Пролекарства соединений 2,4-пиримидиндиамина и их применение - RU2007131430A

Реферат

1. Соединение пролекарства или его соль, сольват, гидрат или N-оксид, содержащее остаток 2,4-пиримидиндиамина и по меньшей мере одну прогруппу R^p, при этом указанная прогруппа R^p ковалентно связана с атомом азота первичной или вторичной аминогруппы остатка 2,4-пиримидиндиамина.

2. Соединение пролекарства по п.1, которое представляет собой соединение согласно структурной формуле (I)

включая его соли, сольваты, гидраты и N-оксиды, где

Y выбран из CH₂, NR²⁴, O, S, S(O) и S(O)₂;

Z¹ и Z² каждый независимо друг от друга выбран из CH и N;

R² выбран из (С1-С6)алкила, необязательно замещенного одной или несколькими одинаковыми или разными группами R⁸, (C3-C8)циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими одинаковыми или разными группами R⁸, циклогексила, необязательно замещенного одной или несколькими одинаковыми или разными группами R⁸, 3-8-членного циклогетероалкила, необязательно замещенного одной или несколькими одинаковыми или разными группами R⁸, (C6-C14)арила, необязательно замещенного одной или несколькими одинаковыми или разными группами R⁸, фенила, необязательно замещенного одной или несколькими одинаковыми или разными группами R⁸, и 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими одинаковыми или разными группами R⁸;

R⁵ выбран из галогена, фтора, цианогруппы, нитрогруппы, тригалогенметила и трифторметила;

R⁸ выбран из R^a, R^b, R^a, замещенного одной или несколькими одинаковыми или разными группами R^a или R^b, -OR^a, замещенного одной или несколькими одинаковыми или разными группами R^a или R^b, -B(OR^a)₂, -B(NR^cR^c)₂, -(CH₂)_m-R^b, -(CHR^a)_m-R^b, -O-(CH₂)_m-R^b, -S-(CH₂)_m-R^b, -O-CHR^aR^b, -O-CR^a(R^b)₂, -O-(CHR^a)_m-R^b, -O-(CH₂)_m-CH[(CH₂)_mR^b]R^b, -S-(CHR^a)_m-R^b, -C(O)NH-(CH₂)_m-R^b, -C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b, -O-(CH₂)_m-C(O)NH-(CH₂)_m-R^b, -S-(CH₂)_m-C(O)NH-(CH₂)_m-R^b, -O-(CHR^a)_m-C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b, -S-(CHR^a)_m-C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b, -NH-(CH₂)_m-R^b, -NH-(CHR^a)_m-R^b, -NH[(CH₂)_mR^b], -N-[(CH₂)_mR^b]₂, -NH-C(O)-NH-(CH₂)_m-R^b, -NH-C(O)-(CH₂)_m-CHR^bR^b и -NH-(CH₂)_m-C(O)-NH-(CH₂)_m-R^b;

R¹⁷ выбран из водорода, галогена, фтора, низшего алкила и метила или, альтернативно, R¹⁷, взятый вместе с R¹⁸, может образовывать оксогруппу (=O) или вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образовывать спироцикл, содержащий от 3 до 7 атомов углерода;

R¹⁸ выбран из водорода, галогена, фтора, низшего алкила и метила или, альтернативно, R¹⁸, взятый вместе с R¹⁷, может образовывать оксогруппу (=O) или вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образовывать спироцикл, содержащий от 3 до 7 атомов углерода;

R¹⁹ выбран из водорода, низшего алкила и метила или, альтернативно, R¹⁹, взятый вместе с R²⁰, может образовывать оксогруппу (=O) или вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образовывать спироцикл, содержащий от 3 до 7 атомов углерода;

R²⁰ выбран из водорода, низшего алкила и метила или, альтернативно, R²⁰, взятый вместе с R¹⁹, может образовывать оксогруппу (=O) или вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образовывать спироцикл, содержащий от 3 до 7 атомов углерода;

каждый R^a независимо от других выбран из водорода, низшего алкила, низшего циклоалкила, циклогексила, (C4-C11)циклоалкилалкила, (C6-C10)арила, фенила, (C7-C16)арилалкила, бензила, 2-6-членного гетероалкила, 3-8-членного циклогетероалкила, морфолинила, пиперазинила, гомопиперазинила, пиперидинила, 4-11-членного циклогетероалкилалкила, 5-10-членного гетероарила и 6-16-членного гетероарилалкила;

каждый R^b является подходящей группой, независимо выбранной из =O, -OR^a, (C1-C3)галогеналкилоксигруппы, =S, -SR^a, =NR^a, =NOR^a, -NR^cR^c, галогена, -CF₃, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)₂OR^a, -S(O)NR^cR^c, -S(O)₂NR^cR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)₂OR^a, -OS(O)₂NR^cR^c, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^cR^c, -C(NH)NR^cR^c, -C(NR^a)NR^cR^c, -C(NOH)R^a, -C(NOH)NR^cR^c, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^cR^c, -OC(NH)NR^cR^c, -OC(NR^a)NR^cR^c, -[NHC(O)]_nR^a, -[NR^aC(O)]_nR^a, -[NHC(O)]_nOR^a, -[NR^aC(O)]_nOR^a, -[NHC(O)]_nNR^cR^c, -[NR^aC(O)]_nNR^cR^c, -[NHC(NH)]_nNR^cR^c и -[NR^aC(NR^a)]_nNR^cR^c;

каждый R^c независимо от других выбран из защитной группы и R^a или, альтернативно, два R^c, связанные с одним и тем же атомом азота и вместе взятые с указанным атомом азота, образуют 5-8-членный циклогетероалкил или гетероарил, который может необязательно содержать один или несколько одинаковых или разных дополнительных гетероатома и который необязательно может быть замещен одной или несколькими одинаковыми или разными группами R^a;

R²¹, R²² и R²³ каждый независимо друг от друга выбран из водорода и прогруппы R^p;

R²⁴ выбран из водорода, низшего алкила и прогруппы R^p;

каждый m независимо от других является целым числом от 1 до 3 и

каждый n независимо от других является целым числом от 0 до 3, при условии, что по меньшей мере один из R²¹, R²², R²³ и R²⁴ является прогруппой.

3. Соединение пролекарства по п.2, в котором R⁵ означает фтор.

4. Соединение пролекарства по п.2, в котором R² означает фенил, необязательно замещенный одной или несколькими одинаковыми или разными группами R⁸.

5. Соединение пролекарства по п.4, в котором R² означает 3,4,5-три(низший алкокси)фенил.

6. Соединение пролекарства по п.5, в котором R² означает 3,4,5-(триметокси)фенил.

7. Соединение пролекарства по п.2, в котором Y означает O, Z¹ означает CH, Z² означает N, каждый R¹⁷ и R¹⁸ означают метил и R¹⁹ и R²⁰, вместе взятые, образуют оксогруппу.

8. Соединение пролекарства по п.7, в котором R² означает фенил, необязательно замещенный одной или несколькими одинаковыми или разными группами R⁸.

9. Соединение пролекарства по п.8, в котором R² означает 3,4,5-три(низший алкокси)фенил.

10. Соединение пролекарства по п.9, в котором R² означает 3,4,5-(триметокси)фенил.

11. Соединение пролекарства по п.10, в котором только R²¹ является прогруппой R^p.

12. Соединение пролекарства по п.11, в котором прогруппа R^p содержит по меньшей мере одну связь сложного эфира, сложного тиоэфира, простого эфира, простого тиоэфира, силилового эфира, тиосилилового эфира, карбоната, тиомочевины, амида, тиоамида, карбамата и мочевины.

13. Соединение пролекарства по п.11, в котором прогруппа R^p содержит фосфатную группу.

14. Соединение пролекарства по п.13, в котором прогруппа R^p имеет формулу -(CR^dR^d)_y-O-P(O)(OH)₂, или его соль, где y означает целое число от 1 до 3; каждый R^d независимо от других выбран из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного (C6-C14)арила и необязательно замещенного (C7-C20)арилалкила; где необязательные заместители независимо друг от друга выбраны из гидроксила, низшей алкоксигруппы, (C6-C14)арилоксигруппы, низшего алкоксиалкила, метоксиметила, метоксиэтила, этоксиметила, этоксиэтила и галогена, или, альтернативно, два R^d, связанные с одним и тем же атомом углерода и взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода.

15. Соединение пролекарства по п.14, в котором прогруппа R^p выбрана из -CH₂-O-P(O)(OH)₂ и -CH₂CH₂-O-P(O)(OH₂) и их солей.

16. Соединение пролекарства по п.11, в котором прогруппа R^p содержит группу сложного фосфатного эфира.

17. Соединение пролекарства по п.16, в котором прогруппа R^p выбрана из -(CR^dR^d)_y-O-P(O)(OR^e)(OH), -(CR^dR^d)_y-O-P(O)(OR^e)(OR^e),

и их солей, где каждый R^e независимо от других выбран из замещенного или незамещенного низшего алкила, замещенного или незамещенного (C6-C14)арила (например, фенила, нафтила, 4-низшего алкоксифенила, 4-метоксифенила), замещенного или незамещенного (C7-C20)арилалкила (например, бензила, 1-фенилэтан-1-ила, 2-фенилэтан-1-ила), -(CR^dR^d)_y-OR^f, -(CR^dR^d)_y-O-C(O)R^f, -(CR^dR^d)_y-O-C(O)OR^f, -(CR^dR^d)_y-S-C(O)R^f, -(CR^dR^d)_y-S-C(O)OR^f, -(CR^dR^d)_y-NH-C(O)R^f, -(CR^dR^d)_y-NH-C(O)OR^f и -Si(R^d)₃, где каждый R^f независимо от других выбран из водорода, незамещенного или замещенного низшего алкила, замещенного или незамещенного (C6-C14)арила и замещенного или незамещенного (C7-C20)арилалкила;

каждый R^g независимо от других выбран из водорода и низшего алкила;

каждый R^h независимо от других выбран из водорода, замещенного или незамещенного низшего алкила, замещенного или незамещенного низшего циклогетероалкила, замещенного или незамещенного (C6-C14)арила, замещенного или незамещенного (C7-C20)арилалкила и замещенного или незамещенного 5-14-членного гетероарила; z является целым числом от 0 до 2 и R^d и y имеют значения, определенные в п.14.

18. Соединение пролекарства по п.11, в котором R^p выбран из -CH₂-O-P(O)(OH)₂, -CH₂CH₂-O-P(O)(OH)₂, -CH₂OH и их солей.

19. Соединение пролекарства по п.2, которое имеет структуру (III)

где каждый R³⁰, R³¹ и R³² независимо друг от друга выбран из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, (C6-C14)арила, фенила, 5-14-членного гетероарила, (C7-C20)арилалкила, бензила, 7-20-членного гетероарилалкила, -OR, хлора, фтора, брома, цианогруппы, нитрогруппы, -C(O)R, -C(O)OR, -NRR, -S(O)₂NRR, -C(O)NRR, -N(R)S(O)₂R и -NC(O)OR, где каждый R независимо от других выбран из водорода и низшего алкила и R^p выбран из -CH₂-O-P(O)(OH)₂, -CH₂CH₂-O-P(O)(OH)₂, -CH₂OH, и его соли.

20. Соединение пролекарства по п.19, в котором каждый R³⁰, R³¹ и R³² означает метоксигруппу.

21. Композиция, содержащая соединение пролекарства по п.1 и приемлемый носитель, эксципиент и/или разбавитель.

22. Способ введения субъекту соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно структурной формуле (IV)

включая его соли, гидраты, сольваты и N-оксиды,

где Z¹, Z², R², R⁵, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ имеют значения, определенные в п.2, и Y² выбран из CH₂, NH, O и S, включающий в себя введение субъекту соединения пролекарства по п.2.

23. Способ ингибирования дегрануляции клеток у субъекта, включающий в себя введение субъекту соединения пролекарства по п.2 в количестве, эффективном для ингибирования дегрануляции.

24. Способ по п.23, в котором заболевание выбрано из аллергического заболевания, неудовлетворительного рубцевания, заболевания, связанного с деструкцией тканей, заболевания, связанного с воспалением тканей, воспаления и образования рубцов.

25. Способ по п.23, в котором заболеванием является ревматоидный артрит.

26. Способ ингибирования активности киназы Syk у субъекта, включающий в себя введение субъекту соединения пролекарства по п.2 в количестве, эффективном для ингибирования активности киназы Syk.

27. Способ ингибирования каскада трансдукции сигнала Fc-рецептора у субъекта, включающий в себя введение субъекту соединения пролекарства по п.2 в количестве, эффективном для ингибирования каскада трансдукции сигнала Fc-рецептора.

28. Способ по п.27, в котором Fc-рецептор выбран из FcαRI, FcγRI, FcγRIII и FcεRI.

29. Способ лечения или профилактики аутоиммунного заболевания у субъекта и/или одного или нескольких связанных с указанным заболеванием симптомов, включающий в себя введение субъекту соединения пролекарства по п.1 в количестве, эффективном для лечения или профилактики аутоиммунного заболевания.

30. Способ по п.29, в котором аутоиммунное заболевание выбрано из аутоиммунных заболеваний, которые часто называют аутоиммунными заболеваниями одного органа или одного типа клеток, и аутоиммунных заболеваний, которые часто называют заболеваниями, в которые вовлечено системное аутоиммунное расстройство.

31. Способ по п.29, в котором аутоиммунное заболевание выбрано из тиреоидита Хашимото, аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунного атрофического гастрита у больных с пернициозной анемией, аутоиммунного энцефаломиелита, аутоиммунного орхита, болезни Гудпасчера, аутоиммунной тромбоцитопении, симпатической офтальмии, миастении gravis, диффузного токсического зоба, первичного билиарного цирроза, хронического агрессивного гепатита, язвенного колита, мембранной гломерулопатии, системной красной волчанки, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена, синдрома Рейтера, полимиозита-дерматомиозита, системного склероза, нодозного полиартрита, рассеянного склероза и буллезного пемфигоида.

32. Способ лечения ревматоидного артрита у субъекта, включающий в себя введение субъекту, страдающему ревматоидным артритом, соединения пролекарства по п.2 в количестве, эффективном для получения терапевтической пользы.

33. Способ по п.32, в котором вводимое количество соединения пролекарства является эффективным для достижения концентрации в сыворотке соответствующего лекарственного средства, которая равна или выше IC₅₀ лекарственного средства для ингибирования Syk, измеренной в анализе in vitro.

34. Способ по п.32, в котором соединение пролекарства представляет собой соединение согласно структурной формуле (V) и/или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват и/или N-оксид:

35. Соединение, предназначенное для получения пролекарства по п.2, имеющее структуру согласно формуле (VI)

включая его соли, сольваты, гидраты и N-оксиды,

где Y³ выбран из CH₂, NR²⁶, O, S, S(O) и S(O)₂;

R², R⁵, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, Z¹ и Z² имеют значения, определенные в п.2; и

каждый R²⁶ независимо от других выбран из водорода и фосфорсодержащей прогруппы при условии, что по меньшей мере один R²⁶ отличен от водорода.

36. Соединение по п.35, которое представляет собой соединение согласно структурной формуле (VII)

включая его соли, гидраты, сольваты и N-оксиды,

где R², R⁵, Z², R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ и R²¹ имеют значения, определенные ранее, и Y⁴ выбран из CH₂, NH, O и S.

37. Соединение по п.35, в котором R²⁶ выбран из -CH₂-O-P(O)(OR^f)₂, -CH₂CH₂-O-P(O)(OR^f)₂ и их солей, где каждый из R^f означает одинаковые или разные низшие алкилы.

38. Соединение по п.37, которое имеет структуру (VIII)

где R²⁶ выбран из -CH₂-O-P(O)(OtBu)₂, -CH₂CH₂-O-P(O)(OtBu)₂ и их солей.

39. N4-(2,2-диметил-4-[(диводородфосфонокси)метил]-3-оксо-5-пиридо[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(3,4,5-триметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин и его соли и сольваты.

40. N4-(2,2-диметил-4-[гидроксиметил]-3-оксо-5-пиридо[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(3,4,5-триметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин и его соли и сольваты.