последовательно с помощью 500 мл дистиллированной воды, 200 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, затем 200 мл дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха в вакууме (2 кПа). Масло обрабатывают петролейным эфиром и полученные кристаллы отфильтровывают. Таким образом получают 37,9 г трет.-бутилового эфира 2-бромметил-4-трифторметилфенилкарбаминовой кислоты в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 98oС.

ПРИМЕР 11
Следуют методике примера 4, но используют 6,35 г 2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол-[3,4,5-de][4,1]бензотиазепина и 15,1 г 3-хлорнадбензойной кислоты (чистота 80%) в 130 мл дихлорметана. Таким образом получают 4,12 г 2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н,7Н-тиазол[3,4,5-de] [4,1] бензотиазепин-6,6-диоксидметансульфоната в виде белого порошка, плавящегося при температуре выше 260oС.

Анализ: C12H13F3N2O5S3
Рассчитано, %: C 34,45, H 3,13, F 13,62, N 6,69, S 22,99,
Найдено, %: С 34,46, H 2,94, F 13, 17, N 6,71, S 23,11.

ПРИМЕР 12
Следуют методике примера 5, но используют 230 мг 2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de] [4,1]бензотиазепина и 198 мг 3-хлорнадбензойной кислоты (чистота 80%) в 8 мл дихлорметана. Таким образом получают 210 мг (R,S)-2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н,7Н-тиазол[3,4, 5-de)[4,1] бензотиазепин-6-оксида в виде белого порошка, плавящегося при температуре выше 260oС.

Анализ: C12H13F3N2O4 S3
Рассчитано, %: C 35,82, H 3,26, F 14,16, N 6,96, S 23,9.

Найдено, %: C 36,2, H 2,9, F 13,9, N 7,0, S 23,5.

ПРИМЕР 13
Растворяют 400 мг (R,S) -2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de)[4,1]бензотиазепин-6-оксида в 160 мл дихлорметана и инжектируют на 700 г неподвижной хиральной фазы типа (S,S) WHELCK-01®, содержащихся в колонке диаметром 60 мм и длиной 400 мм, элюируя смесью дихлорметана с н-гептаном и метанолом в объемном соотношении 50:50:2 с расходом 70 мл/мин. Получают 200 мг (+)-2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н,7Н-тиазол(3,4,5-de)[4, 1] бензотиазепин-6-оксида ([α]D20=+27,7o±1o; c=0,2%, метанол) и 200 мг (-)-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de)[4, 1] бензотиазепин-6-оксида ([α]D20=-28,2o±1o; 0=0,2%, метанол).

Растворяют 200 мг (+)-2-имино-9-трифторметил-4, 5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3, 4, 5-de)[4,1] бензотиазепин-6-оксида в 30 мл этанола с 70 мг метансульфокислоты и перемешивают в течение 16 часов при температуре около 20oС. Среду затем концентрируют досуха в вакууме (2 кПа) и бесцветный лак обрабатывают с помощью 1.0 мл ацетона. Твердое вещество отфильтровывают, промывают двукратно по 2 мл ацетоном. Получают 240 мг (+)-2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de)[4,1] бензотиазепин-6-оксидметансульфоната в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 230oС (плавление с образованием клейкого расплава).

Анализ: C12H13F3N2O4S3
Рассчитано, %: C 35,82, H 3,26, F 14,16, N 6,96, S 23,9.

Найдено, %: C 35,51, H 2,78, F 14,26, N 6,75, S 23,95.

[α]D20=+73,1o±1,1o (с=0,5%, метанол)
Растворяют 200 мг (-)-2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7H-триазол(3,4,5-de)[4,1] бензотиазепин-6-оксида в 30 мл этанола с 70 мг метансульфокислоты и перемешивают в течение 16 часов при температуре около 20oC. Среду затем концентрируют досуха в вакууме (2 кПа) и бесцветный лак обрабатывают с помощью 10 мл ацетона. Твердое вещество отфильтровывают, промывают двукратно по 2 мл ацетоном и получают 230 мг (-)-2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de)[4,1] бензотиазепин-6-оксидметансульфоната в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 235oС (плавление с образованием клейкого расплава).

Анализ: C12H13F3N2O4S3
Рассчитано, %: C 35,82, H 3,26, F 14,16, N 6,96, S 23,9.

Найдено, %: C 35,70, H 3,14, F 13,30, N 6,91, S 24,23.

[α ]D20=-74,2o ±1,2o (с=0,5%, в метаноле).

ПРИМЕР 14
К охлажденному до температуры 0oС и находящемуся в атмосфере аргона раствору 1,2 г 2-имино-9-трифторметил-5, 6-дигидро-2Н, 4Н-тиазол[3,4,5-ef) [1,5] -бeнзoтиaзeпинa в 20 мл дихлорметана добавляют 0,92 г 3-хлорнадбензойной кислоты (чистота 80%). Смесь перемешивают в течение 1,5 часов при той же температуре. После хроматографии при элюировании этилацетатом и обработки метансульфокислотой получают 0,88 г 2-имино-9-трифторметил-5,6-дигидро-2Н, 4Н-тиазол[3,4,5-ef) [1,5] -бензотиазепин-7-оксидметансульфоната в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре выше 260oС.

Анализ: C12H13F3N2O4S3
Рассчитано, %: C 35,82, H 3,26, F 14,16, N 6,96, O 15,9, S 23,9.

Найдено, %: C 35,7, H 3,3, F 13,8, N 6,9, S 24, 0.

ПРИМЕР 15
Следуют методике примера 4, но используют 1 г 2-имино-9-трифторметил-5,6-дигидро-2Н, 4Н-тиазол[3,4,5-ef)[1,5]-бензотиазепина и 2,2 г 3-хлорнадбензойной кислоты (чистота 80%) в 20 мл дихлорметана. Таким образом получают 789 мг 2-имино-9-трифторметил-5,6-дигидро-2Н,4Н-тиазол[3,4,5-ef)[1,5]-бензотиазепин-6,6-диоксидметансульфоната в виде белого порошка, плавящегося при температуре выше 260oС.

Анализ: C12H13F3N2O5S3
Рассчитано, %: C 34,45, H 3,13, F 13,62, N 6,69, S 22,99.

Найдено, %: C 34,16, H 3,17, F 13,56, N 6,75, S 23,23.

ПРИМЕР 16
Следуют методике примера 1, но используя 6,3 г брома в 20 мл уксусной кислоты, 9 г 8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро[1, 5]бензотиазепинтрифторацетата, 8,3 г тиоцианата калия и 90 мл уксусной кислоты. Полученный продукт (6,96 г) хроматографируют под давлением азота (50 кПа) на 90 г силикагеля (20-45 мкм), содержащихся в колонке диаметром 3 см, элюируя смесью этиладетата с циклогексаном в объемном соотношении 50:50. Растворяют 4,4 г полученного продукта (из полученных в целом 5,7 г) в 80 мл этанола, к которым добавляют 1,5 мл метансульфокислоты. Таким образом получают 5 г 2-имино-9-трифторметил-5,6-дигидро-3Н, 4Н-тиазол[3,4,5-ef)[1,5] -бензотиазепинметансульфоната в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре выше 260oС.

Анализ: C12H13F3N2 O3S3
Рассчитано, %: C 37,3, H 3,39, F 14,75, N 7,25, O 12,42, S 24,89.

Найдено, %: C 37,4, H 3,0, F 14,7, N 7,3, S 25,3.

8-Трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро[1,5] бензотиазепин-трифторацетат может быть получен следующим образом.

К раствору 13 г трет.-бутилового эфира 8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро[1, 5]-бензотиазепин-5-карбоновой кислоты в 30 мл дихлорметана добавляют раствор 15 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре около 20oС, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный продукт растворяют в 60 мл этилацетата и раствор промывают с помощью дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный продукт в количестве 16,6 г хроматографируют под давлением азота (150 кПа) на 160 г силикагеля (20-45 мкм), содержащихся в колонке диаметром 4 см, элюируя смесью циклогексана с этилацетатом в объемном соотношении 75:25. Полученный продукт суспендируют в петролейном эфире и отфильтровывают. Получают 9 г 8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро[1,5] бензотиазепинтрифторацетата в виде твердого вещества оранжевого цвета, плавящегося при температуре 60oС.

трет.-Бутиловый эфир 8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро [1, 5]-бензотиазепин-5-карбоновой кислоты может быть получен следующим образом.

К поддерживаемому при температуре -70oС в атмосфере аргона раствору 20 г трет. -бутилового эфира 4-трифторметилфенилкарбаминовой кислоты в 250 мл безводного тетрагидрофурана добавляют по каплям в/течение 1 часа 102 мл 1,5 М раствора трет. -бутиллития в пентане. Смесь перемешивают в течение 4-х часов при температуре -20oС, охлаждают до температуры -60o С, добавляют 2,5 г серы, затем перемешивают в течение 45 минут при температуре -20oС. Смесь охлаждают до температуры -60oС, добавляют 15,6 г 1-хлор-3-иодпропана, затем перемешивают в течение 16 часов при температуре около 20oС, в течение 7 часов при температуре кипения с обратным холодильником, затем в течение 48 часов при температуре около 20o С. Смесь гидролизуют с помощью 200 мл дистиллированной воды и экстрагируют двукратно с помощью в целом 180 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный продукт хроматографируют под давлением азота (150 кПа) на 450 г силикагеля (20-45 мкм), содержащихся в колонке диаметром 6 см, элюируя смесью циклогексана с этилацетатом в объемном соотношении 90:10. Таким образом получают 13 г трет.-бутилового эфира 8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро[1,5] бензотиазепин-5-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого масла.

1Н-ЯМР-спектр (300 МГц; гексадейтеродиметилсульфоксид; температура = 27oС), δ в м.д.: 1,50 (9Н, с, (СН3)3); 1, 95 (2Н, м, СН2); 3,05 (2Н, т, J=6 Гц, SCH2); 3,70 (2Н, т, J=6 Гц, СН2Сl); 7,60 (1Н, дд, J=8 и 2 Гц, СН аром.); 7,75 (1Н, д, J=2 Гц, СН аром.); 7,85 (1Н, д, J=8 Гц, СН аром.); 8,60 (1Н, с, NHCO).

ПРИМЕР 17
Следуют методике примера 1, но используют 0,660 г брома в 5 мл уксусной кислоты, 1 г (R,S)-3-метил-7-трифторметил-1,2,3,5-тетрагидро[4, 1]бензотиазепина, 0,864 г тиоцианата калия и 15 мл уксусной кислоты. До подщелачивания с помощью гидроксида аммония нерастворимую часть удаляют путем отфильтровывания, промывают этилацетатом. Полученный продукт хроматографируют под давлением азота (150 кПа) на 40 г
силикагеля (20-45 мкм), содержащихся в колонке диаметром 1,5 см, элюируя смесью этилацетата с циклогексаном в объемном соотношении 50:50. Полученный продукт в количестве 730 мг растворяют в 10 мл этанола, к которым добавляют 0,277 г метансульфокислоты. После перемешивания в течение 16 часов при температуре около 20oС раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный продукт порошкуют в ацетоне, отфильтровывают, промывают ацетоном, затем диизопропиловым эфиром и высушивают в течение 16 часов на воздухе в вентилируемом вытяжном шкафу. Таким образом получают 0,834 г (R, S)-2-имино-5-метил-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de] [4,1] бензотиазепинметансульфоната в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре выше 260oС.

Анализ: C12H15F3N2 O3S3
Рассчитано, %: C 38,99, H 3,78, F 14,23, N 7,00, O 11,99, S 24,02.

Найдено, %: C 39,05, H 3,45, F 13,94, N 7,03, S 24,37.

Растворяют 425 мг (R,S)-2-имино-5-метил-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de] [4,1]бензотиазепинметансульфоната в смеси 25 мл этанола, 0,5 мл триэтиламина и 200 мл н-гептана и инжектируют на 700 г неподвижной фазы CHIRACEL OJ (20 мкм), содержащихся в колонке диаметром 60 мм и длиной 400 мм. Элюируя смесью н-гептана с изопропанолом и триэтиламином в объемном соотношении 90:10:0,1 с расходом 90 мл/мин. Получают 150 мг (+)-2-имино-5-метил-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н,7Н-тиазол[3,4,5-de][4, 1]бензотиазепина в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при температуре 102oС
{[α]D20=+105,8o±1,7o; (с=0,5%, метанол);
Анализ: C12H11F3N2S2
Рассчитано, %: C 47,36, H 3,64, F 18,73, N 9,20, S 21,07.

Найдено, %: C 47,59, H 3,24, F 18,44, N 8,99, S 20,92}.

и 150 мг (-)-2-имино-5-метил-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de) [4,1]-бензотиазепина в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при температуре 102oС
{[α ]D20=-103,1o±1,6o; (с=0,5%, метанол);
Анализ: C12 H11F3N2S2
Рассчитано, %: C 47,36, H 3,64, F 18,73, N 9,20, S 21,07.

Найдено, %: C 47,64, H 3,24, F 18,37, N 8,97, S 20,93}.

(R, S)-3-Метил-7-трифторметил-1,2,3,5-тетрагидро[4, 1]бензотиазепин может быть получен следующим образом.

К раствору 4,5 г (R,S)-3-метил-7-трифторметил-1,2,3,5-тетрагидро[4, 1] бензотиазепин-2-она в 120 мл толуола добавляют по каплям 16, 5 мл 2 М раствора комплекса гидрида бора с диметилсульфидом в толуоле и все вместе в течение 1,5 часов кипятят с обратным холодильником. После возврата к температуре 20oС, среду обрабатывают и перемещивают в течение 15 минут с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют двукратно этилацетатон. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Продукт хроматографируют под давлением азота (150 кПа) на 55 г силикагеля (20-45 мкм), содержащихся в колонке диаметром 2,5 см, элюируя смесью циклогексана с этилацетатом в объемном соотношении 80:20. Таким образом получают 2,36 г (R, S)-3-метил-трифторметил-1,2, 3,5-тетрагидро[4,1] бензотиазепина в виде бесцветного масла, которое кристаллизуется в форме белых кристаллов, плавящихся при температуре 62oС.

(R, S)-3-Метил-7-трифторметил-1,2,3,5-тетрагидро[4,1] бензотиазепин-2-он может быть получен следующим образом.

Раствор 13,6 г метилового эфира (R, S)-2-(2-амино-5-трифторметилбензилсульфанил)пропионовой кислоты, 2 г 4-толуолсульфокислоты и 200 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 48 часов. После возврата к температуре около 20oС добавляют водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют двукратно этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный продукт хроматографируют под давлением азота (150 кПа) на 150 г силикагеля (20-45 мкм), содержащихся в колонке диаметром 3,5 см, элюируя смесью циклогексана с этилацетатом в объемном соотношении 50: 50, затем чистым этилацетатом. Таким образом получают 4,5 г (R, S)-3-метил-7-трифторметил-1,2,3,5-тетрагидро[4,1] бензотиазепин-2-она в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при температуре 220oС.

Метиловый эфир (R,S)-2-(2-анино-5-трифторметилбензилсульфанил)пропионовой кислоты может быть получен следующим образом.

К раствору 17,3 г метилового эфира (R, S)-2-(2-трет.-бутоксикарбониламино-5-трифторметилбензилсульфанил)пропионовой кислоты в 200 мл дихлорметана добавляют за один раз 20 г трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 16 часов при температуре около 20oС. После концентрирования досуха при пониженном давлении (2 кПа) остаток после выпаривания обрабатывают этилацетатом и водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Щелочную фазу экстрагируют еще раз этилацетатом и объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Таким образом получают 13,6 г метилового эфира (R,S)-2-(2-амино-5-трифторметилбензилсульфанил)пропионовой кислоты в виде коричневого масла, которое используют в этой форме.

Метиловый эфир (R, S)-2-(2-трет. -бутоксикарбониламино-5-трифторметилбензилсульфанил) пропионовой кислоты может быть получен, как описано в примере 10, но исходя из 15 г трет.-бутилового эфира 2-метил-4-трифторметилфенилкарбаминовой кислоты в 210 мл безводного тетрагидрофурана, 91 мл 1,5 М раствора трет.-бутиллития в пентане, 1,75 г серы и 11 г метилового эфира (R, S)-2-бромпропионовой кислоты. Таким образом получают 17,3 г метилового эфира (R, S)-2-(2-трет.-бутоксикарбониламино-5-трифторметилбензилсульфанил)пропионовой кислоты в виде прозрачного желтого масла, используемого в этой форме.

ПРИМЕР 18
Следуют методике примера 1, но используют 0,76 г брома в 6 мл уксусной кислоты, 1,3 г (R,S)-3-карбамоил-7-трифторметил-1,2,3,5-тетрагидро[4,1]бензотиазепина, 0,912 г тиоцианата калия и 11 мл уксусной кислоты. До подщелачивания гидроксидом аммония нерастворимую часть отфильтровывают, промывают этилацетатом. Полученный продукт хроматографируют под давлением азота (150 кПа) на 30 г силикагеля (20-45 мкм), содержащихся в колонке диаметром 2,5 см, элюируя смесью этилацетата с циклогексаном в объемном соотношении 90:10. Полученный продукт в количестве 560 мг перекристаллизуют из 5 мл ацетонитрила и таким образом выделяют 390 мг (R,S)-5-карбамоил-2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н,7Н-триазол[3,4,5-de][4,1]бензотиазепина в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре около 114oС.

Анализ: C12H10F3N3S2
Рассчитано, %: C 43,43, H 3,02, F 17,1, N 12,61, O 4,80, S 19,24.

Найдено, %: C 42,83, H 2,79, F 16,68, N 12,3, S 19,01.

(R, S)-3-Карбамоил-7-трифторметил-1,2,3,5-тетрагидро[4,1] бензотиазепин может быть получен следующим образом.

Растворяют 3 г метилового эфира (R,S)-7-трифторметил-1,2,3,5-тетрагидро[4,1] бензотиазепин-3-карбоновой кислоты в 20 мл примерно 5,6 М раствора аммиака в метаноле и перемешивают при температуре около 20oС в течение 16 часов. Среду концентрируют досуха при пониженном давлении и сухой экстракт хроматографируют под давлением азота (150 кПа) на 35 г силикагеля (20-45 мкм), содержащихся в колонке диаметром 2 см, элюируя смесью этилацетата с циклогексаном в объемном соотношении 50:50, затем чистым этилацетатом. Таким образом получают 1,3 г (R, S)-3-карбамоил-7-трифторметил-1,2,3,5-тетрагидро [4,1]бензотиазепина в виде оранжевого масла.

1Н-ЯМР-спектр (250 МГц; гексадейтеродиметилсульфоксид; температура = 27oС), δ в м.д.: 3,5 и 3,9 (1H каждый, м, NCH2); 3,6 и 4,6 (1Н каждый, д, J= 16 Гц, SCH2); 3,6 (1H, дд, J=4 и 12 Гц, SCH); 6,4 (1H, м, NH); 6,8 (1H, д, J= 7 Гц, СН аром.); 7,1 и 7,5 (1H каждый, с, CONH2); 7,28 (1H, д, J=7 Гц, СН аром.); 7,32 (1H, с, СН аром.).

Метиловый эфир (R, S)-7-трифторметил-1,2,3,5-тетрагидро [4, 1]бензотиазепин-3-карбоновой кислоты может быть получен следующим образом.

Смесь 4,7 г метилового эфира 7-трифторметил-1,5-дигидро[4,1]бензотиазепин-3-карбоновой кислоты, 15,55 г магниевых стружек и 150 мл метанола доводят до температуры примерно 40oС. Когда реакция начинается, баню удаляют и реакция протекает сама по себе при кипении с обратным холодильником. По окончании образования флегмы среду доводят до температуры около 0oС и добавляют 270 мл 4 М соляной кислоты. Нерастворимую часть отфильтровывают, промывают дихлорметаном и фильтрат декантируют. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Таким образом получают 3,07 г метилового эфира (R, S)-7-трифторметил-1,2,3,5-тетрагидро[4,1]бензотиазепин-3-карбоновой кислоты в виде коричневого масла.

1Н-ЯМР-спектр (250 МГц; гексадейтеродиметилсульфоксид; температура = 27oС), δ в м.л.: между 3,6 и 4,1 (7Н, м, NСН2+SСН+1/2SСН2+ОСН3); 4,4 (1H, д, J= 16 Гц, 1,2 SCH2); 6,5 (1H, м, NH); 6,8 (1H, д, J=7 Гц, СН аром.); 7,28 (1Н, д, J=7 Гц, СН аром.); 7,32 (1H, с, СН аром.).

Метиловый эфир 7-трифторметил-1,5-дигидро[4,1]бензотиазепин-3-карбоновой кислоты может быть получен следующим образом.

К раствору 7,05 г метилового эфира 3-диметиламино-2-(2-трет.-бутоксикарбониламино-5-трифторметилбензилсульфанил)акриловой кислоты в 75 мл дихлорметана медленно добавляют 9, 25 г трифторуксусной кислоты и все вместе перемешивают в течение 24-х часов при температуре около 20oС. Среду концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа) и остаток обрабатывают с помощью 100 мл водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют однократно с помощью 200 мл этилацетата. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют при пониженном давлении (2 кПа). Таким образом получают 6,1 г метилового эфира 7-трифторметил-1,5-дигидро[4,1] бензотиазепин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества оранжевого цвета, плавящегося при температуре 260oС.

Метиловый эфир 3-диметиламино-2-(2-трет.-бутоксикарбонил-амино-5-трифторметилбензилсульфанил)акриловой кислоты может быть получен следующим образом.

К раствору 11,3 г метилового эфира (2-трет.-бутоксикарбониламино-5-трифторметилбензилсульфанил)уксусной кислоты в 230 мл безводного 1,2-диметоксиэтана приливают 15, 6 г трет.-бутилокси-бис(диметиламино)метана. Среду кипятят с обратным холодильником в течение двух часов, затем перемешивают в течение 48 часов при температуре около 20oС. Среду затем гидролизуют с помощью 150 мл водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют с помощью 200 мл этилацетата. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток (12,1 г) хроматографируют под давлением азота (150 кПа) на 400 г силикагеля (20-45 мкм), содержащихся в колонке диаметром 4,5 см, элюируя смесью циклогексана с этилацетатом в объемном соотношении 80:20. Таким образом получают 7,05 г метилового эфира 3-диметиламино-2-(2-трет.-бутоксикарбониламино-5-трифторметил-бензилсульфанил)акриловой кислоты в виде твердого вещества кремового цвета.

1Н-ЯМР-спектр (250 МГц; гексадейтеродиметилсульфоксид; температура = 27oС), δ в м.д.: 1,50 (9Н, с, (СН3)3); 2,95 (6Н, с, N(СН3)2; 3,60 (3Н, с, ОСН3); 3,80 (2Н, с, SСН2); 7,30 (1Н, д, J=2 Гц, СН аром.); 7,50 (1Н, дд, J=2 и 7 Гц, СН аром. ); 7,65 (1Н, с, СН этиленовые); 7,90 (1Н, д, J=7 Гц, СН аром.); 8,90 (1Н, с, NH).

ПРИМЕР 19
Следуют методике примера 1, но используют 0,34 г брома в 3 мл уксусной кислоты, 0,55 г 3,3-диметил-7-трифторметил-1,2-дигидро-5Н-[4,1]бензотиазепина, 0,45 г тиоцианата калия и 10 мл уксусной кислоты. Полученный продукт хроматографируют под давлением азота (150 кПа) на 40 г силикагеля (20-45 мкм), содержащихся в колонке диаметром 2,5 см, элюируя смесью этилацетата с циклогексаном в объемном соотношением 50:50. Полученный продукт в количестве 610 мг растворяют в 10 мл этанола, к которым добавляют 0,22 г метансульфокислоты. После перемешивания в течение 16 часов при температуре около 20oС раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный продукт порошкуют в смеси ацетона с диизопропиловым эфиром в объемном соотношении 65: 35, отфильтровывают, промывают ацетоном, затем диизопропиловым эфиром и высушивают в течение 16 часов на воздухе в вентилируемом вытяжном шкафу. Таким образом получают 0,595 г 5,5-диметил-2-имино-9-трифторметил-2Н, 4Н, 7Н-тиазол-[3,4,5-de] [4,1]бензотиазепина в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре выше 260oС.

Анализ: C14H17F3N2O3S3
Рассчитано, %: C 40,57, H 4,13, F 13,75, N 6,76, O 11,58, S 23,21.

Найдено, %: C 40,23, H 3,63, F 13,46, N 6,65, S 23,6.

3,3-Диметил-7-трифторметил-1,2~ дигидро-5Н-[4,1]бензотиазепин может быть получен следующим образом.

К раствору 1,6 г 3,3-диметил-7-трифторметил-1,5-дигидро [4,1]бензотиазепин-2-она в 80 мл безводного толуола добавляют по каплям 7,3 мл 2 М раствора комплекса гидрида бора с диметилсульфидом в толуоле и все вместе кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. После возврата к температуре 20oC среду обрабатывают и перемешивают в течение 30 минут с насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют двукратно этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Продукт хроматографируют под давлением азота (150 кПа) на 100 г силикагеля (20-45 мкм), содержащихся в колонке диаметром 2,5 см, элюируя смесью циклогексана с этилацетатом в объемном соотношении 80:20. Таким образом получают 0,55 г 3,3-диметил-7-трифторметил-1,2-дигидро-5Н-[4,1] бензотиазепина в виде белых кристаллов, плавящихся при температуре 142oС.

3,3-Диметил-7-трифторметил-1,5-дигидро[4,1]бензотиазепин-2-он может быть получен следующим образом.

Раствор 3,9 г 2-(2-амино-5-трифторметилбензилсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты в 40 мл ксилола кипятят с обратным холодильником в течение 72-х часов. Среду затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа) и остаток хроматографируют под давлением азота (150 кПа) на 155 г силикагеля (20-45 мкм), содержащихся в колонке диаметром 2,5 см, элюируя смесью циклогексана с этилацетатом в объемном соотношении 75:25. Полученный продукт обрабатывают и конкретизируют с помощью диизопропилового эфира и отфильтровывают, затем промывают диизопропиловым эфиром, высушивают при пониженном давлении. Таким образом получают 1,47 г 3,3-диметил-7-трифторметил-1,5-дигидро[4,1] бензотиазепин-2-она в виде твердого вещества кремового цвета, плавящегося при температуре 210oС.

2-(2-Амино-5-трифторметилбензилсульфанил)-2-метилпропионовая кислота может быть получена следующим образом.

Раствор 2,55 г метилового эфира 2-(2-амино-5-трифторметилбензилсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты, 0,59 г гидроксида калия в пастилках (чистота 85%) в 30 мл абсолютного этанола перемешивают при температуре около 20oС в течение 5 дней. Среду затем подкисляют с помощью 18 мл примерно 5 М раствора хлороводорода в изопропаноле и среду затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток обрабатывают этилацетатом и нерастворимую часть отфильтровывают, промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении (2 кПа) и полученный остаток хроматографируют под давлением азота (150 кПа) на 50 г силикагеля (20-45 мкм), содержащихся в колонке диаметром 2 см, элюируя смесью этилацетата с метанолом в объемном соотношении 95:5. Выделяют продукт, который обрабатывают петролейным эфиром, и продукт отфильтровывают, промывают петролейным эфиром и высушивают. Таким образом получают 2,2 г 2-(2-амино-5-трифторметилбензилсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты в виде твердого вещества кремового цвета, плавящегося при температуре 113oС.

Метиловый эфир 2-(2-амино-5-трифторметилбензилсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты может быть получен следующим образом.

Раствор 9,2 г метилового эфира 2-(2-трет.-бутоксикарбониламино-5-трифторметилбензилсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты, 10,3 г трифторуксусной кислоты и 100 мл дихлорметана перемешивают в течение 72-х часов при температуре около 20oС. Среду концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа) и остаток обрабатывают с помощью 250 мл водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют двукратно этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа), получая масло, которое хроматографируют под давлением азота (150 кПа) на 80 г силикагеля (20-45 мкм), содержащихся в колонке диаметром 3 см, элюируя смесью циклогексана с этилацетатом в объемном соотношении 75:25. Таким образом получают 5 г метилового эфира 2-(2-амино-5-трифторметилбензилсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты в виде желтого масла.

1Н-ЯМР-спектр (300 МГц; гексадейтеродиметилсульфоксид; температура = 27oС), δ в м.д.: 1,49 (6Н, с, 2 СН3); 3,6 (3Н, с, ОСН3); 3,8 (2Н, С, SCH2 ); 5,6 (2Н, С, NH2); 6,75 (1Н, д, J=7 Гц, СН аром.); 7,25 (1Н, д, J=7 Гц, СН аром.); 7,35 (1Н, с, СН аром.).

Метиловый эфир 2-(2-тpeт.-бyтoкcикapбoнилaминo-5-трифторметилбензилсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты может быть получен, как описано в примере 10, но из 15 г трет.-бутилового эфира 2-метил-4-трифторметилфенилкарбаминовой кислоты в 210 мл безводного тетрагидрофурана, 91 мл 1,5 М раствора трет. -бутиллития в пентане, 1,75 г серы и 11,9 г метилового эфира 2-бром-2-метилпропионовой кислоты. Таким образом получают 9,2 г метилового эфира 2-(2-трет. -бутоксикарбониламино-5-трифторметилбензил-сульфанил)-2-метилпропионовой кислоты в виде бесцветного масла.

1 Н-ЯМР-спектр (250 МГц; гексадейтеродиметилсульфоксид; температура = 27oС), δ в м. д. : 1,56 (6Н, с, 2 СН3); 1,57 (9Н, с, (СН3)3); 3,6 (3Н, с, ОСН3); 4,02 (2Н, с, SCH2); 7,65 (1Н, д, J=7 Гц, СН аром.); 7,75 (2Н, м, 2 СН аром.); 8,9 (1Н, с, NH).

ПРИМЕР 20
(R, S)-5-Гидроксиметил-2-имино-9-трифторметил-4, 5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de)[4,1]бензотиазепин получают следующим образом.

К раствору 2,5 г метилового эфира (R, S)-2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2H, 7Н-тиазол[3,4,5-de)[4, 1]бензотиазепин-5-карбоновой кислоты в 25 мл абсолютного этанола, поддерживаемому в атмосфере аргона, добавляют 300 мг боргидрида натрия и все вместе кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Среду затем перемешивают в течение 16 часов при температуре около 20oС, затем гидролизуют с помощью 50 мл дистиллированной воды и экстрагируют с помощью 50 мл этилацетата. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученное масло хроматографируют под давлением азота (150 кПа) на 30 г силикагеля (20-45 мкм), содержащихся в колонке диаметром 2,5 см, элюируя смесью циклогексана с этилацетатом в объемном соотношении 50:50. Полученное твердое вещество обрабатывают диизопропиловым эфиром, отфильтровывают, высушивают при пониженном давлении (2 кПа). Таким образом получают 40 мг (R, S)-5-гидрокси-2-имино-9-трифторметил-4, 5-дигидро-2Н,7Н-тиазол[3,4,5-de)[4,1] бензотиазепина в виде твердого неопределенно окрашенного вещества, плавящегося при температуре 167oС.

Анализ: C12H11F3N2OS2
Рассчитано, %: C 44,99, H 3,46, F 17,79, N 8,74, O 4,99, S 20,02.

Найдено, %: C 44,41, H 3,01, F 16,84, N 8,51, S 20,4.

ПРИМЕР 21
Следуют методике примера 1, но используют 1,66 г брома в 5 мл уксусной кислоты, 3 г метилового эфира (R,S)-7-трифторметил-1,2,3,5-тетрагидро[4,1] бензотиазепин-3-карбоновой кислоты, 2,2 г тиоцианата калия и 30 мл уксусной кислоты. Полученный продукт хроматографируют под давлением азота (150 кПа) на 80 г силикагеля (20-45 мкм), содержащихся в колонке диаметром 3,5 см, элюируя смесью этилацетата с циклогексаном в объемном соотношении 50:50. Таким образом получают 2,5 г метилового эфира (R,S)-2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол(3,4,5-de) [4,1] бензотиазепин-5-карбоновой кислоты в виде масла.

ПРИМЕР 22
Следуют методике примера 1, но используют 1,47 г брома в 5 мл уксусной кислоты, 2 г 7-трифторметил-1,2,3,5-тетрагидро[4,1]бензоксазепина, 3 г тиоцианата калия и 50 мл уксусной кислоты. После хроматографирования на силикагеле при элюировании смесью этилацетата с циклогексаном в объемном соотношении 50:50 и обработки метансульфокислотой получают 1,79 г 2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол(3,4,5-de)[4,1] бензоксазепинметансульфоната в виде беловатого твердого вещества, плавящегося при температуре около 258oС.

Анализ: C12H13F3N2O4S2
Рассчитано, %: C 38,92, H 3,54, F 15,39, N 7,56, O 17,28, S 17,31.

Найдено, %: C 38, 67, H 3,31, F 15,02, N 7,69, S 17,47.

7-Трифторметил-1,2,3,5-тетрагидро[4,1] бензоксазепин может быть получен следующим образом.

К суспензии 2,22 г 7-трифторметил-1, 5-дигидро-3Н-[4,1]бензоксазецин-2-она в 100 мл толуола добавляют по каплям в атмосфере аргона и при температуре около 20oС 15 мл 2 н. раствора комплекса гидрида бора с диметилсульфидом в тетрагидрофуране. Реакционную среду затем нагревают до кипения и кипятят в течение 1 часа 45 минут. После охлаждения до температуры 20oС реакционную среду гидролизуют с помощью 100 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют двукратно по 100 мл этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, затем концентрируют в роторном испарителе, после порошкования остатка в петролейном эфире получают 2 г 7-трифторметил-1,2,3,5-тетрагидро-[4,1] бензоксазепина в виде желтоватого твердого вещества, плавящегося при температуре около 85o C.

7-Трифторметил-1,5-дигидро-3Н-[4,1]бензоксазепин-2-он может быть получен следующим образом.

К раствору 2,95 г 2-xлop-N-(2-гидроксиметил-4-трифторметилфенил)ацетамида в 330 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона и при температуре около 5oС добавляют 2,9 трет.-бутилата калия. После перемешивания в течение 1 часа при этой температуре реакционную среду гидролизуют с помощью 30 мл насыщенного раствора хлорида аммония, затем экстрагируют с помощью 150 мл этилацетата. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, затем концентрируют досуха в роторном испарителе. После порошкования остатка в смеси диэтилового эфира с петролейным эфиром получают 2,2 г 7-трифторметил-1,5-дигидро-3Н-[4,1] бензотиазепин-2-она в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре около 183oС.

2-Хлор-N-(2-гидроксиметил-4-трифторметилфенил)ацетамид может быть получен следующим образом.

К раствору 5,54 г 2-aмино-5-тpифтopмeтилфeнилмeтaнoлa в 100 мл дихлорметана и 6 мл триэтиламина, в атмосфере аргона и при температуре около 5oС, добавляют 2,1 мл хлорацетилхлорида в виде раствора в 20 мл дихлорметана. Реакционную среду перемешивают в течение трех часов при температуре 5oС, затем в течение 18 часов при комнатной температуре. После этого ее выливают в 100 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют с помощью 200 мл диэтилового эфира. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, затем концентрируют в роторном испарителе. После хроматографирования на силикагеле, элюируя смесью циклогексана с этилацетатом в объемном соотношении 65: 35 и порошкования остатка в смеси диэтилового эфира с петролейном эфиром, получают 4 г 2-хлор-N-(2-гидроксиметил-4-трифторметилфенил)ацетамида в виде беловатого твердого вещества, плавящегося при температуре около 92oС.

2-Амино-5-трифторметилфенилметанол может быть получен следующим образом.

К раствору 7,3 г 2-амино-5-трифторметилбензойной кислоты в 250 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона и при температуре около 5oС добавляют 7,3 г боргидрида натрия, затем 24 мл хлортриметилсилана. После перемешивания в течение 44-х часов при комнатной температуре реакционную среду охлаждают до температуры около 5oС, затем гидролизуют с помощью 100 мл дистиллированной воды и экстрагируют двукратно диэтиловым эфиром (400 мл, затем 150 мл). Объединенные органические фазы промывают с помощью 100 мл 1 н. раствора гидроксида натрия, потом сушат над сульфатом магния и концентрируют в роторном испарителе. Таким образом получают 7,9 г 2-амино-5-трифторметилфенилметанола в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 70oС.

2-Амино-5-трифторметилбензойная кислота может быть получена по способу, описанному M. L. Carmellino и др. Eur.J.Meci.Chem.Chim. Ther., 29 (10), 743 (1994).

Лекарственные средства согласно изобретению образованы соединением формулы (I) или солью такого соединения, в чистом виде или в виде композиции, в которой соединение или его соль ассоциированы с любым другим фармацевтически совместимым продуктом, который может быть инертным или физиологически активным. Лекарственные средства согласно изобретению можно применять перорально, парентерально, ректально или локально.

В качестве твердых композиций для перорального введения могут быть использованы таблетки, пилюли, порошки (желатиновые капсулы, крахмальные облатки) или гранулы. В этих композициях действующее начало согласно изобретению смешано в токе аргона с одним или несколькими инертными разбавителями, такими как крахмал, целлюлоза, сахароза, лактоза или диоксид кремния. Эти композиции могут содержать кроме разбавителей и другие вещества, например одно или несколько смазывающих веществ, таких как стеарат магния или тальк, краситель, оболочку (драже) или лак.

В качестве жидких композиций для перорального введения можно использовать фармацевтически приемлемые растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, такие как вода, этанол, глицерин, растительные масла или парафиновое масло. Эти композиции могут включать кроме разбавителей и другие вещества, например смачиватели, подсластители, загустители, ароматизаторы или стабилизаторы.

Стерильные композиции для парентерального введения предпочтительно могут представлять собой водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. В качестве растворителя или носителя можно использовать воду, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, в частности оливковое масло, сложные органические эфиры для инъекций, как, например, этилолеат, или другие пригодные органические растворители. Эти композиции могут также содержать добавки, в частности смачиватели, изотонизирующие компоненты, эмульгаторы, диспергаторы и стабилизаторы. Стерилизацию можно осуществлять несколькими способами, например путем асептизирующей фильтрации, включая в композицию стерилизующие средства, путем облучения или путем нагревания. Их можно также приготовлять в виде твердых стерильных композиций, которые в момент употребления могут быть растворены в стерильной воде или любой другой стерильной среде для инъекций.

Композиции для ректального введения представляют собой суппозитории или ректальные капсулы, которые содержат, кроме активного продукта, эксципиенты, такие как масло какао, полусинтетические глицериды иди полиэтиленгликоли.

Композиции для наружного применения могут представлять собой, например, кремы, лосьоны, примочки для глаз, жидкости для полоскания полости рта и аппликации на десна, капли в нос или аэрозоли.

В терапии человека соединения согласно изобретению особенно пригодны для лечения и/или профилактики судорог и заболеваний, связанных с глутаматергическим проведением. Они особенно пригодны для лечения и/или профилактики любых ишемий (таких как фокальная или общая ишемия), являющихся результатом нарушений мозгового кровообращения, таких как тромбоэмболический и геморрагический удар, остановка сердца, артериальная гипотензия, хирургическое вмешательство на сердце, сосудах или легких, или тяжелая гипогликемия; для лечения эффектов, возникающих вследствие аноксии, которая является перинатальной или развившейся в результате утопления, высокого давления или спинномозговых повреждений; для лечения или профилактики развития нейродегенеративных заболеваний, хореи Гентингтона, болезни Альцгеймера и других деменций, латерального амиотрофического склероза или других мононейронных заболеваний, оливо-мосто-мозжечковой атрофии и болезни Паркинсона; против эпилептогенных симптомов (эпилепсии) и/или конвульсивных симптомов; для лечения черепно-мозговых или спинномозговых травм, травм, связанных с дегенерацией внутреннего уха или сетчатки, шума в ушах, состояния тревоги, депрессии, шизофрении, синдрома Туретта, гепатических энцефалопатий, нарушений сна, нарушений, связанных с дефицитом внимания, расстройств гормональных состояний (избыточная секреция HG или HL, секреция кортикостерона), в качестве анальгетиков, противовоспалительных средств, противоанорексических средств, средств против мигреней, противорвотных средств, и для лечения отравлений нейротоксинами, а также неврологических расстройств, связанных с вирусными заболеваниями, такими как вирусные менингиты и вирусные энцефалиты, СПИД, бешенство, корь и столбняк. Эти соединения также полезны для профилактики, толерантности и зависимости в отношении симптомов синдрома отмены при наркотической или алкогольной зависимости и для подавления привыкания и зависимости по отношению к опиатам, барбитуратам, амфетамину и бензодиазепинам. Их также можно использовать при лечении недостаточностей, связанных с митохондриальными аномалиями, такими как митохондриальная миопатия, синдром Лебера, энцефалопатия Вернике, синдром Ретта, гомоцистеинемия, гиперпролинемия, гидроксибутироаминоацидурия, свинцовая энцефалопатия (хроническая интоксикация свинцом) и дефицит сульфитоксидазы.

Дозы зависят от искомого эффекта, продолжительности лечения и используемого пути введения; обычно они составляют 10-100 мг в день перорально для взрослого с разовыми дозами, достигающими 5-50 мг активного вещества.

В общем, врач определяет соответствующую дозировку в зависимости от возраста, массы тела и всех других факторов, относящихся к пациенту.

Следующие примеры иллюстрируют композиции согласно изобретению.

Пример А
Обычным способом приготовляют желатиновые капсулы с дозами по 50 мг активного продукта, имеющие следующий состав, мг:
Соединение формулы (I) - 50
Целлюлоза - 18
Лактоза - 55
Коллоидальный диоксид кремния - 1
Натриевая соль карбоксиметилкрахмала - 10
Тальк - 10
Стеарат магния - 1
ПРИМЕР Б
Обычным способом приготовляют таблетки с дозами по 50 мг активного продукта, имеющие следующий состав, мг:
Соединение формулы (I) - 50
Лактоза - 104
Целлюлоза - 40
Поливидон - 10
Натриевая соль карбоксиметилкрахмала - 22
Тальк - 10
Стеарат магния - 2
Коллоидный диоксид кремния - 2
Смесь гидроксиметилцеллюлозы, глицерина, диоксида титана (72-3,5-24,5) до общей массы одной готовой покрытой пленкой таблетки - 245
ПРИМЕР В
Готовят раствор для инъекции, содержащий 10 мг активного продукта и имеющий следующий состав:
Соединение формулы (I) - 10 мг
Бензойная кислота - 80 мг
Бензиловый спирт - 0,06 мл
Бензоат натрия - 80 мг
Этанол 95%-ный - 0,4 мл
Гидроксид натрия - 24 мг
Пропиленгликоль - 1,6 мл
Вода до общего объема - 4 мли

Реферат

Изобретение относится к новым тиазолбензогетероциклам общей формулы I, где R1 означает атом серы, R2 означает водород, -R3-R4-R5-R6- означает цепь формулы -СН2-СН2-СН2-СН2-, -CH2-CH2 -CH2-CH(R8)-, -CH2-CH2-CH2-S-, -CH2-CH2-CH2-SO-, -CH2-CH2-CH2-SO2-, и т.д., R7 означает полифторалкил или полифторалкокси, R8 означает гидроксил, R9 означает бензил, R10 означает алкил, -СН2OН, -СООМе, -СООН или -CONH2, их изомеры, рацематы, энантиомеры и соли с неорганической или органической кислотой. Способ получения соединений формулы I, в котором тиоцианат щелочного металла или селеноцианат щелочного металла вводят во взаимодействие с производным формулы II; или соединения формулы I, в которых R2 означает водород, -R3-R4-R5-R6 - означает цепь формулы -СH2-СН2-СH2-СH(R8)- и R8 означает гидроксил, получают путем восстановления соответствующего соединения формулы I, в котором R2 означает водород и -R3-R4-R5-R6- означает цепь формулы -CH2-CH2-CH2-CO-; или соединение формулы I, в котором R2 означает водород, -R3-R4-R5-R6- означает цепь формулы -CH2-CH2-CH2-SO-, -CH2-CH2-SO2-CH2- и т.д., получают путем окисления соответствующего соединения формулы I, в котором -R3-R4-R5-R6- означает цепь формулы -CH2-CH2-CH2 -S-, -CH2-CH2-S-CH2-, полученный продукт выделяют и в случае необходимости превращают в соль. Лекарственное средство, обладающее противосудорожным действием, содержащее соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль с неорганической или органической кислотой и фармацевтически приемлемый носитель. Производное формулы II, в котором -R3-R4-R5-R6- означает цепь формулы -СН2-СН2-СН2-СН2-, -CH2-CH2-CH2-S- и т. д., R7 означает полифторалкил или полифторалкокси, R8 означает гидроксил, R9 означает бензил, R10 означает алкил, -CH2OH, -COOMe, -COOH или -CONH2. Технический результат: получение новых тиазолбензогетероциклов. 4 с. и 5 з.п. ф-лы.


Формула

1. Тиазолбензогетероциклы формулы (I)

в которой R1 означает атом серы;
R2 означает атом водорода;
-R3-R4-R5-R6- означает цепь формулы -CH2-CH2-CH2-CH2-, СН2 -CH2-CH2-CH(R8)-, -СН2-СН2-СН2-S-, -СН2-СН2-СН2-SO-, -СН2-СН2-СН2 -SO2-,
-CH2-CH2-S-CH2-, -СН2-СН2-SO-СН2-, -СН2-СН2-SO2-СН2-, -СН2-С(алк) (алк')-S-СН2-, -СН2-СН(R10)-S-CH2-, -СН2-СН2-O-СН2-, -CH2-CH2-N(R9)-CH2- или -CH2-CO-N(R9)-CH2-;
R7 означает полифторалкил или полифторалкокси;
R8 означает гидроксил;
R9 означает бензил;
R10 означает алкил, -СН2OН, -СООМе, -СООН или -CONH2;
алк означает алкил;
алк' означает алкил;
причем в этих определениях алкильные радикалы и алкильные части содержат 1-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи; их изомеры, рацематы и энантиомеры и их соли с неорганической или органической кислотой.
2. Соединения формулы (I) по п.1, в которых R7 означает трифторметокси или трифторметил, их изомеры, рацематы, энантиомеры и их соли с неорганической или органической кислотой.
3. Соединения формулы (I) по п.1, выбираемые из следующих соединений:
-2-имино-9-трифторметокси-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-тиазол[5,4, 3-jk][1]бензазепин-7-ол;
-2-имино-9-трифторметокси-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-тиазол[5,4,3-jk][1]бензазепин;
-2-имино-9-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-тиазол[5,4,3-jk][1]бензазепин;
-2-имино-9-трифторметокси-5,6-дигидро-2Н,4Н-тиазол[3,4,5-ef][1,5]бензотиазепин-7,7-диоксид;
-2-имино-9-трифторметокси-5,6-дигидро-2Н,4Н-тиазол[3,4,5-ef][1,5]бензотиазепин-7-оксид;
-2-имино-9-трифторметокси-5,6-дигидро-2Н,4Н-тиазол[3,4,5-ef][1,5]бензотиазепин;
-6-бензил-2-имино-9-трифторметокси-6,7-дигидро-4Н-тиазол[3,4,5-kj] [1,4] бензодиазепин-5-он;
-6-бензил-2-имино-9-трифторметокси-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-тиазол[3,4,5-kj][1,4]бензодиазепин;
-2-имино-9-трифторметокси-4,5-дигидро-2Н,7Н-тиазол[3,4,5-de][4,1]бензотиазепин;
-2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de][4,1]бензотиазепин;
-2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de][4,1]бензотиазепин-6,6-диоксид;
-2-имино-9-трифторметил-5,6-дигидро-2Н, 4Н-тиазол[3,4,5-ef][1,5]бензотиазепин-7-оксид;
-2-имино-9-трифторметил-5,6-дигидро-2Н, 4Н-тиазол[3,4,5-ef][1,5]бензотиазепин-6,6-диоксид;
-2-имино-9-трифторметил-5,6-дигидро-2Н, 4Н-тиазол[3,4,5-ef][1,5]бензотиазепин;
-2-имино-9-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-тиазол[5,4,3-jk] [1]бензазепин-7-ол;
-2-имино-9-трифторметокси-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de][4,1]бензотиазепин-6,6-диоксид;
-2-имино-9-трифторметокси-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de][4,1]бензотиазепин-6-оксид;
-6-бензил-2-имино-9-трифторметил-6,7-дигидро-4Н-тиазол[3,4,5-kj] [1,4] бензодиазепин-5-он;
-6-бензил-2-имино-9-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-тиазол[3,4,5-kj] [1,4]бензодиазепин;
-2-имино-5-метил-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de][4,1] бензотиазепин;
-5-карбамоил-2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de] [4,1]бензотиазепин;
-5, 5-диметил-2-имино-9-трифторметил-2Н, 4Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de][4,1]бензотиазепин;
-5-гидроксиметил-2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н,7Н-тиазол[3,4,5-de][4,1]бензотиазепин;
их изомеры, рацематы, энантиомеры и их соли с неорганической или органической кислотой.
4. Соединения формулы (I) по п.1, выбираемые из следующих соединений:
-(R, S)-2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н,7Н-тиазол[3,4,5-de][4,1]бензотиазепин-6-оксид;
-(+)-2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н,7Н-тиазол[3,4,5-de][4,1]бензотиазепин-6-оксид;
-(-)-2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н,7Н-тиазол[3,4,5-de][4,1]бензотиазепин-6-оксид;
-(R,S)-2-имино-5-метил-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н,7Н-тиазол[3,4,5-de] [4,1]бензотиазепин;
-(+)-2-имино-5-метил-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de] [4,1]бензотиазепин;
-(-)-2-имино-5-метил-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de] [4,1]бензотиазепин;
и их соли.
5. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых R1 означает атом серы, R2 означает атом водорода, -R3-R4 -R5-R6- означает цепь формулы -CH2-CH2-CH2-CH2-, СН2-CH2-CH2-CH(R8)-, -CH2 -CH2-CH2-S-, -СН2-СН2-S-СH2,
-СН2-С(алк)(алк')-S-CH2-, -CH2-CH(R10)-S-CH2 -, -СН2-СН2-O-СН2-, -CH2-CH2-N(R9)-CH2- или -CH2-CO-N(R9)-CH2-; R8 означает гидроксил, R9 означает бензил и R10 означает алкил, -СOОМе или -CONH2, алк означает алкил, алк' означает алкил, отличающийся тем, что тиоцианат щелочного металла или селеноцианат щелочного металла вводят во взаимодействие с производным формулы (II)

в которой R7 имеет такие же значения, как в п.1;
-R3-R4-R5-R6- означает цепь формулы -СН2-СН2-СН2-СH2 -, СН2-СН2-СН2-CH(R8)-, -CH2-CH2-CH2-S-, -CH2-CH2-S-CH2-, -СН2 -С(алк)(алк')-S-СН2-, -CH2-CH(R10)-S-CH2-, -СН2-СН2-O-СН2-, -CH2-CH2-N(R9)-CH2 - или -CH2-CO-N(R9)-CH2-;
R8 означает гидроксил;
R9 означает бензил;
R10 означает алкил, -СООМе или -CONH2;
алк означает алкил;
алк' означает алкил;
продукт выделяют и, в случае необходимости, превращают его в соль.
6. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых R2 означает атом водорода, -R3-R4-R5-R6- означает цепь формулы -СН2-СН2-СН2-СН(R8)- и R8 означает гидроксил, отличающийся тем, что восстанавливают соответствующее соединение формулы (I), в котором R2 означает атом водорода, и -R3-R4-R5-R6- означает цепь формулы -СН2-СН2-СН2-СО-, продукт выделяют и, в случае необходимости, превращают его в соль.
7. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которых R2 означает атом водорода, и -R3-R4-R5-R6- означает цепь формулы -CH2-CH2-CH2-SO-, -CH2-CH2-CH2-SO2-, -CH2-CH2-SO-CH2-, -CH2 -CH2-SO2-CH2-, отличающийся тем, чтo окисляют соответствующее соединение формулы (I), в котором цепь -R3-R4-R5-R6 - означает цепь формулы -СН2-СН2-СН2-S-, -CH2-CH2-S-СН2-,
продукт выделяют и, в случае необходимости, превращают его в соль.
8. Лекарственное средство, обладающее противосудорожным действием, содержащее действующее начало и фармацевтически приемлемый носитель, отличающееся тем, что оно содержит в качестве действующего начала по крайней мере одно соединение по любому из пп.1-4 или фармацевтически приемлемую соль такого соединения с неорганической или органической кислотой.
9. Производные формулы (II)

в которой -R3 -R4-R5-R6 - означает цепь формулы -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-S-, -CH2 -CH2-S-CH2-, -СН2-С(алк)(алк')-S-СН2-, -CH2-CH(R10)-S-CH2-, -СН2-СН2-O-СН2-, -CH2-CH2-N(R9)-CH2- или -CH2-CO-N(R9)-СН2-; R7 означает полифторалкил или полифторалкокси;
R8 означает гидроксил;
R9 означает бензил;
R10 означает алкил, -СООМе, -СООН или -CONH2;
алк означает алкил;
алк' означает алкил.

Патенты аналоги

Авторы

АРДИ Жан-Клод (FR)
БУКЕРЕЛЬ Жан (FR)
НЕМЕСЕК Патрик (FR)
ПЕЙРОНЕЛЬ Жан-Франсуа (FR)
ARDI ZHAN-KLOD
BUKEREL ZHAN
NEMESEK PATRIK
PEJRONEL ZHAN-FRANSUA
ARDI ZHAN-KLOD
BUKEREL' ZHAN
NEMESEK PATRIK
PEJRONEL' ZHAN-FRANSUA

Патентообладатели

RHONE POULENC RORER SA
RON-PULENK RORE S.A.

Заявители

РОН-ПУЛЕНК РОРЕ С.А. (FR)
RHONE POULENC RORER SA
RON-PULENK RORE S.A.
0
0
0
0
Невозможно загрузить содержимое всплывающей подсказки.
Поиск по товарам
Добавить свой товар
Сообщества
Товары
Участники
Патенты
Запросов

Поставщикам
О сервисе
Блогерам
Помощь
Представьтесь