Гексациклическое соединение - RU2071476C1

Код документа: RU2071476C1

Чертежи

Описание

Изобретение относится к новому соединению, обладающему противоопухолевой активностью, и способу его получения.

Камптотецин является пентациклическим алкалоидом, выделенным из коры, корней, плодов или листьев Camptotheca acuminata. Известно, что это соединение проявляет противоопухолевую активность вследствие его способности ингибировать синтез нуклеиновой кислоты. Однако в соответствии с результатами клинических испытаний, проводимых в США, было обнаружено, что данное соединение вызывает проблемы с точки зрения безопасности, и его исследование и разработка в качестве медицинского средства было прекращено.

После этого во всем мире проводили исследования с целью поиска производных камптотецина, обладающих лучшей активностью и меньшей токсичностью. Однако пока не появилось сообщений о производных с удовлетворительными клиническими результатами.

Другой проблемой этого соединения при использовании в качестве медицинского средства является недостаточная растворимость камптотецина в воде. В качестве одного из средств повышения растворимости камптотецина в воде известен способ раскрытия лактонового кольца и перевода его в карбонат натрия. Однако продукт, полученный данным способом, проявляет весьма пониженную противоопухолевую активность. Поэтому все еще остается потребность в разработке водорастворимых производных камптотецина с сохраненным лактоновым кольцом.

Были проведены обширные исследования с целью получения производных камптотецина с лучшей активностью и более высокой безопасностью, а также с отличными характеристиками, которые необходимы для используемых лекарств, и обнаружено, что гексациклические соединения, полученные с помощью присоединения к камптотецину водорастворимого кольца, имеют характеристики, лучшие, чем у камптотецина. Данная находка привела к созданию данного изобретения.

Таким образом, целью изобретения является предоставление гексациклического соединения следующей общей формулы:

где R₁ и R₂ независимо представляют атом водорода, гидроксильную группу, C_1-6-алкильную группу (термин "C_1-6-алкильная группа", который будет использоваться здесь далее, обозначает алкильную группу с 1 6 атомами углерода), которая может содержать атом галогена, нитро- или цианогруппу, С_1-6-алкокси-группу, атом галогена, цианогруппу, аминогруппу, которая может содержать защитную группу;
R₃ представляет C_1-6-алкильную группу;
R₄ представляет аминогруппу, которая может содержать защитную группу, C_1-6-алкиламиногруппу, которая может содержать защитную группу, которая может содержать защитную группу, сульфокислотную группу;
Z представляет атом кислорода, атом серы, метиленовую группу или иминогруппу;
m 0 или 1;
n 1 или 2;
его физиологически приемлемых солей.

Предпочтительными примерами групп, представленных R₁ или R₂ в формуле (1), являются C_1-3-алкил, гидроксиметил, гидроксил, C_1-3-алкоксигруппа, галоген, аминогруппа, цианогруппа и аналогичные.

Этильная группа и подобные приведены в качестве предпочтительных групп для R₃.

Аминогруппа, C_1-6-алкиламиногруппа, амино-C_1-6 -алкильная группа даны в качестве предпочтительных групп для R₄. Среди них особо предпочтительными являются метиламиногруппа, диметиламиногруппа, аминометил, этиламиногруппа, диэтиламиногруппа, аминоэтил, и аналогичные.

Когда заместитель R₄ и заместитель R₁ или R₂ соединения (1) выбраны подходящим образом, соединение обладает значительной растворимостью в воде и подходящей липофильностью и, таким образом, проявляет превосходные свойства. Липофильность является параметром проницаемости вещества через клеточную мембрану, а улучшение проницаемости через клеточную мембрану обеспечивает цитотоксичность по отношению к раковым клеткам.

Примеры предпочтительных сочетаний R₄, R₁ и R₂ включают следующие:
R₄ NH₂, NHCH₃ или N(CH₃)₂;
R₁ или R₂ CH₃ или C₂ H₅.

Среди них наиболее предпочтительным является сочетание, когда R₄ - NH₂, R₁ 4-метил, и R₂ 5-фтор.

Когда R₄ является NH₂ и R₁ или R₂ является ОН, получают только незначительную проницаемость клеточной мембраны и, следовательно, предпочтительно, чтобы соединение переводилось в пролекарство, другими словами, ОН группу превращают в -O-Y или -O-CO-Y. Y представляет амино, диалкиламино, диалкиламиноалкиламино, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, гетероциклическую группу, которая может содержать один или более C_1-6-алкилов, C_1-6-алкоксигруппу, аминогрупп, галогенов, нитро- или цианогрупп, или алкильную группу с гетероциклическим кольцом, которое может содержать одну или более алкильных групп, C_1-6-алкокси, амино, галоид, нитро или цианогрупп.

Предпочтительными защитными группами для аминогруппы являются формил, ацетил, тритил, трет-бутоксикарбонил, бензил, n-метоксибензилоксикарбонил и подобные.

Среди соединений формулы (1) особенно предпочтительными являются соединения с 6-членным кольцом А, представленные следующей формулой:

Кроме того, среди соединений формулы (1) с точки зрения медицинской активности предпочтительными являются соединения, в которых асимметрический углерод в положении 9 F-кольца принимает конфигурацию S-типа.

Предлагаемые соединения можно получить в соответствии со способом, приведенным в качестве примера, по следующей реакционной схеме:

В соответствии с приведенной выше схемой реакции аминокетон (2) и пираноиндолизин (3) конденсируют по реакции Friedlaender, получая соединение (1).

Аминокетоны (2) являются известными соединениями, их можно легко получить методами, известными в технике. Удобные условия проведения этой реакции конденсации соединений (2) и (3) с замыканием кольца могут быть выбраны из условий, при которых реакцию проводят при комнатной температуре или повышенной в присутствии кислоты или основания.

К выбору используемого растворителя ограничений нет, если растворитель инертен по отношению к реакции. Примеры таких растворителей включают ароматические углеводороды такие, как бензол, толуол, ксилол и подобные, галоидированные углеводороды такие, как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и подобные, эфиры такие, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилцеллозольв, диэтилцеллозольв, диглим и подобные, низшие спирты такие, как метанол, этанол, пропанол, трет-бутанол и подобные, амиды такие, как ацетамид, диметилацетамид, N,N-диметилформамид и подобные и уксусная кислота. Более предпочтительными растворителями являются бензол, толуол и уксусная кислота.

Для реакции можно использовать и органическую, и неорганическую кислоту, Соляная кислота и серная кислота типичные примеры данных неорганических кислот. Органические кислоты, которые можно использовать, включают сульфоновые кислоты такие, как метансульфокислота, трифторметансульфокислота, бензолсульфокислота, n-толуолсульфокислота, пиридин-n-толуолсульфонат; карбоновые кислоты такие, как уксусная кислота и подобные. Особо предпочтительными являются n-толуолсульфокислота, пиридин-n-толуолсульфонат, уксусная кислота и подобные. Здесь уксусная кислота может быть также и растворителем.

Используемые в реакции основания могут быть и неорганическими, и органическими. В качестве примеров неорганических оснований приведены гидроокиси, карбонаты, бикарбонаты и гидриды щелочных металлов такие, как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидрид натрия и подобные. Органические основания включают алкоголяты щелочных металлов такие, как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия и подобные; третичные алкиламины такие, как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и подобные; ароматические третичные амины такие, как N,N-диметиланилин, N, N-диэтиланилин, N,N-диметиламинопиридин и подобные; пиридин, 1,8-диазабициклоундецен и подобные. Предпочтительными основаниями являются карбонат калия и триэтиламин.

Некоторые соединения формулы (1) нестабильны к действию основных соединений. Следовательно, необходимо уделять специальное внимание условиям реакции при использовании оснований. Например, необходимо проводить реакцию при относительно низкой температуре, в течение небольшого периода времени или в кислой среде.

Обычно реакцию проводят при температуре 20 150^oC, предпочтительно при 80 120^oC. Однако в зависимости от характеристик соединения (3), желательно проводить реакцию при охлаждении на льду. Время реакции может быть 1 48 ч. Обычно реакция завершается за 1 24 ч.

Типичным примером проведения реакции является кипячение с обратным холодильником реакционной смеси в бензоле, толуоле или уксусной кислоте в присутствии пиридин-n-толуолсульфоната.

Когда группа R₁, R₂ или R₄ или заместитель в них является аминогруппой с защитной группой, то защитную группу можно удалить восстановлением или гидролизом кислотой или щелочью.

Соединение с алкоксигруппой можно превратить в соответствующее гидроксильное производное путем его обработки хлоридом алюминия или бромидом алюминия в инертном растворителе таком, как толуол, бензол или подобные, или путем нагревания в растворе бромистоводородной кислоты.

Соединение с нитрогруппой можно перевести в соответствующее аминопроизводное путем каталитического восстановления на платине, палладии или подобном.

Соединение с аминогруппой можно перевести в соответствующее гидроксильное производное через диазониевое соединение путем взаимодействия с нитритом натрия или подобным в кислотном растворителе при низкой температуре с последующим гидролизом диазониевой соли.

Соединение с аминогруппой можно также перевести в соответствующее галоген-производное по реакции Сандмейера через соль диазония, которая упоминалась выше. Обычные условия реакции Сандмейера можно применить к данной реакции, используя хлорид меди, бромид меди или подобные.

Обычно предлагаемое соединение можно перевести в форму физиологически приемлемой соли, например соли щелочного металла или щелочноземельного металла, используя гидроокись соответствующего металла; или когда такое соединение является основным, как соединения с аминогруппой и подобные, его можно перевести в неорганическую или органическую соль, используя неорганические кислоты такие, как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота или подобные, или органические кислоты такие, как муравьиная кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота или подобные.

Антиопухолевые эффекты предлагаемых соединений.

Антиопухолевые эффекты предлагаемых соединений, полученных таким образом, описаны далее при помощи экспериментальных примеров.

Экспериментальный пример 1.

Клетки лейкемии мышей Р388 помещают на микроплату с 96 ячейками, 2,5 х 10³ клеток на ячейку. Испытываемый образец добавляют через 24 ч. Клетки культивируют в условиях 5 СО₂ при 37^oC в течение 3 дней. Через 4 ч после добавления образца добавляют 3-(4, 5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2Н-тетразолилбромид (МТТ). После добавления 200 μл/мл изопропилового спирта, содержащего 0,04 н. HCl измеряют абсорбцию при 540 нм для определения IC₅₀. Результаты представлены в таблице.

В данной таблице приводятся также данные, характеризующие способность предлагаемых соединений ингибировать активность ацетилхолинэстеразы (AChE), вызывающей неблагоприятное действие производных камптотецина.

Предлагаемые соединения демонстрируют циктотоксическое действие (МТТ тест) на лейкемию мышей, которое примерно в 1, 5 5 раз выше, чем действие соединений известного уровня. Другими словами, предлагаемые соединения превосходят известные по противоопухолевому действию.

Более того, ингибирующая активность предлагаемых соединений в отношении AChE составляет величину примерно 4/10 1/00 активности соединений известного уровня. Это свидетельствует о том, что предлагаемые соединения в большей степени свободны от неблагоприятных побочных действий на желудочно-кишечный тракт, таких, как понос и рвота, которые проявляются сразу после приема и свойственны для соединений известного уровня.

Помимо того, что предлагаемые соединения обладают превосходной антиопухолевой активностью и высокой степенью безопасности, они являются водорастворимыми, превосходя водорастворимость известных соединений в 16 и более раз. Они полезны в качестве антиопухолевых препаратов.

Другие отличительные признаки изобретения станут очевидны в ходе последующего описания типичных примеров, которые приведены для иллюстрации изобретения, но не ограничивают его области.

Пример 1.

Получение (9S)-1-ацетиламино-9-этил-2,3-дигидро-9-окси-1Н, 12-бензо-[de]- пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1,2-b]-хинолин-10,13-(9Н, 15Н)-диона

1) 8-Ацетиламино-1-тетралон.

10 г 1-ацетиламино-тетралина растворяют в смеси растворителей: 400 мл ацетона и 40 мл 15 водного раствора сульфата магния. Раствор выдерживают при 0^oC и добавляют 42 г перманганата калия, затем перемешивают в течение 20 мин при той же температуре, 800 мл воды добавляют к остатку, полученному при концентрировании раствора. Полученный таким образом осадок экстрагируют хлороформом и экстракт промывают соляным раствором и сушат над сульфатом магния. Остаток, полученный при концентрировании раствора, хроматографируют на колонке с силикагелем, используя хлороформ в качестве элюента для получения фракций, содержащих требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 5,46 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 2,08 2,14 (2Н, м), 2,23 (3Н, с), 2,70 (2Н, т, J 6,8 Гц), 2,97 (2Н, т, J 6,8 Гц), 6,93 (1Н, д, J 6,8 Гц), 7,44 (1Н, т, J 8,3 Гц), 8,59 (1Н, д, J 8,3 Гц).

2) 8-Ацетиламино-2-оксиимино-1-тетралон.

К реакционному раствору, полученному суспендированием 316 мг трет-бутилата калия в 18 мл тетрагидрофурана (далее здесь обозначен ТГФ) и охлажденному до 0^oC, в потоке азота понемногу добавляют раствор 500 мг соединения, полученного в (1), в 2 мл ТГФ. После перемешивания в течение 10 мин при той же температуре и добавления 0, 35 мл бутилнитрита смесь нагревают при 50^oC в течение 1 ч при перемешивании. Осадок, полученный при добавлении к реакционной смеси диэтилового эфира, собирают фильтрованием. Полученный таким образом порошок суспендируют в 10 водном растворе соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают соляным раствором и сушат над сульфатом магния. Остаток, полученный при концентрировании раствора, хроматографируют на колонке с силикагелем, используя смесь этилацетат-гексан (1 1) в качестве элюента, получая фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 320 мг указанного соединения.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1 : 3440, 1698, 1678, 1608, 1580, 1518.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 2,26 (3Н, с), 3,08 (4Н, с), 6,98 (1Н, д, J 7,4 Гц), 7,53 (1Н, т, J 7,7 Гц), 8,64 (1Н, д, J 8,5 Гц).

МАСС m/z: 232 (M⁺).

3) 2,8-Диацетиламино-1-тетралон.

1 г порошка цинка добавляют к раствору 300 мг соединения, полученного в (2), растворенного в смеси растворителей: 10 мл уксусной кислоты и 10 мл уксусного ангидрида; перемешивают смесь в течение 40 мин при комнатной температуре. Нерастворимые вещества удаляют фильтрованием, а фильтрат концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата и гексана, получая 263 мг указанного соединения.

ИКν $\frac{КBr}{max/}$ см^-1: 3280, 1660, 1596, 1516.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 1,6 2,0 (1Н, м), 2,11 (3Н, с), 2,23 (3Н, с), 2,6 3,0 (1Н, м), 3,1 3,4 (2Н, м), 4,6 4,8 (1Н, м), 6,93 (1Н, д, J 6,8 Гц), 7,49 (1Н, т, J 8,3 Гц), 8,59 (1Н, д, J 8,3 Гц).

МАСС m/z: 260 (M⁺).

4) 2-Ацетиламино-8-амино-1-тетралон.

245 мг соединения, полученного в (3), растворяют в 40 мл 3 н. соляной кислоты и нагревают при 60^oC в течение 1 ч при перемешивании. После охлаждения до 0^oC реакционный раствор нейтрализуют карбонатом натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над сульфатом магния. Остаток, полученный после удаления растворителя, перекристаллизовывают из этилацетата и гексана, получая 150 мг указанного соединения.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3424, 3304, 1668, 1632, 1558, 1508.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 1,6 2,0 (1Н, м), 2,09 (3Н, с), 2,6 3,2 (3Н, м), 4,41 4,67 (1Н, м), 6,47 6,71 (2Н, м) 7,12 7,26 (1Н, м).

МАСС m/z: 218 (M⁺).

5) (9S)-1-ацетиламино-9-этил-2,3-дигидро-9-окси-1Н, 12Н-бензо-[de]- пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1,2-b]-хинолин-10,13-(9Н, 15Н)-дион.

361 мг (S)-4-этил-4-окси-7,8-дигидро-1Н-пирано-[3,4-f] -индолизин-3,6,10(4Н)- триона (далее здесь обозначается, как "трион") добавляют к раствору 300 мг соединения, полученного в (4), в 200 мл толуола. Смесь нагревают с обратным холодильником, используя аппарат Deanstark, в течение 10 мин. К смеси добавляют 1 мг пиридин-n-толуолсульфоната (далее здесь обозначен "ППТС"), смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение следующих 24 ч. После охлаждения остаток, полученный после удаления толуола при концентрировании, суспендируют в 300 мл растворителей хлороформ-метанол (10 1). Нерастворимые вещества удаляют и остаток растирают с метанолом, получая 336 мг указанного соединения.

Т. пл. выше 240^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3452, 1750, 1660.

ЯМР (ДМСО-D₆ ) м.д. (0,89 (3Н, т, J 7,2 Гц), 1,83 1,92 (2Н, м), 1,94 (3Н, д, J 4 Гц), 2,09 2,17 (2Н, м), 3,14 3,31 (2Н, м), 5,21 (2Н, д, J 5,6 Гц), 5,42 (2Н, д, J 5,6 Гц), 5,58 5,61 (1Н, д), 6,50 (1Н, ш.с), 7,35 (1Н, д, J 2,4 Гц), 7,52 (1Н, д, J 7,2 Гц), 7,79 (1Н, т, J 7,2 Гц), 8,02 (1Н, д, J 8,7 Гц), 8,52 (1Н, т, J 9,5 Гц).

МАСС m/z: 445 (M⁺).

Пример 2.

Получение (9S)-1-амино-9-этил-2,3-дигидро-9-окси-1Н,12Г-бензо-[de]- пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1,2-b]-хинолин-10,13 (9Н,15Н)- дионгидрохлорида

Смесь, полученная при добавлении 300 мг соединения, полученного в примере 1, к 100 мл 6 н. водного раствора соляной кислоты, реагирует при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч. После того, как смеси дают остыть, ее концентрируют, 100 мл воды добавляют к остатку, удаляя нерастворимые вещества фильтрованием, используя FALCON 7105 (0.22 μм). Остаток, полученный концентрированием фильтрата, чистят методом жидкостной хроматографии при повышенном давлении на колонке с обратным током HPLC (CAPCE LL PAK C18: производство Shiseido Co.), используя смесь ацетонитрил вода 1 н. соляная кислота (20 80 2) и разделяя два типа диастереомеров. Остаток, полученный при концентрировании первой фракции, осаждают в метаноле и ацетонитриле, получая 74 мг указанного соединения (изомер А). Аналогичным образом из следующей фракции получают 90 мг указанного соединения (изомер В). В следующих примерах изомеры, которые элюируют первыми из обратной колонки HPLC, обозначены, как изомеры А, а вторые изомеры, как изомеры В.

Изомер А.

Т. пл. выше 240^oC (разлагается).

[α] $\frac{20}{D}$ = +178^° (с 0,25 в H₂O).

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3440, 1738, 1658.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,90 (3Н, т, J 7,2 Гц), 1,85 1,94 (2Н, м), 2,17 2,23 (1Н, м), 3,20 3,23 (1Н, м), 3,36 3,43 (1Н, м), 5,12 (1Н, ш.с), 5,42 5,46 (3Н, м), 5,94 (1Н, д, J 19 Гц), 6,53 (1Н, с), 7,38 (1Н, с), 7,61 (1Н, д, J 7,2 Гц), 7, 85 (1Н, т, J 7,2 Гц), 8,09 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,77 (3Н, ш).

МАСС m/z: 403 (M⁺).

Изомер В.

Т. пл. выше 240^oC (разлагается).

[α] $\frac{20}{D}$ = -38^° (c 0,25 в H₂O).

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3444, 1740, 1658.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,89 (3Н, т, J 7,2 Гц), 1,84 1,93 (2Н, м), 2,16 2,23 (1Н, м), 3,21 3,24 (1Н, м), 3,38 3,45 (1Н, м), 5,13 (1Н, ш.с), 5,42 5,49 (3Н, м), 5,98 (1Н, д, J 19 Гц), 7,38 (1Н, с), 7,61 (1Н, д, J 7,2 Гц), 7,86 (1Н, т, J 7, 2 Гц), 8,09 (1Н, д, J 8,8 Гц).

МАСС m/z: 403 (M⁺).

Пример 3.

Получение (9S)-1-ацетиламино-9-этил-2,3-дигидро-9-окси-4- метокси-1Н, 12Н-бензо-[de] -пирано-[3', 4': 6,7] -индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13 (9Н, 15Н)-диона

1) 2-Оксиимино-5-метокси-8-нитро-1-тетралон.

Выполняют процедуру, аналогичную процедуре примера 1 (2) за исключением того, что используют 1,5 г 5-метокси-8-нитро-1-тетралон вместо 8-ацетиламино-1-тетралона. После обработки таким же образом, как в примере 1 - (2) получают 740 мг указанного соединения.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3428, 3256, 1696, 1604, 1580, 1534.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 2,95 (4Н, с), 3,94 (3Н, с), 7,32 (1Н, д, J 8,7 Гц), 7,78 (1Н, д, J 8,7 Гц).

МАСС m/z: 251 (M⁺).

2) 2,8-диацетиламино-5-метокси-1-тетралон.

Выполняют процедуру, аналогичную процедуре в примере 1 (3), за исключением того, что используют 500 мг соединения, полученного в (1), вместо 8-ацетиламино-2-оксиимино-1-тетралона. После обработки аналогичным образом, как в примере 1 (3), получают 225 мг указанного соединения.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3432, 1696, 1642, 1532.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 1,6 2,0 (1Н, м), 2,11 (3Н, с), 2,21 (3Н, с), 2,6 3,2 (3Н, м), 3,85 (3Н, с), 4,5 4,8 (1Н, м), 7,09 (1Н, д, J 9,2 Гц), 8,55 (1Н, д, J 9,2 Гц).

МАСС m/z: 290 (M⁺).

3) 2-Ацетиламино-8-амино-5-метокси-1-тетралон.

Выполняют процедуру, аналогичную процедуре примера 1 (4), за исключением того, что используют 200 мг соединения, полученного в (2), вместо 2,8-диацетиламино-1-тетралона. После обработки аналогичным образом, как в примере 1 (4), получают 130 мг указанного соединения.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3444, 2940, 1632, 1564, 1534.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 1,6 2,0 (1Н, м), 2,08 (3Н, с), 2,6 3,4 (3Н, м), 3,77 (3Н, с), 4,52 4,61 (1Н, м), 6,52 (1Н, д, J 9 Гц), 6,98 (1Н, д, J 9,2 Гц).

МАСС m/z: 248 (M⁺ ).

4) (9S)-1-ацетиламино-9-этил-2,3-дигидро-9-окси-4-метокси-1Н, 12Н- бензо-[d-e]-пирано[3',4':6,7]-индолизино-[1,2-b]-хинолин-10,13 (9Н, 15Н)-дион.

125 мг соединения, полученного в (3), реагируют с 133 мг триона в течение 24 ч аналогичным образом, как в примере 1 (5). После обработки аналогичным образом (по примеру 1 (5)), получают 207 мг указанного соединения.

Т. пл. выше 240^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max/}$ см^-1: 3448, 1748, 1660, 1600.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,88 (3Н, дт, J 3,2, 7,2 Гц), 1,84 1,89 (2Н, м), 1,92 (3Н, д, J 4,8 Гц), 2,06 2,07 (2Н, м), 3,07 3,08 (2Н, м), 4,00 (3Н, с), 5,20 (2Н, д, J 4,8 Гц), 5,41 (2Н, д, J 4,8 Гц), 5,52 5,54 (1Н, м), 6,48 (1Н, д, J 1,6 Гц), 7,28 (1Н, д, J 2,4 Гц), 7,77 (1Н, д, J 9,5 Гц), 8,08 (1Н, д, J 9,5 Гц), 8,44 (1Н, т, J 9,5 Гц).

МАСС m/z: 475 (M⁺).

Пример 4.

Получение (9S)-1-амино-9-этил-2,3-дигидро-9-окси-4-метокси-1Н,12Н-бензо-[de] пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1, 2-b]-хинолин-10,13 (9Н,15Н)- дионгидрохлорида

Вводят в реакцию 102 мг соединения, полученного в примере 3 (4), и обрабатывают аналогичным образом, как в примере 2, получая 50 мг изомера А и 44 мг изомера В указанного соединения.

Изомер А.

Т. пл. выше 240^oC (разлагается).

[α] $\frac{20}{D}$ = +78^° (c 0,25 в H₂O).

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3448, 2936, 1740, 1658, 1598.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,90 (3Н, т, J 7,2 Гц), 1,84 1,93 (2Н, м), 2,07 2,12 (1Н, м), 2,94 3,00 (1Н, м), 3,25 3,33 (1Н, м), 4,03 (3Н, с), 5,07 (1Н, ш), 5,40 5,44 (3Н, м), 5,91 (1Н, д, J 19 Гц), 7,32 (1Н, с), 7,83 (1Н, д, J 9,5 Гц), 8,15 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,75 (3Н, ш).

МАСС m/z: 433 (M⁺).

Изомер В.

Т. пл. выше 240^oC (разлагается).

[α] $\frac{20}{D}$ = -34^° (c 0,25 в H₂O).

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3448, 1744, 1654.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,89 (3Н, т, J 7,2 Гц), 1,84 1,91 (2Н, м), 2,06 2,12 (1Н, м), 2,95 3,01 (1Н, м), 4,03 (3Н, с), 5,07 (1Н, ш), 5,41 - 5,44 (3Н, ш. с), 5,93 (1Н, д, J 19 Гц), 7,32 (1Н, с), 7,84 (1Н, д, J 9,5 Гц), 8,16 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,78 (3Н, ш).

МАСС m/z: 433 (M⁺).

Пример 5.

Получение (9S)-1-амино-9-этил-2,3-дигидро-4, 9-диокси-1Н,12Н-бензо-[de]- пирано-[3', 4': 6,7]-индолизино-[1,2-b]-хинолин-10,13-(9Н, 15Н)- дионгидрохлорида

90 мг соединения, полученного в примере 3 (4), добавляют к 30 мл 47 водного раствора бромистоводородной кислоты, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. К остатку, полученному при удалении растворителя при пониженном давлении, добавляют 30 мл воды. Нерастворимые вещества удаляют фильтрованием, используя FALCON 7105 (0.22 μм). Остаток, полученный при концентрации фильтрата, чистят на HPLC с обратным током (CAPCELLPAK C18: товарный знак, производства Shiseido Co.), используя смесь ацетонитрил вода 1 н. соляная кислота (20 80 2) и получая 34 мг изомера А и 35 мг изомера В указанного соединения.

Изомер А.

Т. пл. выше 240^oC (разлагается).

[α] $\frac{20}{D}$ = +135 (с = 0.25 в H₂O) (c 0,25 в H₂O).

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,89 (3Н, т, J 7, 2 Гц), 1,83 1,92 (2Н, м), 2,04 2,09 (1Н, м), 2,88 2,95 (1Н, м), 3,20 3,24 (1Н, м), 5,04 (1Н, ш), 5,43 (3Н, м), 5,89 (1Н, д, J 19 Гц), 7,29 (1Н, с), 7,61 (1Н, д, J 8,7 Гц), 7,99 (1Н, д, J 9,5 Гц), 8,71 (3Н, ш), 10,5 (1Н, ш).

МАСС m/z: 419 (M⁺).

Изомер В.

Т. пл. выше 240^oC (разлагается).

(с 0,2 в H₂O).

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,89 (3Н, т. J 7,2 Гц), 1,84 1,91 (2Н, м), 2,07 2,09 (1Н, м), 2, 88 2,95 (1Н, м), 3,21 3,24 (1Н, м), 5,05 (1Н, ш), 5,39 5,47 (3Н, м), 5,88 (1Н, д, J 19 Гц), 7,29 (1Н, с), 7,61 (1Н, д, J 8,7 Гц), 7,98 (1Н, д, J 8,7 Гц), 8,68 (3Н, ш), 10,5 (1Н, ш)
МАСС m/z: 419 (M⁺).

Пример 6.

Получение (9S)-9-этил-2,3-дигидро-9-окси-4-метокси-3- (1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)- 1Н, 12Н-бензо-[de]-пирано-[3',4':6,7]- индолизино-[1, 2-b]-хинолин-10,13-(9Н, 15Н)-диона.

1) 4-Окси-5-метокси-8-нитро-1-тетралон.

2,0 г 5-метокси-8-нитро-тетралона (описан в открытой выкладке Японского Патента (KO-Kai) 279891/1989) и 2,05 г N-бромсукцинимида растворяют в 50 мл четыреххлористого углерода. После добавления каталитического количества перекиси бензоила смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и добавляют 50 мл хлороформа. Смесь промывают 10 водным раствором гидроокиси натрия, водой и насыщенным соляным раствором в указанном порядке, сушат над безводным сульфатом натрия. К остатку, полученному при удалении растворителя, добавляют 5 мл тетрагидрофурана, 5 мл этанола, 8 мл воды и 250 мг карбоната кальция, смесь кипятят с обратным холодильником. Остаток, полученный при удалении растворителя из реакционной смеси, после добавления 50 мл воды экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и хроматографируют на колонке с силикагелем, используя смесь хлороформ-этилацетат (4 1) в качестве элюента, получая фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 1,49 г светло-желтого порошка указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 2,2 2,4 (2Н, м), 2,5 2,7 (2Н, м), 3,0 3,2 (1Н, м), 4,00 (3Н, с), 5,29 (1Н, с), 7,09 (1Н, д, J 8,8 Гц), 7,52 (1Н, д, J 8,8 Гц).

2) 8-Амино-5-метокси-4-(1, 3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-тетралон.

424 мг соединения, полученного в (1), как указано выше, 288 мг фталимида и 517 мг трифенилфосфина добавляют к 20 мл высушенного ТГФ. К указанной смеси медленно добавляют диэтилазодикарбоксилат (далее здесь обозначен "ДЭАД") при охлаждении на бане из воды со льдом. После перемешивания в течение 30 мин при той же температуре смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают насыщенным соляным раствором и сушат над сульфатом магния. К остатку, полученному при концентрировании раствора, добавляют 50 мл диоксана, 50 мл этанола и 280 мг 10 палладия на углероде в качестве катализатора гидрирования. После удаления катализатора фильтрованием и концентрирования фильтрата остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя смесь хлороформ-этилацетат (9 1) в качестве элюента, получая фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 306 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 2,1 3,2 (4Н, м), 3,36 (3Н, с), 5,70 (1Н, м), 6,56 (1Н, д, J 9 Гц), 6,86 (1Н, д, J 9 Гц), 7,6 7,8 (4Н, м).

3) (9S)-9-этил-2,3-дигидро-9-окси-4-метокси-3- (1, 3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1Н, 12Н-бензо-[de] -пирано-[3', 4': 6,7]- индолизино-[1,2-b]-хинолин-10,13(9Н, 15Н)-дион.

К 30 мл толуола добавляют 306 мг соединения, полученного выше в (2), и 220 мг триона. К этому добавляют каталитическое количество ППТС для проведения реакции в аппарате Deanstark при нагревании с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают, собирают осадок фильтрацией, получая таким образом 390 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 1,04 (3Н, т, J 7,6 Гц), 1,8 2,0 (2Н, м), 2,3 2,4 (1Н, м), 2,5 2,56 (1Н, м), 3,1 3,2 (1Н, м), 3,3 3,41 (1Н, м), 3,87 (3Н, с), 5,25 (2Н, с), 5,31, 5,75 (2Н, АВ кв. J 15,9 Гц), 6,05 (1Н, м), 7,52 (1Н, д, J 9,5 Гц), 7,6 7,8 (5Н, м), 8,28 (1Н, д, J 9,5 Гц).

Пример 7.

Получение (9S)-3-амино-9-этил-2,3-дигидро-9-окси-4-метокси-1Н, 12Н-бензо-[de] пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1,2-b]-хинолин-10,13-(9Н, 15Н)- дионгидрохлорида

224 мг соединения, полученного в примере 6 (3), растворяют в 14 мл хлороформа. После добавления 10 мл метанола и затем 1,2 мл гидразинмоногидрата смесь перемешивают в течение 2 ч. После удаления растворителя добавляют 7 мл 5 н. соляной кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч с последующим охлаждением. Добавляют 10 мл воды и удаляют нерастворимые вещества фильтрацией. Остаток, полученный при концентрировании фильтрата, чистят на колонке с обратным током HPLC (CAPCELL PAK C18), используя смесь ацетонитрил - вода 1 н. соляная кислота (20 80 2), получая 94 мг изомера А и 80 мг изомера В указанного соединения.

Изомер А.

Т. пл. выше 215^oC (разлагается).

ЯМР (CD₃OD) м.д. 1,00 (3Н, т, J 7,2 Гц), 1,95 (2Н, м), 2,4 2,5 (1Н, м), 2,5 2,6 (1Н, м), 3,2 3,4 (2Н, м), 4,12 (3Н, с), 5,17 (1Н, м), 5,23 5, 32 (2Н, АВ кв, J 19,1 Гц), 5,37, 5,55 (2Н, АВ кв, J 16,7 Гц), 7,62 (1Н, с), 7,85 (1Н, д, J 9,5 Гц), 8,28 (1Н, д, J 9,6 Гц).

Изомер В.

Т. пл. выше 180^oC (разлагается).

ЯМР (CD₃OD) м.д. 1,01 (3Н, т, J 7,1 Гц), 1,97 (2Н, м), 2,3 - 2,45 (1Н, м), 2,5 2,6 (1Н, м), 3,2 3,4 (2Н, м), 4,16 (3Н, с), 5,18 (1Н, м), 5,25 5,38 (2Н, АВ кв, J 19,1 Гц), 5,39, 5,57 (2Н, АВ кв, J 16,7 Гц), 7,67 (1Н, с), 7,89 (1Н, д, J 9,5 Гц), 8,31 (1Н, д, J 9,5 Гц).

Пример 8.

Получение (9S)-3-амино-9-этил-2,3-дигидро-4, 9-диокси-1Н,12Н-бензо-[de]- пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1,2-b]-хинолин-10,13-(9Н, 15Н)- дионгидрохлорида

94 мг изомера А, полученного в примере 7, растворяют в 25 мл уксусной кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 30 ч. После удаления растворителя, добавляют к остатку 10 мл воды и удаляют нерастворимые вещества фильтрацией. Фильтрат чистят на колонке с обратным током HPLC (CAPCELL PAK C18), используя смесь ацетонитрил вода 1 н. соляная кислота (20 80 2). Фракции, содержащие требуемое вещество, концентрируют. 17 мг изомера А указанного соединения получают при осаждении остатка в смеси метанол-этанол-этилацетат. Следуя этой процедуре, из 68 мг изомера В указанного соединения.

Изомер А.

Т. пл. выше 170^oC (разлагается).

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,89 (3Н, т, J 7,2 Гц), 1,82 (2Н, м), 2,1 - 2,2 (1Н, м), 2,4 2,6 (1Н, м), 3,15 3,35 (2Н, м), 4,93 (1Н, м), 5,21, 5,33 (2Н, АВ кв, J 19,1 Гц), 5,41, 5,45 (2Н, А кв, J 15,9 Гц), 7,28 (1Н, с), 7,64 (1Н, д, J 9,5 Гц), 8,20 (1Н, д, J 9,5 Гц), 8,25 8,35 (3Н, м).

Изомер В.

Т. пл. выше 195^oC (разлагается).

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,89 (3Н, т, J 7,6 Гц), 1,8 2,0 (2Н, м), 2,1 2,2 (1Н, м), 2,4 2,6 (1Н, м), 3,15 3,35 (2Н, м), 4,94 (1Н, м), 5,21 5,34 (2Н, АВ кв, J 19,1 Гц), 5,43 (2Н, с), 7,28 (1Н, с), 7,65 (1Н, д, J 9,5 Гц), 8,10 (1Н, д, J 9,5 Гц), 8,25 8,35 (3Н, м).

Пример 9.

Получение (9S)-2-ацетиламино-9-этил-2,3-дигидро-9-окси-4- метокси-1Н, 12Н-бензо-[de] -пирано-[3', 4': 6,7] -индолизино-[1,2-b]- хинолин-10,13-(9Н, 15Н)-диона

1) 2-Ацетиламино-8-метокситетралин.

К раствору 5,18 г 8-метокси-2-тетралона (описан в J. Chem. Soc. 2636. 1965), растворенного в 100 мл метанола, добавляют 560 мг цианоборгидрида натрия и 4,86 г ацетата аммония, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 89 ч. Реакционную смесь охлаждают на льду и доводят рН ниже 1, затем добавляют 500 мл воды. После промывания эфиром доводят рН водного слоя до значения больше 10 гидроокисью калия и экстрагируют эфиром. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и остаток, полученный при удалении растворителя, растворяют в 50 мл хлористого метилена. К раствору добавляют 2 мл пиридина и 2,4 мл уксусного ангидрида и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь промывают 10 водным раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя остаток кристаллизуют в этилацетате и гексане, получая 2,47 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 1,75 2,11 (2Н, м), 1,98 (3Н, с), 2,49 2,58 (1Н, м), 2,79 3,32 (3Н, м), 3,80 (3Н, с), 4,21 4,37 (1Н, м), 6,62 6,76 (2Н, м), 7,12 (1Н, т, J 7,9 Гц).

2) 2-Ацетиламино-8-метокси-5-нитротетралин.

К 20 мл уксусного ангидрида, охлажденного до 0^oC, медленно добавляют 1,75 мл дымящей азотной кислоты и затем каплю концентрированной серной кислоты. К этому раствору добавляют 2,2 г соединения, полученного в (1), как описано выше, и смесь перемешивают в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляют 40 мл 25 водного раствора гидроокиси натрия и перемешивают в течение 30 мин. Осадок собирают фильтрацией и промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом магния. Остаток, полученный при концентрировании раствора, хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь растворителей хлороформ-метанол (80 1), получая фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 770 мг указанного соединения.

Т. пл. 207 210^oC.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 1,6 2,2 (2Н, м), 2,01 (3Н, с), 2,3 2,6 (1Н, м), 3,10 3,24 (3Н, м), 3,89 (3Н, с), 4,26 (1Н, м), 6,76 (1Н, д, J 9,1 Гц), 7,96 (1Н, д, J 8,9 Гц).

3) 2,5-Диацетиламино-8-метокситетралин.

320 мг соединения, полученного в (2), как описано выше, растворяют в смеси растворителя 5 мл уксусного ангидрида и палладия на углероде, в смеси проводят каталитическое гидрирование в течение 5 ч. После удаления катализатора фильтрацией и концентрирования фильтрата остаток кристаллизуют из хлороформа, получая 190 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 1,6 2,2 (2Н, м), 1,96 (3Н, с), 2,16 (3Н, с), 2,4 2,9 (4Н, м), 3,80 (3Н, с), 4,0 4,4 (1Н, м), 6,68 (1Н, д, J 8,5 Гц), 7,18 (1Н, д, J 8,5 Гц).

4) 3,8-Диацетиламино-5-метокси-1-тетралон.

190 мг соединения, полученного в (3), как описано выше, суспендируют в смеси 16 мл ацетона и 4 мл 15 водного раствора сульфата магния, к раствору добавляют 543 мг перманганата калия, затем перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. После добавления 150 мл воды реакционную смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным соляным раствором и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток кристаллизуют в этилацетате и гексане, получая 124 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 1,96 (3Н, с), 2,21 (3Н, с), 2,6 3,4 (4Н, м), 3,84 (3Н, с), 4,4 4,7 (1Н, м), 7,11 (1Н, д, J 9,2 Гц), 8,61 (1Н, д, J 9,2 Гц).

5) 3-Ацетиламино-8-амино-5-метокси-1-тетралон.

102 мг соединения, полученного в (4), как описано выше, загружают в 20 мл 3 н. водного раствора соляной кислоты, смесь термостатируют при 60^oC в течение 2 ч при перемешивании. После охлаждения до 0^oC реакционную смесь нейтрализуют карбонатом натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над сульфатом магния и хроматографируют на колонке с силикагелем, используя смесь хлороформ-метанол (40 1) в качестве элюента, получая фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 66 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 1,94 (3Н, с), 2,51 3,34 (4Н, м ), 3,76 (3Н, с), 4,06 4,75 (1Н, м), 6,55 (1Н, д, J 9 Гц), 7,00 (1Н, д, J 9 Гц).

6) (9S)-2-ацетиламино-9-этил-2,3-дигидро-9-окси-4- метокси-1Н,12Н-бензо-[de]-пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1, 2-b]- хинолин-10,13-(9Н,15Н)-дион.

126 мг соединения, полученного в (5), и 134 мг триона реагируют в течение 24 ч, затем реакционную смесь обрабатывают таким же образом, как в примере 1 (5), получая 103 мг указанного соединения.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3392, 1748, 1660.

ЯМР (ДМСО-D₆) м. д. 0,98 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,85 (3Н, с), 1,87 - 1,93 (2Н, м), 2,67 2,81 (1Н, м), 3,02 3,09 (1Н, м), 3,97 (3Н, с), 4,22 (1Н, ш), 5,09 5,25 (2Н, м), 5,37 5,46 (2Н, м), 6,47 (1Н, шс), 7,29 (1Н, с), 7,71 (1Н, д, J 9,3 Гц), 8,03 (1Н, д, J 9,3 Гц), 8,13 (1Н, ш).

МАСС m/z: 475 (M⁺).

Пример 10.

Получение (9S)-2-амино-9-этил-2,3-дигидро-9-окси-4-метокси-1Н,12Н-бензо-[de] пирано-[3',4':6,7'индолизино-[1,2-b]-хинолин-10,13-(9Н,15Н)- дионгидрохлорида

48 мг соединения, полученного в примере 9, реагируют и затем смесь обрабатывают таким же образом, как в примере 2, получая 42 мг указанного соединения.

Т. пл. выше 240^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3440, 1744, 1658, 1592.

ЯМР (ДМСО-D₆) м. д. 0,89 (3Н, т, J 3 Гц), 1,83 1,93 (2Н, м), 2,95 3,02 (1Н, м), 3,26 3,33 (1Н, м), 3,76 (1Н, ш), 4,00 (3Н, с), 5,15 - 5,26 (2Н, м), 5,43 (2Н, с), 7,03 (1Н, с), 7,77 (1Н, д, J 9,3 Гц), 8,09 (1Н, д, J 9,3 Гц), 8,55 (3Н, ш).

МАСС m/z: 433 (M⁺).

Пример 11.

Получение (9S)-2-амино-9-этил-2,3-дигидро-4,9-диокси-1Н,12Н-бензо-[de]- пирано-[3', 4': 6,7]-индолизино-[1,2-b]хинолин-10,13 (9Н,15Н)- дионгидрохлорида

Соединение, полученное в примере 9 (46 мг), реагирует, а затем подвергается обработке таким же образом, как в примере 5, при этом получают 18 мг указанного соединения.

Т. пл. выше 240^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max/}$ см^-1: 3420, 1742, 1658, 1590.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,89 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,85 1,92 (2Н, м), 2,91 2,98 (1Н, м), 3,24 3,31 (1Н, м), 3,75 (1Н, ш), 5,23 (2Н, д, J 6,4 Гц), 5,42 (2Н, с), 7,27г (1Н, с), 7,55 (1Н, д, J 9,3 Гц), 7,93 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,48 (3Н, ш с), 10,5 (1Н, ш с).

МАСС m/z: 419 (M⁺).

Пример 12.

Получение (9S)-1-амино-9-этил-1,2-дигидро-9-окси-4- метил-12Н-тиино-[4', 3',2-de]-пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1, 2-b]- хинолин-10,13-(9Н,15Н)- дионгидрохлорида

1) 3,5-Диацетиламино-8-метил-4-тиохроманон.

К 3 мл ТГФ-раствора, содержащего 153 мг трет-бутилата калия, добавляют 9 мл ТГФ-раствора, содержащего 291 мг 5-ацетиламино-8-метил-4-тиохроманона (J. Heterocyclic chem.

, 515. 1974). После перемешивания в течение 5 мин к смеси добавляют 0,22 мл н-бутилнитрита, затем перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После добавления 20 мл эфира реакционную смесь перемешивают еще в течение часа. Выпадающий осадок собирают фильтрацией, тщательно промывают эфиром и растворяют в смеси 20 мл уксусной кислоты и 20 мл уксусного ангидрида. К раствору добавляют около 200 мг порошка цинка при комнатной температуре при перемешивании. После добавления перемешивание продолжают еще в течение 0,5 ч. Нерастворимые соединения убирают фильтрацией, растворитель выпаривают и добавляют 20 мл хлороформа к остатку. Остаток после промывания водой, насыщенным водным раствором гидроокиси натрия и насыщенным соляным раствором в указанном порядке сушат над безводным сульфатом натрия. После испарения растворителя остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя смесь гексан-этилацетат (4 1) в качестве элюента, получая фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 109 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 2,12 (3Н, с), 2,23 (3Н, с), 2,26 (3Н, с), 3,06 (1Н, дд, J 12,5 Гц), 13,7 Гц), 3,60 (1Н, дд, J 4,4 Гц, 12,5 Гц), 4,94 (1Н, ддд, J 4,4 Гц, 4,9 Гц, 13,7 Гц), 6,82 (1Н, м), 7,29 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,39 (1Н, д, J 8,8 Гц).

2) 3-Ацетиламино-5-амино-8-метил-4-тиохроманон.

109 мг соединения, полученного в (1), как описано выше, добавляют к 10 мл 6 н. соляной кислоты, смесь перемешивают в течение 20 мин при 90^oC. После охлаждения смесь подщелачивают путем добавления гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный после удаления растворителя, хроматографируют на колонке с силикагелем, используя смесь хлороформ-этилацетат (4 1) в качестве элюента, получая фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 51 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 2,09 (3Н, с), 2,16 (3Н, с), 2,98 (1Н, м), 3,60 (1Н, м), 4,6 5,0 (1Н, м), 6,33 (1Н, д, J 9 Гц), 7,02 (1Н, д, J 9 Гц).

3) (9S)-1-амино-9-этил-1,2-дигидро-9-окси-4-метил-12Н-тиино-[4,3,2-de]- пирано-[3', 4':6,7']-индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13-(9Н, 15Н)- дионгидрохлорид.

45 мг соединения, полученного в (2), как описано выше, и 47 мг триона добавляют к 10 мл толуола. К этому добавляют каталитическое количество ППТС для реакции смеси в аппарате Deanstank при нагревании с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждают и испаряют растворитель. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя смесь хлороформ-метанол (98 2) в качестве элюента, получая фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, выпаривая растворитель. 10 мл соляной кислоты добавляют к остатку и смесь перемешивают в течение 4 ч. После концентрирования добавляют к полученному продукту 10 мл воды, удаляют нерастворимые вещества фильтрацией. Фильтрат чистят на HPLC (CAPCELLPAK C18: торговая марка, производство shiseido Co.), используя смесь ацетонитрил вода 1 н. соляная кислота (20 80 1), получая 37 мг изомера А и 36 мг изомера В указанного соединения.

Изомер А.

Т. пл. выше 210^oC (разлагается).

ЯМР (ДМСО-D₆) м. д. 0,89 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,8 1,95 (2Н, м), 3,5 3,65 (2Н, м), 5,38 (1Н, м), 5,43, 5,89 (2Н, АВ кв, J 19,5 Гц), 5,44 (2Н, с), 6,53 (1Н, с), 7,34 (1Н, с), 7,78 (1Н, д, J 8,3 Гц), 7,96 (1Н, д, J 8,3 Гц), 8,88 (3Н, м).

Изомер В.

Т.пл. выше 224^oC (разлагается).

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,89 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,8 1,95 (2Н, м), 3,54 (1Н, дд, J 14,2 Гц, 1,5 Гц), 3,63 (1Н, дд, J 14,2 Гц, 3,4 Гц), 5,39 (1Н, м), 5,45 (2Н, м), 5,47, 5,92 (2Н, АВ вк, J 19,5 Гц), 6,54 (1Н, с), 7,36 (1Н, с), 7,79 (1Н, д, J 8,8 Гц), 7,97 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,94 (3Н, м).

Пример 13.

Получение (9S)-3-амино-4-фтор-9-этил-2, 3-дигидро-9-окси-1Н, 12Н-бензо-[de] пирано-[3',4':6,7]-индолизинo-[1,2-b]-хинолин-10,13-(9Н,15Н)- дионгидрохлорида

1) Метил-2-фторциннамат.

15 г 2-фторкоричной кислоты суспендируют в 100 мл метанола. Термостатируя суспензию при 0^oC, медленно добавляют 1,7 г тионилхлорида. После добавления смесь перемешивают в течение 30 мин при 0^oC и в течение 4 ч при комнатной температуре. Остаток, полученный при удалении растворителя, хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента хлороформ, и получают фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 17,8 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 3,82 (3Н, с), 6,54 (1Н, д, J 16,2 Гц), 6,97 - 7,63 (4Н, м), 7,82 (1Н, д, J 16,7 Гц).

2) Метил-3-(2-фторфенил)-пропионат.

17, 8 г соединения, полученного в (1), как описано выше, растворяют в 200 мл метанола. Смесь каталитически гидрируют, используя 6 г 10 палладия на углероде в качестве катализатора. После удаления катализатора фильтрованием испаряют растворитель, получая 14,7 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 2,53 2,72 (2Н, м), 2,8 3,1 (2Н, м), 3,67 (3Н, с), 6,97 7,28 (3Н, м).

3) 3-(2-фторфенил)пропанол.

2,2 г литийалюминийгидрида суспендируют в 110 мл высушенного ТГФ и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. К суспензии медленно добавляют за 15 мин раствор 5 г соединения, полученного в (2), в 50 мл ТГФ. Смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре, после добавления 20 мл этилацетата перемешивают еще 3 ч. Затем к смеси добавляют 5 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, после этого перемешивают еще 30 мин. После удаления осадка фильтрацией фильтрат промывают водой и затем насыщенным соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают и получают 4,27 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 1,6 2,1 (2Н, м), 2,75 (2Н, т, J 7,5 Гц), 3,68 (2Н, т, J 6,34 Гц), 6,8 7,6 (3Н, м).

4) 3-(2-фторфенил)-пропилтозилат.

17,75 г соединения, полученного в (3), как описано выше, растворяют в 200 мл сухого пиридина. К этому медленно прибавляют 24,25 г тозилхлоридцианата при 0^oC и смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. После добавления 300 мл эфира смесь промывают водой, затем добавляют 6 н. соляную кислоту для подкисления и промывают насыщенным соляным раствором. Продукт сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают и получают 31,3 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 1,8 2,2 (2Н, м), 2,45 (3Н, с), 2,68 (2Н, т, J 7,8 Гц), 4,04 (2Н, т, J 6,2 Гц), 6,8 7,4 (4Н, м), 7,33 (2Н, д, J 8 Гц), 7,79 (2Н, д, J 8 Гц).

5) 4-(2-фторфенил)-бутанонитрил.

К раствору 9,89 г цианата натрия в 35 мл диметилсульфоксида (обозначен здесь ДМСО) добавляют по каплям раствор 31,2 г соединения, полученного в (4), в 70 мл ДМСО. Смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. После добавления 50 мл воды смесь дважды экстрагируют 200 мл эфира. Экстракт промывают водой и насыщенным соляным раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают, получая 15,4 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 1,8 2,2 (2Н, м), 2,15 2,42 (2Н, м), 2,81 (2Н, т, J 7,65 Гц), 6,8 7,3 (4Н, м).

6) 4-(2-фторфенил) масляная кислота.

15,4 г соединения, полученного в (5), как описано выше, добавляют к смеси 400 мл 5 водного раствора гидроокиси натрия и 400 мл моноэтилового эфира диэтиленгликоля. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч, охлаждают до комнатной температуры и промывают эфиром. После добавления концентрированной соляной кислоты для подкисления водный слой дважды экстрагируют 500 мл этилацетата. Экстракт промывают водой и насыщенным соляным раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают и получают 15,9 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 1,75 2,15 (2Н, м), 2,28 2,55 (2Н, м), 2,71 (2Н, т, J 7,43 Гц), 6,8 7,4 (4Н, м).

7) 5-Фтор-1-тетралон.

К 200 мг полифосфорной кислоты, нагретой до 80^oC, добавляют 15,9 г соединения, полученного в (6), как описано выше, в течение одного часа при перемешивании. Перемешивание продолжают еще 1 ч при той же температуре. Полученную реакционную смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и насыщенным соляным раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают, получая 14,1 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 2,16 (2Н, м), 2,67 (2Н, т, J 6,3 Гц), 2,96 (2Н, т, J 6,3 Гц), 7,20 7,31 (2Н, м), 7,84 (1Н, д, J 7,8 Гц).

8) 5-Фтор-8-нитро-1-тетралон.

14 г соединения, полученного в (7), как описано выше, растворяют в 100 мл концентрированной серной кислоты. После охлаждения раствора добавляют по каплям раствор 9,05 г нитрата калия в 80 мл концентрированной серной кислоты при поддержании температуры смеси ниже 5^oC. Перемешивание продолжают в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным соляным раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают и остаток перекристаллизовывают из метанола, получая 9,15 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 2,18 2,24 (2Н, м), 2,74 (2Н, т, J 6,3 Гц), 2,99 (2Н, т, J 6,3 Гц), 7,29 (1Н, т, J 8,3 Гц), 7,38 (1Н, дд, J 4,4 Гц, 8,8 Гц).

9) 5-Фтор-8-нитро-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-тетралон.

323 мг соединения, полученного в (8), как указано выше, 323 мг N-бромсукцинимида и каталитическое количество перекиси бензоила добавляют к 20 мл четыреххлористого углерода. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 ч, охлаждают до комнатной температуры и после добавления 30 мл хлороформа промывают холодным 3 водным раствором гидроокиси натрия, водой и насыщенным соляным раствором в указанном порядке, сушат над безводным сульфатом натрия и удаляют растворитель выпариванием. Остаток растворяют в 15 мл диметилформамида (обозначен здесь ДМФ) и охлаждают до 0^oC, добавляют понемногу 100 мг азида натрия. Смесь перемешивают в течение 30 мин при 0^oC и затем 1 ч при комнатной температуре, затем добавляют 30 мл воды, дважды экстрагируют эфиром, промывают водой и насыщенным соляным раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия, затем удаляют растворитель выпариванием. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя смесь гексан-этилацетат (4 1) в качестве элюента, получая фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 308 мг изомера 4-азида. К изомеру добавляют 10 мл бензола, 390 мг трифенилфосфина и 220 мг ангидрида фталевой кислоты. Смесь кипятит с обратным холодильником в течение 7 ч и затем в течение 12 ч после добавления 37 мг тетра-н-бутиламмонийцианида. Смесь охлаждают до комнатной температуры и после добавления 20 мл этилацетата промывают водой, насыщенным соляным раствором в указанном порядке, сушат над безводным сульфатом натрия и затем удаляют растворитель выпариванием. Остаток хроматографируют, используя смесь гексан-этилацетат (2 1) в качестве элюента, получают фракции, содержащие требуемое вещество. Фракции концентрируют, получая 395 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 2,51 2,62 (2Н, м), 2,78 2,84 (1Н, м), 3,06 - 3,10 (1Н, м), 5,87 (1Н, т, J 5 Гц), 7,28 (1Н, т, J 8,8 Гц), 7,51 (1Н, дд, J 4,4 Гц, 8,8 Гц), 7,74 7,78 (2Н, м), 7,82 7,87 (2Н, м).

10) 8-Амино-5-фтор-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-тетралон.

К 320 мг соединения, полученного в (9), добавляют 9 мл диоксана и 15 мл этанола. Смесь каталитически гидрируют 290 мг 10 палладия на углероде. Катализатор удаляют фильтрацией, фильтрат концентрируют и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя смесь гексан-этилацетат (2 1) в качестве элюента, получая фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 206 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 2,3 2,55 (2Н, м), 2,62 2,70 (1Н, м), 2,85 - 3,30 (1Н, м), 5,78 (1Н, м), 6,59 (1Н, дд, J 4,4 Гц, 8,8 Гц), 6,96 (1Н, т, J 8,8 Гц), 7,65 7,75 (2Н, м), 7,75 7,85 (2Н, м).

11) (9S)-9-этил-4-фтор-2,3-дигидро-9-окси-3- (1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1Н, 12Н-бензо-[de] -пирано-[3', 4': 6,7] - индолизино-[1,2-b]-хинолин-10,13-(9Н, 15Н)-дион.

10 мл толуола, 74 мг соединения, полученного в (10), как описано выше, и 66 мг триона реагируют в течение 15 ч и смесь обрабатывают таким же образом, как в примере 1 (5), получая 120 мг указанного соединения.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,90 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,89 (2Н, м), 2,36 (1Н, м), 2,45 2,5 (1Н, м), 3,25 3,4 (2Н, м), 5,34 (2Н, с), 5,45 (2Н, с), 5,99 (1Н, м), 7,36 (0,5Н, с), 7,37 (0,5Н, с), 7,69 (1Н, т, J 9,3 Гц), 7,86 (4Н, с), 8,18 (1Н, дд, J 5,4 Гц, 9,3 Гц).

12) (9S)-3-амино-4-фтор-9-этил-2,3-дигидро-9-окси-1Н, 12Н-бензо-[de] - пирано-[3', 4': 6,7] -индолизино-[1, 2-b]-хинолин-10,13-(9Н,15Н)- дионгидрохлорид.

120 мг соединения, полученного в (11), как описано выше, растворяют в смеси растворителей 7 мл хлороформа и 5 мл метанола. После добавления 0,7 мл гидразинмоногидрата смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха, к остатку добавляют 7 мл 4 н. соляной кислоты и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После концентрирования досуха к остатку добавляют 10 мл воды и удаляют нерастворимые вещества фильтрованием. Фильтрат чистят таким же образом, как в примере 7, получая 32 мг изомера А и 20 мг изомера В указанного соединения.

Изомер А.

Т. пл. выше 196^oC (разлагается).

ЯМР (ДМСО-D₆) м. д. 0,90 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,87 (2Н, м), 2,15 - 2,30 (1Н, м), 2,4 2,6 (1Н, м), 3,3 3,5 (2Н, м), 5,08 (1Н, м), 5,26, 5,40 (2Н, АВ кв, J 19 Гц), 5,44 (2Н, с), 7,35 (1Н, с), 7,88 (1Н, т, J 9,3 Гц), 8,30 (1Н, дд, J 5,5 Гц, 9,3 Гц), 8,70 (3Н, м).

Изомер В.

Т. пл. выше 215^oC (разлагается).

ЯМР (ДМСО-D₆) м. д. 0,89 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1, 88 (2Н, м), 2,15 - 2,30 (1Н, м), 2,4 2,6 (1Н, м), 3,3 3,4 (2Н, м), 5,08 (1Н, м), 5,28, 5,40 (2Н, АВ кв, J 19 Гц), 5,45 (2Н, с), 7,36 (1Н, с), 7,89 (1Н, т, J 9,3 Гц), 8,30 (1Н, дд, J 5,4 Гц, 9,3 Гц), 8, 65 (3Н, м).

Пример 14.

Получение (9S)-3-амино-4-хлор-9-этил-2,3-дигидро-9-окси-1Н, 12Н-бензо-[de] пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1,2-b]-хинолин-10,13 (9Н, 15Н)- дионгидрохлорида

1) 5-Хлор-8-нитро-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-тетралон.

403 мг 5-хлор-8-нитро-1-тетралона, 412 мг N-бромсукцинимида и каталитическое количество перекиси бензоила добавляют к 20 мл четыреххлористого углерода. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч, охлаждают до комнатной температуры и после добавления 30 мл хлороформа промывают холодным 3 водным раствором гидроокиси натрия, водой и насыщенным соляным раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия с последующим удалением растворителя выпариванием. Остаток растворяют в 10 мл ДМФ и охлаждают до 0^oC, затем понемногу добавляют 140 мг азида натрия. Смесь перемешивают в течение 30 мин при 0^oC и затем при комнатной температуре в течение 1 ч, после добавления 30 мл воды дважды экстрагируют эфиром, промывают водой и насыщенным соляным раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия с последующим удалением растворителя выпариванием. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь гексан-этилацетат (4 1), получая фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 450 мг изомера 4-азида. К изомеру добавляют 20 мл бензола, 487 мг трифенилфосфина и 275 мг ангидрида фталевой кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч и затем в течение 12 ч после добавления 40 мг тетра-н-бутиламмонийцианида. После выпаривания растворителя остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь гексан-этилацетат (2 1), получая фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 356 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 2,40 2,48 (1Н, м), 2,56 2,67 (1Н, м), 2,75 - 2,83 (1Н, м), 2,96 3,75 (1Н, м), 5,83 (1Н, дд, J 2,9 Гц, 4,9 Гц), 7,46 (1Н, д, J 8,3 Гц), 7,63 (1Н, д, J 8,3 Гц), 7,74у 7,78 (2Н, м), 7,82 - 7,84 (2Н, м).

2) 8-Амино-5-хлор-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-тетралон.

К 320 мг соединения, полученного в (1), как описано выше, добавляют 9 мл диоксана и 15 мл этанола. Смесь каталитически гидрируют 20 мг 10 палладия на углероде. Катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют, остаток хроматографируют фильтрованием, фильтрат концентрируют, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь гексан-этилацетат (2 1), получая фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 176 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 2,4 3,3 (4Н, м), 5,72 (1Н, м), 6,60 (1Н, д, J 8,3 Гц), 7,17 (1Н, д, J 8,3 Гц), 7,6 7,9 (4Н, м).

3) (9S)-3-амино-4-хлор-9-этил-2,3-дигидро-9-окси-1Н, 12Н-бензо-[de] - пирано-[3', 4': 6,7] -индолизино-[1,2-b]-хинолин-10,13 (9Н, 15Н)- дионгидрохлорид.

15 мл толуола, 176 мг соединения, полученного в (2), как описано выше, и 135 мг триона реагируют в течение 16 ч, затем смесь обрабатывают, получая 193 мг (9S)-9-этил-4-хлор-2,3-дигидро-9-окси-3- (1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1Н, 12Н-бензо-[de] -пирано-[3',4':6,7]- индолизино-[1,2-b]-хинолин-10,13 (9Н, 15Н)-дион в виде смеси изомеров по 3 позиции. 171 мг этой смеси обрабатывают способом, аналогичным способу примера 13 (12), получая 63 мг изомера А и 59 мг изомера В указанного соединения.

Изомер А.

Т. пл. выше 190^oC (разлагается).

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,89 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,86 (2Н, м), 2,24 (1Н, м), 2,61 (1Н, м), 3,2 3,5 (2Н, м), 5,09 (1Н, м), 5,23, 5,39 (2Н, АВ кв, J 19,5 Гц), 5,44 (2Н, с), 7,35 (1Н, с), 7,89 (1Н, д, J 9,3 Гц), 8,23 (1Н, д, J 9,3 Гц), 8,69 (3Н, м).

Изомер В.

Т. пл. выше 215^oC (разлагается).

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,88 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,88 (2Н, м), 2,24 (1Н, м), 2,54 (1Н, м), 3,3 3,5 (2Н, м), 5,12 (1Н, м), 5,27, 5,42 (2Н, АВ кв, J 19 Гц), 5,45 (2Н, с), 7,36 (1Н, с), 8,00 (1Н, д, J 9,3 Гц), 8,26 (1Н, д, J 9,3 Гц), 8,56 (3Н, м).

Пример 15.

Получение (9S)-1-ацетиламинометил-4-хлор-9-этил-2,3-дигидро-9- окси-1Н, 12Н-бензо-[de] -пирано-[3', 4': 6, 7] -индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13 (9Н, 15Н)-диона

1) 8-Ацетиламино-5-хлор-2-оксиметилен-1-тетралон.

960 мг 60 водного раствора гидрида натрия добавляют к 8 мл этилформиата при охлаждении льдом, через 5 мин после доведения температуры смеси до комнатной медленно добавляют раствор 1,43 г 8-ацетиламино-5-хлор-1-тетралона в 30 мл диметоксиэтана. После добавления 0,06 мл этанола смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь выливают в 300 мл 14 водного раствора хлорида натрия, экстрагируют этилацетатом, промывают 10 водным раствором лимонной кислоты и насыщенным соляным раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. После концентрирования добавляют к остатку эфир, собирают осадок 1,30 г указанного соединения фильтрацией.

ИКν $\frac{КBr}{max/}$ см^-1: 1650, 1574, 1502, 1194.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 2,23 (3Н, с), 2,49 (2Н, т, J 7 Гц), 3,03 (2Н, т, J 7 Гц), 7,50 (1Н, д, J 9 Гц), 8,56 (1Н, д, J 9 Гц).

МАСС m/z: 265 (M⁺), 267 (M⁺ + 2).

2) 9-Ацетиламино-6-хлор-4,5-дигидронафто-[1,2-d]-изоксазол.

1, 29 г соединения, полученного в (1), как описано выше, растворяют в 30 мл уксусной кислоты. После добавления 339 мг гидроксиламингидрохлорида, смесь нагревают в течение 10 мин при 120^oC при перемешивании. После охлаждения добавляют воду, собирая осадок фильтрацией. Осадок промывают водой и гексаном, получая 1,1 г указанного соединения.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 1664, 1524, 1390, 1288.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 2,29 (3Н, с), 2,80 (2Н, т, J 8 Гц), 3,18 (2Н, т, J 8 Гц), 7,37 (1Н, д, J 9 Гц), 8,25 (1Н, с), 8,30 (1Н, д, J 9 Гц), 8,80 (1Н, с).

МАСС m/z: 262 (M⁺), 264 (M⁺ + 2).

3) 8-Ацетиламино-5-хлор-2-циано-1-тетралон.

К раствору, полученному при растворении 1,54 г соединения, полученного в (1), как описано выше, в 20 мл безводного этанола, медленно добавляют раствор 460 мг метилата натрия в 50 мл безводного этанола. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре добавляют к реакционной смеси 10 мл 1 н. соляной кислоты и воду, затем экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, получая 1,36 г указанного соединения.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 2251, 1702, 1658, 1598, 1522.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 2,26 (3Н, с), 2,3 2,7 (2Н, м), 2,9 3,5 (2Н, м), 3,83 (1Н, дд, J 12 Гц, 5 Гц), 7,61 (1Н, д, J Гц), 8,70 (1Н, д, J 9 Гц), 11,56 (1Н, с).

МАСС m/z: 262 (M⁺), 264 (M⁺ + 2).

4) 8-Ацетиламино-2-ацетиламинометил-5-хлор-1-тетралон.

1,36 г соединения, полученного в (3), как описано выше, реагируют аналогичным образом, как в примере 28 (3), затем реакционную смесь обрабатывают, получая 1,20 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 2,01 (3Н, с), 2,25 (3Н, с), 1,7 2,4 (2Н, м), 2,6 3,0 (2Н, м), 3,1 3,6 (2Н, м), 3,6 3,8 (1Н, м), 6,23 (1Н, ш.с), 7,52 (1Н, д, J 0,9 Гц), 8,60 (1Н, д, J 9 Гц), 11,89 (1Н, с).

МАСС m/z: 308 (M⁺), 310 (M⁺ + 2).

5) 2-Ацетиламинометил-8-амино-5-хлор-1-тетралон.

Процедуру примера 1 (4) проводят, используя 1,20 г соединения, полученного в (3), как описано выше, вместо 2,8 диацетиламино-1-тетралона. Реакционный продукт обрабатывают, получая 1,20 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 1,98 (3Н, с), 1,7 2,3 (2Н, м), 2,5 3,0 (2Н, м), 3,0 3,5 (2Н, м), 3,7 3,9 (1Н, м), 6, 37 (1Н, ш.с), 6,48 (1Н, д, J 9 Гц), 7,23 (1Н, д, J 9 Гц).

МАСС m/z: 266 (M⁺), 268 (M⁺ + 2).

6) (9S)-1-ацетиламинометил-4-хлор-9-этил-2, 3-дигидро-9- окси-1Н, 12Н-бензо-[de] -пирано-[3', 4': 6,7]-индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13-(9Н,15Н)-дион.

920 мг соединения, полученного в (1), как описано выше, и 808 мг триона реагируют в течение 24 ч таким же образом, как в примере 1 (5). Реакционную смесь концентрируют и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь хлороформ-метанол (40 1), получая фракции, содержащие требуемое вещество. Фракции концентрируют, получая 420 мг указанного соединения.

ЯМР (ДМСО-D₆) м. д. 0,88 (3Н, т, J 7 Гц), 1,87 (3Н, с), 1,7 - 2,0 (2Н, с), 2,2 3,6 (7Н, м), 5,37 (2Н, с), 5,45 (2Н, с), 6,52 (2Н, ш.с), 7,34 (1Н, с), 7,88 (1Н, д, J 9 Гц), 8,04 (1Н, д, J 9 Гц).

МАСС m/z: 493 (M⁺), 495 (M⁺ + 2).

Пример 16.

Получение (9S)-1-аминометил-4-хлор-9-этил-2,3-дигидро-9-окси-1Н,12Н-бензо-[de] пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1, 2-b]-хинолин-10,13 (9Н,15Н)- дионгидрохлорида

100 мг соединения, полученного в примере 15 (6), реагируют аналогичным образом, как в примере 2, реакционную смесь обрабатывают, получая 25 мг изомера А и 22 мг изомера В указанного соединения.

Изомер А.

Т. пл. 230 240^oC (разлагается).

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,88 (3Н, т, J 7 Гц), 1,8 2,0 (2Н, м), 1,9 3,8 (7Н, м), 5,32, 5,48 (2Н, АВ кв, J 17 Гц), 5,46 (2Н, с), 6,56 (1Н, ш.с), 7, 35 (1Н, с), 7,91 (1Н, д, J 9 Гц), 8,07 (1Н, д, J 9 Гц), 8,14 (3Н, с).

МАСС m/z: 451 (M⁺), 453 (M⁺ + 2).

Изомер В.

Т. пл. 250 255^oC (разлагается).

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,88 (3Н, т, J 7 Гц), 1,8 2,0 (2Н, м), 1,9 3,8 (7Н, м), 5,32, 5,48 (2Н, АВ кв, J 19 Гц), 5,45 (2Н, с), 6,57 (1Н, ш.с), 7, 35 (1Н, с), 7,90 (1Н, д, J 9 Гц), 8,06 (1Н, д, J 9 Гц),
МАСС m/z: 451 (M⁺), 453 (M⁺ + 2).

Пример 17.

Получение (9S)-1-ацетиламино-9-этил-[1,2-b]-дигидро-9-окси-4- метил-3Н, 12Н-пирано-[3', 4':6,7]-индолизино-[1,2-c]-бензо[ij]-[2,7]- нафтиридин-10,13 (9Н, 15Н)-диона

1) А-Ацетил-5-Ацетиламино-8-метил-2,3-дигидрохинолин-4-он.

К раствору 7,0 г 5-амино-8-метил-2,3-дигидрохинолин-4-он (описан в открытой выкладке Японского Патента (ko-kai) 279891/1989) в смеси растворителей: 30 мл дихлорметана и 80 мл диоксана, добавляют 15 мл ацетилхлорида, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляют 200 мл этилацетата к остатку, полученному после удаления растворителя, смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия. После концентрирования остаток перекристаллизовывают из эфира, получая 7,45 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 1,95 (3Н, с), 2,23 (3Н, с), 2,27 (3Н, с), 2,0 - 5,5 (5Н, м), 7,45 (1Н, д, J 8 Гц), 8,59 (1Н, д, J 8 Гц).

1-Ацетил-5-ацетиламино-3-оксиимино-8-метил-2,3-дигидрохинолин-4-он.

Следуют процедуре примера 1 (2), используя 2,6 г соединения, полученного в (1), вместо 8-ацетиламино-1-тетралона. Продукт реакции обрабатывают, получая 2,89 г указанного соединения.

Т. пл. 195 205^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 1674, 1590, 1518, 1404.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 2,24 (9Н, с), 1,8 5,5 (3Н, м), 7,54 (1Н, д J 8 Гц), 8,62 (1Н, д, J 8 Гц).

МАСС m/z: 289 (M⁺).

3) 1-Ацетил-3,5-диацетиламино-8-метил-2,3-дигидрохинолин-4-он.

Процедуру примера 1 (3) осуществляют при использовании 2,89 г соединения, полученного в (2), как описано выше, вместо 8-ацетиламино-2-оксиимино-1-тетралона. Продукт реакции обрабатывают, получая 1,65 г указанного соединения.

Т. пл. 216 221^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 1662, 1594, 1518.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 2,12 (3Н, с), 2,23 (6Н, с), 2,54 (3Н, с), 3,3 - 5,0 (1Н, м), 6,1 6,6 (1Н, ш.с), 7,44 (1Н, д, J 8 Гц), 7,60 (1Н, д, J 8 Гц).

МАСС m/z: 317 (M⁺).

4) 3-Ацетиламино-5-амино-8-метил-2,3-дигидрохинолин-4-он.

Проводят процедуру примера 1 (4), используя 1,40 г соединения, полученного в (3), как описано выше, вместо 2, 8-диацетиламино-1-тетралона. Продукт реакции обрабатывают, получая 0,79 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 2,01 (3Н, с), 2,08 (3Н, с), 3,0 4,5 (3Н, м), 5,89 (1Н, д, J 8 Гц), 6,95 (1Н, д, J 8 Гц), 5,7 6,8 (2Н, ш.с).

МАСС m/z: 233 (M⁺).

5) (9S)-1-ацетиламино-9-этил-1,2-дигидро-9-окси-4- метил-3Н, 12Н-пирано-[3'- 4': 6, 7]-индолизино-[1,2-c]-бензо-[ij]-[2,7]- нафтиридин-10,13 (9Н, 15Н)-дион.

900 мг триона, 3 мг ППТС и 20 мл уксусной кислоты добавляют к 790 мг соединения, полученного в (4), как описано выше, смесь нагревают в потоке азота при 100^oC в течение 7 ч. Реакционную смесь концентрируют, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь хлороформ-метанол (20 1) и получая фракции, содержащие требуемое вещество. Фракции концентрируют, получая 210 мг указанного соединения.

Т. пл. 225 235^oC.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 1746, 1658, 1596, 1156.

ЯМР (ДМСО-D₆) м. д. 0,87 (3Н, т, J 7 Гц), 1,8 2,0 (2Н, м), 1,90, 1,91 (каждый с, 3Н), 2,30 (3Н, с), 5,16, 5,25 (2Н, АВ кв, J 18 Гц), 5,42 (2Н, с), 5,3 5,6 (1Н, м), 6,16 (1Н, ш.с), 7,26 (1Н, с), 7,36 (1Н, д, JI 8 Гц), 7,52 (1Н, д, J 8 Гц).

МАСС m/z: 460 (M⁺).

Пример 18.

Получение (9S)-1-амино-9-этил-1,2-дигидро-9-окси-4- метил-3Н,12Н-пирано-[3', 4': 6, 7]-индолизино-[1,2-c]-бензо-[ij]-[2,7]- нафтиридин-10,13 (9Н, 15Н)-дионгидрохлорида.

Соединение, полученное в примере 17 (5) (400 мг) реагирует в течение 4 ч способом, аналогичным способу примера 2, после обработки получают 80 мг изомера А и 55 мг изомера В указанного соединения.

Изомер А.

Т. пл. 230 250^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 1756, 1658, 1614.

ЯМР (ДМСО-D₆) м. д. 0,88 (3Н, т, J 7 Гц), 1,17 1,20 (2Н, м), 2,35 (3Н, с), 3,50, 3,87 (1Н, каждый д, J 12 Гц), 5,0 5,2 (1Н, м), 5,44 (2Н, с), 5,37, 5,83 (2Н, АВ кв, J 10 Гц), 7,31 (1Н, с), 7,44 (1Н, д, J 8 Гц), 7,59 (1Н, д, J 8 Гц), 8,77 (3Н, ш.с).

МАСС m/z: 418 (M⁺).

Изомер В.

Т. пл. 220 240^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max/}$ см^-1: 1746, 1658, 1592.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,88 (3Н, т, J 7 Гц), 1,7 2,0 (2Н, м), 2,35 (3Н, с), 3,50, 3,86 (1Н, каждый д, J 12 Гц), 5,0 5,2 (1Н, м), 5,45 (2Н, с), 5,39 (5,79 (2Н, АВ кв, J 9 Гц), 6,3 6,5 (1Н, ш.с), 6,54 (1Н, с), 7,32 (1Н, с), 7,45 (1Н, д, J 8 Гц), 7,60 (1Н, д, J 8 Гц), 8,70 (3Н, ш.с).

МАСС m/z: 418 (M⁺).

Пример 19.

Получение (9S)-1-ацетиламино-4-хлор-9-этил-2,3-дигидро-9- окси-1Н,12Н-бензо-[de] -пирано-[3', 4':6,7]-индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13 (9Н, 15Н)-диона

1) 2,8-Диацетил-5-хлор-1-тетралон.

Реакцию проводят таким же образом, как в примере 1 (2), используя 600 мг 8-ацетиламино-5-хлор-1-тетралон вместо 8-ацетиламино-1-тетралона примера 1 (2). Сырой продукт 8-ацетиламино-5-хлор-2-оксиимино-1-тетралон, который получают после обработки, реагирует таким же образом, как в примере 1 (3), затем его обрабатывают и получают 304 мг указанного соединения.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3296, 1652, 1574, 1464.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 1,75 2,04 (1Н, м), 2,12 (3Н, с), 2, 23 (3Н, с), 2,70 3,18 (3Н, м), 4,55 4,83 (1Н, м), 6,4 (1Н, ш), 7,55 (1Н, д, J 9 Гц), 8,61 (1Н, д, J 9,2 Гц).

МАСС m/z: 294 (M⁺).

2) 2-Ацетиламино-8-амино-5-хлор-1-тетралон.

Реакцию проводят таким же образом, как в примере 1 (4), используя 270 мг соединения, полученного в (1), вместо 2,8-диацетиламино-1-тетралона примера 1 (4), затем продукт обрабатывают, получая 160 мг указанного соединения.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3448, 1614, 1458.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 1,73 1,87 (1Н, м), 2,09 (3Н, с), 2,66 3,15 (3Н, м), 4,53 4,74 (1Н, м), 6,50 (1Н, д, J 9 Гц), 7,26 (1Н, д, J 9 Гц).

МАСС m/z: 252 (M⁺).

3) (9S)-1-ацетиламино-4-хлор-9-этил-2,3-дигидро-9- окси-1Н,12Н-бензо-[de]-пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1,2-b] хинолин-10, 13 (9Н,15Н)-дион.

130 мг соединения, полученного в (2), как описано выше, и 136 мг триона реагируют в течение 24 ч таким же образом, как в примере 1 (5), при последующей обработке получают 174 мг указанного соединения.

Т. пл. выше 240^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3416, 1660, 1494.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,86 0,90 (3Н, м), 1,85 1,89 (2Н, м), 1,91 (3/2Н, с), 1,92 (3/2H, с), 2,16 (2Н, ш.с), 3,24 (2Н, ш.с), 5,18 5,30 (2Н, м), 5,43 (2Н, с), 5,57 5,62 (1Н, м), 6,52 (1Н, с), 7,33 (1Н, с), 7,89 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,05 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,46 8,50 (1Н, м).

МАСС m/z: 479 (M⁺).

Пример 20.

Получение (9S)-1-амино-4-хлор-9-этил-2,3-дигидро-9- окси-1Н,12Н-бензо-[de] -пирано-[3', 4':6,7]-индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13 (9Н, 15Н)-дионгидрохлорида

Соединение, полученное в примере 19 (3) (124 мг), как описано выше, реагирует в течение 6 ч таким же образом, как в примере 2, при последующей обработке получают изомер А (8,2 мг) и изомер В (8,2 мг) указанного соединения.

Изомер А.

Т. пл. выше 240^oC (разлагается).

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,89 (3Н, т, J 6,8 Гц), 1,81 1,92 (2Н, м), 2,18 2,25 (1Н, м), 3,16 3,25 (1Н, м), 5,13 (1Н, ш), 5,45 5,49 (3Н, м), 5,95 (1Н, д, J 19 Гц), 6,56 (1Н, с), 7,37 (1Н, с), 7,97 (1Н, д, J 9,3 Гц), 8,13 (1Н, д, J 9,3 Гц), 8,79 (1Н, ш).

Изомер В.

Т. пл. выше 240^oC (разлагается).

ЯМР (ДМСО-D₆): 0,88 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,81 1,92 (2Н, м), 2,18 2,25 (1Н, м), 3,16 3,25 (1Н, м), 5,14 (1Н, ш), 5,46 5,50 (3Н, м), 5,90 (1Н, д, J 19 Гц), 6,56 (1Н, с), 7,38 (1Н, с), 7,98 91Н, д, J 9,3 Гц), 8,14 (1Н, д, J 9,3 Гц), 8,66 (1Н, ш).

Пример 21.

Получение (9S)-1-ацетиламино-9-этил-4-фтор-2,3-дигидро-9- окси-1Н, 12Н-бензо-[de] -пирано-[3', 4': 6,7]-индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13 (9Н,15Н)-диона

1) 2, 8-Диацетил-5-фтор-1-тетралон.

Реакцию проводят таким же образом, как в примере 1 (2), используя 600 мг 8-ацетиламино-5-фтор-1-тетралона вместо 8-ацетиламино-1-тетралона примера 1 (2). Сырой 8-ацетиламино-5-фтор-2-оксиимино-1-тетралон, который получают при последующей обработке, реагирует таким же образом, как в примере 1 (3), и после обработки получают 372 мг указанного соединения.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3264, 1698, 1614, 1538, 1400.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 1,83 2,04 (1Н, м), 2,11 (3Н, с), 2,22 (3Н, с), 2,65 3,19 (3Н, м), 4,61 4,82 (1Н, м), 6,5 (1Н, ш.с), 7,26 (1Н, т, J 9,2 Гц), 8,62 (1Н, дд, J 4,6 Гц, 9,6 Гц).

МАСС m/z: 278 (M⁺).

2) 2-Ацетиламино-8-амино-5-фтор-1-тетралон.

Реакцию проводят таким же образом, как в примере 1 (4), используя 300 мг соединения, полученного в (1), как описано выше, вместо 2,8-диацетиламино-1-тетралона примера 1 (4), при последующей обработке получают 182 мг указанного соединения.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3428, 2960, 1622, 1472.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 1,73 1,88 (1Н, м), 2,10 (3Н, с), 2,69 3,08 (3Н, м), 4,49 4,69 (1Н, м), 6,43 6,54 (1Н, м), 7,06 (1Н, т, J 8,8 Гц).

МАСС m/z: 236 (M⁺).

3) (9S)-1-ацетиламино-9-этил-4-фтор-2,3-дигидро-9- окси-1Н,12Н-бензо-[de]-пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13 (9Н,15Н)-дион.

160 мг соединения, полученного в (2), как указано выше, и 179 мг триона реагируют в течение 24 ч таким же образом, как в примере 1 (5), при последующей обработке получают 224 мг указанного соединения.

Т. пл. выше 240^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max/}$ см^-1: 3292, 2944, 1750, 1660, 1598.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,88 (3Н, т. J 8,8 Гц), 1,82 1,92 (2Н, м), 1,93 (3Н, с), 2,09 2,14 (2Н, м), 3,16 3,19 (2Н, м), 5,18 5,29 (2Н, м), 5,43 (2Н, с), 5,57 5,62 (1Н, м), 6,51 (1Н, с), 7,33 (1Н, с), 7,78 (1Н, т, J 9,3 Гц), 8,11 (1Н, дд, J 5,4, 9,3 Гц), 8,51 (1Н, д, J 8,8 Гц).

МАСС m/z: 463 (M⁺).

Пример 22.

Получение (9S)-1-амино-9-этил-4-фтор-2,3-дигидро-9- окси-1Н,12Н-бензо-[de] -пирано-[3', 4':6,7]-индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13 (9Н,15Н)-дионгидрохлорида

Соединение, полученное в примере 21 (3) (180 мг), реагирует в течение 5 ч таким же образом, как в примере 2, после обработки получают изомер А (10 мг) и изомер В (14 мг) указанного соединения.

Изомер А.

Т. пл. выше 240^oC (разлагается).

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,89 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,81 1,94 (2Н, м), 2,13 2,21 (1Н, м), 3,14 3,22 (1Н, м), 5,13 (1Н, ш), 5,43 5,48 (3Н, м), 5,92 (1Н, д, J 19 Гц), 6,55 (1Н, с), 7,37 (1Н, с), 7,85 (1Н, т, J 9,3 Гц), 8,18 (1Н, дд, xJ 5,4, 9,3 Гц), 8,68 (1Н, ш).

Изомер В.

Т. пл. выше 240^oC (разлагается).

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,89 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,83 1,93 (2Н, м), 2,16 2,20 (1Н, м), 3,15 3,25 (1Н, м), 5,16 (1Н, ш), 5,45 5,50 (1Н, м), 5,95 (1Н, д, J 19 Гц), 7,37 (1Н, с), 7,85 (1Н, т, J 9,3 Гц), 8,19 (1Н, дд, J 5,4 Гц, 9,3 Гц), 8,81 (1Н, ш).

Пример 23.

Получение (9S)-1-ацетиламино-4-циано-2,3-дигидро-9- окси-1Н,12Н-бензо-[de]-пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13 (9Н,15Н)-диона

1) 2,8-Диацетил-5-циано-1-тетралон.

Реакцию проводят таким же образом, как в примере 1 (2), используя 1 г 8-ацетиламино-5-циано-1-тетралона вместо 8-ацетиламино-1-тетралона примера 1
(2). Сырой 8-ацетиламино-5-циано-2-оксиимино-1-тетралон, который получают при последующей обработке, реагирует таким же образом, как в примере 1 (3), затем обрабатывают реакционную смесь и получают 270 мг указанного соединения.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3292, 2228, 1708, 1666, 1588, 1518.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 1,71 2,05 (1Н, м), 2,12 (3Н, с), 2,27 (3Н, с), 2,66 3,43 (3Н, м), 4,60 4,87 (1Н, м), 6,3 (1Н, ш), 7,77 (1Н, д, J 8,7 Гц), 8,78 (1Н, д, J 9 Гц).

МАСС m/z: 285 (M⁺).

2) 2-Ацетиламино-8-амино-5-циано-1-тетралон.

Реакцию проводят таким же образом, как в примере 1 (4), используя 250 мг соединения, полученного в (1), вместо 2,8-диацетиламино-1-тетралона примера 1 (4), при последующей обработке получают 182 мг указанного соединения.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3428, 3336, 2216, 1652, 1614, 1542.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 1,6 2,0 (1Н, м), 2,09 (3Н, с), 2,56 3,39 (3Н, м), 4,51 4,71 (1Н м), 6,59 (1Н, д, J 9 Гц), 7,40 (1Н, д, J 9 Гц).

МАСС m/z: 243 (M⁺).

3) (9S)-1-ацетиламино-4-циано-9-этил-2,3-дигидро-9- окси-1Н,12Н-бензо-[de]-пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1, 2-b] хинолин-10,13 (9Н,15Н)-дион.

165 мг соединения, полученного в (2), как описано выше, и 179 мг триона реагируют в течение 43 ч таким же образом, как в примере 1 (5), при последующей обработке получают 135 мг указанного соединения.

Т. пл. выше 240^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3296, 2940, 2228, 1752, 1662, 1602.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,86 0,90 (3Н, м), 1,81 1,91 (2Н, м), 1, 93 (3/2Н, с), 1,94 (3/2Н, с), 2,16 2,34 (2Н, м), 3,38 3,51 (2Н, м), 5,20 - 5,31 (2Н, м), 5,43 5,44 (2Н, м), 5,61 5,66 (1Н, м), 6,55 (1Н, с), 7,37 (1/2H, c), 7,38 (1/2H, c), 8,09 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8, 14 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,51 8,54 (1Н, м).

МАСС m/z: 470 (M⁺).

Пример 24.

Получение (9S)-1-амино-4-циано-9-этил-2,3-дигидро-9- окси-1Н, 12Н-бензо-[de] -пирано-[3', 4':6,7]-индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13 (9Н,15Н)-дионгидрохлорида

Соединение, полученное в примере 21 (3) (124 мг), реагирует в течение 3 ч таким же образом, как в примере 2, при последующей обработке получают изомер А (29 мг) и изомер В (30 мг) указанного соединения.

Т. пл. выше 240^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3428, 2928, 2232, 1740, 1660, 1600.

ЯМР (ДМСО-D₆) м. д. 0,89 (3Н, т, J 6,8 Гц), 1,87 1,91 (2Н, м), 2,2 2,4 (1Н, м), 2,6 2,7 (1Н, м), 3,4 3,6 (2Н, м), 5,18 (1Н, ш), 5,46 - 5,51 (3Н, м), 5,96 (1Н, д, J 19 Гц), 6,58 (1Н, с), 7,42 (1Н, с), 8,17 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,22 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,79 (1Н, ш).

МАСС m/z: 428 (M⁺ ).

Изомер В.

Т. пл. выше 240^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max/}$ см^-1: 2884, 2228, 1754, 1658, 1590.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,88 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,83 1,94 (2Н, м), 2,26 2,33 (1Н, м), 2,54 2,68 (1Н, м), 3,38 3,57 (2Н, м), 5,20 (1Н, ш), 5,47 5,52 (3Н, м), 5,97 (1Н, д, J 19 Гц), 6,58 (1Н, с), 7,38 (1Н, с), 8,18 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,23 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,85 (1Н, ш).

МАСС m/z: 428 (M⁺).

Пример 25.

Получение (9S)-9-этил-9-окси-2-сульфонил-2,3-дигидро-1Н,12Н-бензо-[de]- пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1,2-b]-хинолин-10,13-(9Н, 15Н)-диона

500 мг 3-сульфонил-8-амино-тетралона (Ann, 638, 43 56. 1960)) и 355 мг триона реагируют в течение 16 ч таким же образом, как в примере 17 (5). После охлаждения реакционную смесь концентрируют, остаток разбавляют водой и хроматографируют на колонке Diaion НР-20, используя 25 водный этанол в качестве элюента, получая фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 220 мг указанного соединения.

Т. пл. 190 200^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 1744, 1660, 1164, 1038.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,89 (3Н, т, J 7 Гц), 1,8 2,0 (2Н, м), 2,9 3,6 (5Н, м), 5,1 5,4 (2Н, АВ кв), 5,43 (2Н, с), 6,50 (1Н, ш), 7,31, 7,32 (1Н, каждый с), 7,49 (1Н, д, J 7 Гц), 7,73 (1Н, т, J 7 Гц), 7,96 (1Н, д, J 7 Гц).

МАСС m/z: 468 (M⁺).

Пример 26.

Получение (9S)-1,4-диамино-9-этил-1,2-дигидро-9-окси-12Н-тиино-[4,3, 2-de] пирано-[3'4':6,7]-индолизино-[1,2-b]-хинолин-10,13 (9Н, 15Н)- дионгидрохлорида

1) 8-Ацетиламино-5-бензилоксикарбониламино-4-тиохроманон.

К 40 мг дихлорметана добавляют 570 мг 8-ацетиламино-5-амино-4-тиохроманона и 1 мл пиридина. При перемешивании и температуре 0^oC добавляют 0,69 мл карбобензоилхлорида и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь промывают разбавленной соляной кислотой, водой и насыщенным соляным раствором в указанном порядке, сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток перекристаллизовывают из метанола, получая 710 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 2,21 (3Н, с), 3,03 (2Н, м), 3,16 (2Н, м), 5,21 (2Н, с), 6,97 (1Н, ш.с), 7,3 7,5 (5Н, м), 7,79 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,30 (1Н, д, J 8,8 Гц), 1,60 (1Н, ш.с).

2) 3, 8-Диацетиламино-5-амино-4-тиохроманон.

К 5 мл ТГФ-раствора, содержащего 168 мг трет-буталата калия, добавляют 5 мл ТГФ-раствора содержащего 370 мг соединения, полученного в (1), как описано выше. После перемешивания в течение 5 мин к смеси добавляют 0,24 мл н-бутилнитрита, затем перемешивают еще 1 ч при комнатной температуре. После добавления 20 мл эфира реакционную смесь перемешивают еще 1 ч. Вывалившийся осадок собирают фильтрованием, тщательно промывают эфиром и растворяют в смеси 20 мл уксусной кислоты и 20 мл уксусного ангидрида. К раствору медленно добавляют около 200 мг порошка цинка при комнатной температуре и перемешивании. После добавления перемешивание продолжают еще 0,5 ч. Нерастворимые вещества удаляют фильтрацией, растворитель выпаривают и к остатку добавляют 20 мл хлороформа. После промывания водой, насыщенным водным раствором гидроокиси натрия и насыщенным соляным раствором в указанном порядке остаток сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь гексан-этилацетат (4 1), получают фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют и остаток растворяют в 20 мл смеси растворителей: диоксан-метанол (1 1), затем каталитически гидрируют, используя 100 мг палладия на углероде. После выпаривания растворителя остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя смесь гексан-этилацетат (4 1) в качестве элюента, получают фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 23 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 2,10 (3Н, с), 2,19 (3Н, с), 2,99 (1Н, т, J 13 Гц), 3,56 (1Н, дд, J 4, 12 Гц), 4,79 (1Н, дт, J 4 Гц, 13 Гц), 6,70 (1Н, д, J 8,8 Гц), 6,85 (1Н, м), 6,92 (1Н, д, J 4 Гц), 7,35 (1Н, д, J 8,8 Гц).

3) (9S)-1,4-диамино-9-этил-1,2-дигидро-9-окси-12Н-тиино-[4,3,2-de]- пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1,2-b]-хинолин-10,13 (9Н, 15Н)- дионгидрохлорид.

23 мг соединения, полученного в (2), как описано выше, и 20 мг триона добавляют к 5 мл толуола. К этому добавляют каталитическое количество ППТС, проводят реакцию смеси в аппарате Deanstark при нагревании с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают и растворитель выпаривают. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь хлороформ-метанол (95 5), получают фракции, содержащие требуемое соединение. 4 мл 6 н. соляной кислоты добавляют к остатку, полученному при концентрировании фракций, и смесь перемешивают в течение 1,5 ч. После концентрирования полученной смеси добавляют 4 мл воды, удаляют нерастворимые вещества фильтрацией. Фильтрат чистят на HPLC (CAPCELL PAK C18), используя смесь ацетонитрил вода 1 н. соляная кислота (20 80 1), получают 10 мг изомера А и 7,4 мг изомера В указанного соединения.

Изомер А.

Т. пл. 220^oC (разлагается).

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,88 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,86 (2Н, м), 3,34 (1Н, д, J 14 Гц), 3,50 (1Н, дд, J 14 Гц, 3,2 Гц), 5,29 (1Н, м), 5,36, 5,76 (2Н, АВ кв, J 19,5 Гц), 5,43 (2Н, с), 6,11 (2Н, с), 6,49 (1Н, с), 7,22 (1Н, с), 7,42 (1Н, д, J 9,3 Гц), 7,82 (1Н, д, J 9,3 Гц), 8,66 (3Н, м).

Изомер В.

Т. пл. выше 220^oC (разлагается).

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,88 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,87 (2Н, м), 3,35 (1Н, д, J 13,7 Гц), 3,48 (1Н, дд, J 13,7 Гц, 3 Гц), 5,28 (1Н, м), 5,35, 5,74 (2Н, АВ кв, J 19,5 Гц), 5,43 (2Н, с), 6,11 (2Н, с), 6,49 (1Н, с), 7,22 (1Н, с), 7,41 (1Н, д, J 9,3 Гц), 7,82 (1Н, д, J 9,3 Гц), 8,61 (3Н, м).

Пример 27.

Получение (9S)-3-(2-ацетиламиноэтил)-9-этил-1,2-дигидро-9-окси-4- метил-3Н,12Н-пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1,2-c] бензо-[ij]-[2,7]- нафтилидин-10,13 (9Н, 15Н)-диона

1) 5-Ацетиламино-8-метил-2,3-дигидрохинолин-4-он.

В смеси растворителей: 20 мл дихлорметана и 1,3 мл пиридина, растворяют 2,0 мг 5-амино-8-метил-2,3-дигидрохинолин-4-она. 1,2 мл ацетилхлорида добавляют к раствору при охлаждении на льду и перемешивании, затем перемешивают еще 4 ч. После добавления воды реакционную смесь экстрагируют хлороформом, промывают насыщенным соляным раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителей остаток кристаллизуют из эфира, получая 1,24 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 2,01 (3Н, с), 2,20 (3Н, с), 2,72 (2Н, т, J 7 Гц), 3,61 (2Н, т, J 7 Гц), 7,19 (1Н, д, J 8 Гц), 7,94 (1Н, д, J 8 Гц).

2) 5-Ацетиламино-1-цианометил-8-метил-2,3-дигидрохинолин-4-он.

Соединение, полученное в (1), как описано выше, (1,95 г) растворяют в 40 мл ДМФ и добавляют к раствору 6 мл бромацетонитрила. После нагревания с обратным холодильником в течение 3 ч реакционную смесь концентрируют и добавляют к остатку хлороформ. Остаток после промывания насыщенным соляным раствором сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь хлороформ-метанол (100 1), получают фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 605 мг указанного соединения.

Т. пл. 190 193^oC.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 1696, 1644, 1506, 1392, 1248.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 2,22 (3Н, с), 2,29 (3Н, с), 2, 93 (2Н, т, J 6,5 Гц), 3,68 (2Н, т, J 6,5 Гц), 4,01 (2Н, с), 7,38 (1Н, д, J 8 Гц), 8,43 (1Н, д, J 8 Гц).

МАСС m/z: 257 (M⁺).

3) 5-Ацетиламино-1-(2-аминоэтил)-8-метил-2,3-дигидрохинолин-4-он.

Соединение, полученное в (2) (650 мг), растворяют в смеси растворителей: 10 мг уксусной кислоты и 30 мл уксусного ангидрида. Смесь каталитически гидрируют с добавлением 2 мл никеля Ренея. После удаления катализатора фильтрованием реакционную смесь концентрируют и добавляют к остатку хлороформ, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток перекристаллизовывают из хлороформа и этила, получая 510 мг указанного соединения.

Т. пл. 151 153^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max/}$ см^-1: 1690, 1646, 1520.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 2,00 (3Н, с), 2,21 (3Н, с), 2,26 (3Н, с), 2,76 (2Н, т, J 7 Гц), 3,14 (2Н, т, J 7 Гц), 3,4 3,7 (4Н, м), 5,98 (1Н, ш), 7,30 (1Н, д, J 8 Гц), 8,27 (1Н, д, J 8 Гц).

МАСС m/z: 303 (M⁺).

4) 5-Амино-1-(2-аминоэтил)-8-метил-2, 3-дигидрохинолин-4-он.

Реакцию проводят таким же образом, как в примере 1 (4), используя 510 мг соединения, полученного в (1), вместо 2,8-диацетиламино-1-тетралона примера 1 (4), при последующей обработке получают 220 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 1,99 (3Н, с), 2,16 (3Н, с), 2,6 2,9 (4Н, м), 3,3 3,7 (4Н, м), 5,8 6,8 (1Н, ш), 6,20 (1Н, д, J 8 Гц), 7,04 (1Н, д, J 8 Гц).

МАСС m/z: 261 (M⁺).

5) (9S)-3-(2-ацетиламиноэтил)-9-этил-1,2-дигидро-9-окси-4- метил-3Н, 12Н-пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1, 2-c] бензо-[ij]-[2,7]- нафтиридин-10,13 (9Н, 15Н)-дион.

210 мг соединения, полученного в (2), и 230 мг триона реагируют в течение 7 ч таким же образом, как в примере 17 (5), при последующей обработке получают 195 мг указанного соединения.

Т. пл. 155 165^oC (разлагается).

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,88 (3Н, т, J 7 Гц), 1,7 2,0 (2Н, м), 1,82 (3Н, с), 2,47 (3Н, с), 2,9 3,1 (2Н, м), 3,2 3,3 (2Н, м), 3,4 3,7 (4Н, м), 5,26 (2Н, с), 5,3 5,5 (2Н, м), 7,34 (1Н, с), 7,67 (1Н, д, J 7 Гц), 7,74 (1Н, д, J 7 Гц), 8,0 8,1 (1Н, ш.с).

МАСС m/z: 488 (M⁺).

Пример 28.

Получение (9S)-3-(2-аминоэтил)-9-этил-1,2-дигидро-9-окси-4- метил-3Н, 12Н-пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1, 2-c]-бензо-[ij]-[2,7]- нафтиридин-10,13 (9Н, 15Н)-диона

Соединение, полученное в примере 27 (5) (190 мг), реагирует таким же образом, как в примере 2, последующая обработка дает 120 мг указанного соединения.

Т. пл. 210 230^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 1746, 1660, 1594.

ЯМР (ДМСО-D₆) м. д. 0,88 (3Н, т, J 7,5 Гц), 1,8 1,9 (2Н, м), 2,49 (3Н, с), 3,1 3,5 (8Н, м), 5,26 (2Н, с), 5,43 (2Н, с), 7,32 (1Н, с), 7,69 (1Н, д, J 9 Гц), 7,78 (1Н, д, J 9 Гц), 8,1 8,3 (3Н, ш.с).

МАСС m/z: 446 (M⁺).

Пример 29.

Получение (9S)-4-хлор-9-этил-2,3-дигидро-9-окси-3-диметиламино-1Н,12Н-бензо[de] -пирано-[3', 4': 6,7]-индолизино-[1, 2-b]-хинолин-10,13 (9Н, 15)- дионгидрохлорида

К раствору 44 мг изомера В, полученного в примере 14, растворенного в 5 мл 50 водного метанола, добавляют 0,5 мл 35 водного раствора формалина и 50 мг 10 палладия на углероде для проведения каталитического гидрирования. После реакции катализатор удаляют фильтрацией, а растворитель выпаривают. 4 мл воды добавляют для последующего удаления нерастворимых веществ фильтрацией. Фильтрат чистят на HPLC (CAPCELL PAK C18), используя смесь растворителей: ацетонитрил вода 1 н. соляная кислота (20 80 1), получают 8 мг указанного соединения.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,89 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,88 (2Н, м), 2,2 - 2,4 (1Н, м), 2,4 2,6 (1Н, м), 2,67 (3Н, м), 3,06 (3Н, м), 3,3 3,5 (2Н, м), 5,19 (1Н, м), 5,21, 5,43 (2Н, АВ кв, J 18,6 Гц), 5,45 (2Н, с), 6,56 (1Н, с), 7,37 (1Н, с), 8,03 (1Н, д, J 9,3 Гц), 8,31 (1Н, д, J 9,3 Гц).

Пример 30.

Получение (9S)-1-ацетиламино-4-амино-9-этил-2,3-дигидро-9- окси-1Н, 12Н-бензо-[de] -пирано-[3', 4': 6,7] -индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13 (9Н, 15Н)-диона

1) 2,5,8-Триацетиламино-1-тетралон.

Реакцию проводят таким же образом, как в примере 1 (2), используя 1,65 г 5,8-диацетиламино-1-тетралон вместо 8-ацетиламино-1-тетралона примера 1 - (2). Сырой 5,8-диацетиламино-2-оксиимино-1-тетралон, который получают при последующей обработке, реагирует аналогичным с примером 1 (3) образом, при дальнейшей обработке получают 950 мг указанного соединения.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3280, 1660, 1596, 1516.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 1,79 2,02 (1Н, м), 2,11 (3Н, с), 2, 18 (3Н, с), 2,23 (3Н, с), 2,4 3,0 (3Н, м), 4,54 4,69 (1Н, м), 7,60 (1Н, д, J 9 Гц), 8,55 (1Н, д, J 9 Гц).

МАСС m/z: 317 (M⁺).

2) 2-Ацетиламино-5, 8-диамино-1-тетралон.

Реакцию проводят таким же образом, как в примере 1 (4), используя 500 мг соединения, полученного в (1), вместо 2,8-диацетиламино-1-тетралона примера 1 (4), при последующей обработке получают 290 мг указанного соединения.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3436, 3352, 3296, 2444, 1626, 1556.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 1,74 1,87 (1Н, м), 1,90 (3Н, с), 2,14 2,16 (1Н, м), 2,54 2,77 (2Н, м), 4,41 4,47 (1Н, м), 6,48 (1Н, д, J 8,3 Гц), 6,83 (1Н, д, J 8,3 Гц), 8,04 (1Н, д, J 7,8 Гц).

МАСС m/z: 233 (M⁺).

3) (9S)-1-ацетиламино-4-амино-9-этил-2,3-дигидро-9- окси-1Н, 12Н-бензо-[de]-пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13 (9Н,15Н)-дион.

234 мг соединения, полученного в (2), и 261 мг триона растворяют в 30 мл уксусной кислоты, кипятят с обратным холодильником в течение 14 ч в атмосфере азота. Затем продукт реакции обрабатывают аналогичным с примером 1 (5) образом, получая 134 мг указанного соединения.

Т. пл. выше 240^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max/}$ см^-1: 3380, 2984, 2940, 1748, 1662, 1602.

ЯМР (ДМСО-D₆) м. д. 0,89 (3Н, т, J 7,2 Гц), 1,82 1,92 (2Н, м), 1,93 (3/2H, c), 1,94 (3/2H, c), 2,08 2,09 (2Н, м), 3,08 (2Н, ш), 5,16 5,26 (2Н, м), 5,39 5, 46 (2Н, м), 5,53 5,56 (1Н, м), 6,51 (1Н, с), 7,32 (2Н, с), 7,96 (1Н, д, J 9,5 Гц), 7,99 (1Н, д, J 8,7 Гц), 8,54 (1Н, т, J 8,7 Гц).

МАСС m/z: 457 (M⁺).

Пример 31.

Получение (9S)-1,4-диамино-9-этил-2,3-дигидро-9-окси-1Н,12Н-бензо-[de]- пирано-[3', 4': 6,7] -индолизино-[1,2-b]-хинолин-10,13 (9Н,15Н)- дионгидрохлорида

Соединение, полученное в примере 21 (3) (113 мг), реагирует в течение 6 ч таким же образом, как в примере 2, при последующей обработке получают изомер А (28 мг) и изомер В (28 мг) указанного соединения.

Изомер А.

Т. пл. выше 240^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3392, 3232, 2936, 1742, 1652, 1590.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,89 (3Н, т, J 6,8 Гц), 1,82 1,92 (2Н, м), 2,03 2,09 (1Н, м), 2,67 2,93 (2Н, м), 4,97 (1Н, ш), 5,32 5,46 (3Н, м), 5,74 5,81 (1Н, м), 6,47 (1Н, с), 7,21 (1Н, с), 7,39 (1Н, д, J 8,8 Гц), 7,83 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,60 (1Н, ш).

МАСС m/z: 418 (M⁺).

Изомер В.

Т. пл. выше 240^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3436, 3232, 1746, 1658, 1592.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,89 (3Н, т, J 6,8 Гц), 1,81 1,92 (2Н, м), 2,03 2,09 (1Н, м), 2,68 2,95 (2Н, м), 4,99 (1Н, ш), 5,37 5,47 (3Н, м), 5,81 (1Н, д, J 19 Гц), 7,23 (1Н, с), 7,43 (1Н, д, J 8,8 Гц), 7,85 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,64 (1Н, ш).

МАСС m/z: 418 (M⁺).

Пример 32.

Получение (9S)-1-ацетиламино-9-этил-2,3-дигидро-9-окси-4- метил-1Н, 12Н-бензо-[de] -пирано-[3', 4': 6,7] -индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13 (9Н, 15Н)-диона

1) Метил-(2'-толил)-ацетат.

К раствору 25 г о-толилуксусной кислоты в 350 мл метанола добавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. К остатку, полученному после удаления растворителя, добавляют 200 мл воды. Осадок экстрагируют хлороформом, экстракт промывают насыщенным соляным раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Удаляя растворитель, получают 27,2 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 2,30 (3Н, с), 3,64 (2Н, с), 3,68 (3Н, с), 7,17 (4Н, с)
2) Метил-4-(2'-толил)-3-бутенат.

Раствор 13,1 мг соединения, полученного в (1), в 100 мл толуола охлаждают до -65^oC и добавляют по каплям в течение часа 80 мл 1 М диизобутилалюминийгидрида в толуоле, смесь перемешивают в течение 1 ч при той же температуре, завершают реакцию, добавляя метанол. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 10 водным раствором соляной кислоты, водой и насыщенным соляным раствором в указанном порядке, сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток растворяют в 100 мл бензола. К этому раствору добавляют 26,5 г метил (трифенилфосфоранилиден) ацетата и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и добавляют к остатку смесь растворителей: этилацетат-н-гексан (1 9), нерастворимые вещества удаляют фильтрацией. Фильтрат концентрируют и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь растворителей: этилацетат н-гексан (1 9) получают фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 12,7 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 2,27 (3Н, с), 3, 46 3,54 (2Н, м), 3,70 (3Н, с), 5,70 (1Н, д, J 15,5 Гц), 6,95 7,24 (5Н, м).

3) 4-(2'-толил)-масляная кислота.

Раствор 12,6 г соединения, полученного в (2), как описано выше, в 200 мл метанола каталитически гидрируют в течение 20 мин 10 палладием на углероде. Затем катализатор удаляют фильтрацией, реакционную жидкость концентрируют до объема 150 мл. К концентрату добавляют 70 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия и термостатируют его при 50^oC в течение 1 ч при перемешивании. После охлаждения до комнатной температуры доводят рН продукта реакции до значения ниже 1, используя соляную кислоту при охлаждении на льду. Осадок экстрагируют хлороформом, промывают насыщенным соляным раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют, получая 11,4 г указанного соединения.

Т. пл. 54 56^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3416, 2944, 1748, 1660, 1602.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 1,83 1,99 (2Н, м), 2,31 (3Н, с), 2,34 2,75 (4Н, м), 7,12 (4Н, м).

МАСС m/z: 178 (M⁺).

4) 5-Метил-1-тетралон.

К 120 мг полифосфорной кислоты, нагретой до 70^oC, добавляют 10,0 г порошка, полученного в (3), в течение 30 мин, смесь перемешивают в течение 20 мин при той же температуре. Реакционную смесь добавляют к 600 мл ледяной воды, собирают осадок фильтрацией, промывают его водой. Полученный таким образом порошок растворяют в этилацетате, промывают соляным раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют, получая 8,19 г указанного соединения.

Т. пл. 43 47^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3452, 2952, 1676, 1592, 1464.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 2,07 2,27 (2Н, м), 2,31 (3Н, с), 2,57 2,93 (4Н, м), 7,11 7,33 (2Н, м), 7,89 7,98 (1Н, м).

МАСС m/z: 160 (M⁺).

5) 5-Метил-8-нитро-1-тетралон.

Раствор 8,1 г соединения, полученного в (4), как описано выше, в 70 мл концентрированной серной кислоты охлаждают до -5^oC. К этому раствору по каплям добавляют раствор 5,37 г нитрата калия в 50 мл концентрированной серной кислоты при поддержании температуры ниже 5^oC, затем перемешивают в течение 30 мин при той же температуре. Реакционную смесь выливают в 600 мл воды, охлажденной льдом, и экстрагируют хлороформом, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, сушат над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь: этилацетат н-гексан (1 15) и получая фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 5,82 г указанного соединения.

Т. пл. 104 107^oC.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3452, 2964, 1690, 1596.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 2,17 2,22 (2Н, м), 2,37 (3Н, с), 2, 69 2,72 (2Н, м), 2,89 (2Н, т, J 5,9 Гц), 7,25 (1Н, д, J 8,3 Гц), 7,40 (1Н, д, J 7,8 Гц).

МАСС m/z: 205 (⁺).

6) 8-Ацетиламино-5-метил-1-тетралон.

Соединение, полученное в (5), как описано выше (2,5 г), растворяют в смеси растворителей: 50 мл уксусной кислоты и 50 мл уксусного ангидрида. Смесь каталитически гидрируют в течение 1 ч в потоке водорода с добавлением 800 мг 10 палладия на углероде. После удаления катализатора фильтрацией реакционную смесь концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента хлороформ и получая 2,22 г указанного соединения.

Т. пл. 92 94^oC.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3512, 3176, 2940, 1690, 1650, 1604.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 1,95 2,18 (2Н, м), 2,22 (3Н, с), 2,25 (3Н, с), 2, 61 2,93 (4Н, м), 7,33 (1Н, д, J 8,5 Гц), 8,51 (1Н, д, J 8,5 Гц).

МАСС m/z: 217 (M⁺).

7) 2,8-Диацетиламино-5-метил-1-тетралон.

Реакцию проводят таким же образом, как в примере 1 (2), используя 1 г 8-ацетиламино-5-метил-1-тетралона вместо 8-ацетиламино-1-тетралона примера 1
(2). Сырой 8-ацетиламино-2-оксиимино-5-метил-1-тетралон, полученный при последующей обработке, реагирует таким же образом, как в примере 1 (3), при последующей обработке получают 476 г указанного соединения.

Т. пл. 195 198^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3312, 2928, 1712, 1638, 1596, 1520.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 1,74 1,98 (1Н, м), 2,11 (3Н, с), 2,22 (3Н, с), 2,24 (3Н, с), 2,66 3,03 (3Н, м), 4,52 4,79 (1Н, м), 6,5 (1Н, ш), 7,36 (1Н, д, J 8,5 Гц), 8,50 (1Н, д, J 8,5 Гц).

МАСС m/z: 274 (M⁺).

8) 2-Ацетиламино-8-амино-5-метил-1-тетралон.

Реакцию проводят таким же образом, как в примере 1 (4), используя 400 мг соединения, полученного в (7), вместо 2,8-диацетиламино-1-тетралона примера 1 (4) и получая при последующей обработке 265 мг указанного соединения.

Т. пл. 192 194^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3460, 3360, 2924, 1618, 1566, 1536.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 1,76 1,87 (1Н, м), 2,10 (3Н, с), 2,16 (3Н, с), 2,63 2,69 (1Н, м), 2,91 2,97 (2Н, м), 4,55 4, 56 (1Н, м), 6,55 (1Н, д, J 8,3 Гц), 7,13 (1Н, д, J 8,3 Гц).

МАСС m/z: 232 (M⁺).

9) (9S)-1-ацетиламино-9-этил-2,3-дигидро-9-окси-4- метил-1Н, 12Н-бензо-[de]-пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13 (9Н,15Н) дион.

200 мг соединения, полученного в (8), как описано выше, и 227 мг триона реагируют в течение 23 ч таким же образом, как в примере 1 (5), при последующей обработке продукта реакции получают 287 г мг указанного соединения.

Т. пл. 270^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3428, 2944, 1754, 1660, 1608, 1556.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,86 0,90 (3Н, м), 1,75 1,89 (2Н, м), 1,91 (3/2H, c), 1,92 (3/2H, c), 2,11 2,14 (2Н, м), 2,47 (3/2H, c), 2,48 (3/2H, c), 3,08 3,11 (2Н, м), 5,19 5,21 (2Н, м), 5,43 (2Н, с), 5, 52 5,57 (1Н, м), 6,50 (1/2H, c), 6,51 (1/2H, c), 7,31 (1H, c), 7,71 (1Н, д, J 8,3 Гц), 7,94 (1Н, д, J 8,3 Гц), 8,47 (1Н, т, J 8,3 Гц).

МАСС m/z: 459 (M⁺).

Пример 33.

Получение (9S)-1-амино-9-этил-2,3-дигидро-9-окси-4- метил-1Н, 12Н-бензо-[de]-пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13 (9Н,15Н)-дионгидрохлорида

Соединение, полученное в примере 32 (9) (150 мг), реагирует в течение 7 ч таким же образом, как в примере 2, при последующей обработке получают изомер А (58 мг) и изомер В (62 мг) указанного соединения.

Изомер А.

Т. пл. выше 250^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3432, 2936, 1746, 1658, 1594.

ЯМР (ДМСО-D₆): 0,90 (3Н, т, J 6,8 Гц), 1,83 1,92 (2Н, м), 2,15 2,22 (1Н, м), 2,56 2,59 (1Н, м), 3,12 3,28 (2Н, м), 5,09 (1Н, ш), 5,40 - 5,45 (3Н, м), 5,90 (1Н, д, J 19 Гц), 6,52 (1Н, с), 7,34 (1Н, с), 7,76 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,01 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,73 (3Н, ш).

МАСС m/z: 417 (M⁺).

Изомер В.

Т. пл. выше 250^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3448, 2936, 1746, 1658, 1596.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,89 (3Н, т, J 6,8 Гц), 1,83 1,93 (2Н, м), 2,17 (1Н, ш), 2,61 2,68 (1Н, м), 3,10 3,21 (2Н, м), 5,10 (1Н, ш), 5,43 - 5,48 (3Н, м), 5,93 (1Н, д, J 19 Гц), 7,35 (1Н, с), 7,78 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,02 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,80 (3Н, ш).

МАСС m/z: 417 (M⁺).

Пример 34.

Получение (10S)-1-ацетиламино-10-этил-1,2,3, 4-тетрагидро-10- окси-13Н-циклогепто-[de] -пирано-[3', 4': 6,7]-индолизино-[1,2-b] хинолин-11,14 (10Н, 16Н)-диона

1) 1-Ацетиламино-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен.

8,7 мг 1-нитро-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептена (J. Am. Chem. Soc. 5820. 1969) растворяют в смеси растворителей: 150 мл уксусного ангидрида и 50 мл уксусной кислоты. Смесь каталитически гидрируют с добавлением 10 мл никеля Ренея. После удаления катализатора фильтрацией реакционную смесь концентрируют, остаток промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия. Продукт концентрируют, получая 6, 17 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 1,5 1,9 (6Н, м), 2,15, 2,20 (3Н, каждый с), 2,6 2,9 (4Н, м), 6,9 7,4 (3Н, м).

МАСС m/z: 203 (M⁺ ).

2) 1-Ацетиламино-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-9-он.

Реакцию проводят таким же способом, как в примере 1- (1), используя 200 мг соединения, полученного в (1), вместо 1-ацетиламинотетралина примера 1 - (1). Продукт реакции затем обрабатывают, получая 55 мг указанного соединения.

Т. пл. 155 162^oC.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 1,5 2,0 (6Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,6 2,9 (4Н, м), 6,93 (1Н, д, J 8 Гц), 7,38 (1Н, т, J 8 Гц), 8,30 (1Н, д, J 8 Гц).

МАСС m/z: 217 (M⁺).

3) 1,8-Диацетиламино-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-9-он.

Реакцию проводят таким же образом, как в примере 1 (2), используя 270 мг соединения, полученного в (2), вместо 8-ацетиламино-1-тетралона примера 1 - (2). Реакционная смесь, полученная при последующей обработке, затем реагирует таким же образом, как в примере 1 (3), при дальнейшей обработке получают 126 мг указанного соединения.

Т. пл. 220 223^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 1722, 1682, 1616, 1548.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 2,08 (3Н, с), 2,19 (3Н, с), 1,5 2,4 (4Н, м), 2,7 3,1 (2Н, м), 4,7 4,9 (1Н, м), 6,1 6,3 (1Н, ш.с), 6,94 (1Н, д, J 8 Гц), 7,34 (1Н, т, J 8 Гц), 8,32 (1Н, д, J 8 Гц), 9,01 (1Н, ш.с).

МАСС m/z: 274 (M⁺).

4) 8-Ацетиламино-1-амино-6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-9-он.

Реакцию проводят таким же образом, как в примере 1 (4), используя 115 мг соединения, полученного в (3), как описано выше, вместо 2, 8-диацетиламино-1-тетралона примера 1 (4). Продукт затем обрабатывают, получая 90 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 2,04 (3Н, с), 1,5 1,7 (2Н, м), 2,0 3,2 (4Н, м), 4,9 5,1 (1Н, м), 5,98 (1Н, ш.с), 6,53 (1Н, д, J 8 Гц), 6,54 (1Н, д, J 8 Гц), 6,72 (1Н, ш.с), 7,23 (1Н, т, J 8 Гц).

5) (10S)-1-ацетиламино-10-этил-1,2,3, 4-тетрагидро-10- окси-13Н-циклогепто-[de] -пирано-[3', 4': 6,7] -индолизино-[1,2-b] - хинолин-11,14-(10Н, 16Н)-дион.

Соединение, полученное в (4) (90 мг), и 105 мг триона реагируют в течение 21 ч таким же образом, как в примере 1 (5), затем продукт обрабатывают, получая 72 мг указанного соединения.

Т. пл. 203 206^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 1748, 1660, 1600, 1160.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 0,96, 1,03 (3Н, каждый т, J 7 Гц), 1,5 4,0 (6Н, м), 2,15, 2,27 (3Н, каждый с), 5,0 6,0 (2Н, м), 7,3 8,2 (4Н, м).

МАСС m/z: 459 (M⁺).

Пример 35.

Получение (10S)-1-амино-10-этил-1,2,3,4-тетрагидро-10- окси-13Н-циклогепто-[de] -пирано-[3', 4': 6,7] -индолизино-[1,2-b] - хинолин-11,14-(10Н, 16Н)-дионгидрохлорида

Соединение, полученное в примере 34 (5) (65 мг), реагирует в течение 4 ч таким же образом, как в примере 2, продукт затем обрабатывают, получая изомер А (17 мг) и изомер В (21 мг) указанного соединения.

Изомер А.

Т. пл. 200 220^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 1746, 1660, 1600, 1164.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,88 (3Н, т, J 7 Гц), 1,7 2,0 (2Н, м), 2,0 3,5 (6Н, м), 5,15 (1Н, с), 5,46 (2Н, с), 5,53, 5,73 (2Н, АВ кв, J 19 Гц), 6,56 (1Н, с), 7,35 (1Н, с), 7,63 (1Н, д, J 8 Гц), 7,79 (1Н, т, J 8 Гц), 8,09 (1Н, д, J 8 Гц), 8,79 (3Н, ш.с).

МАСС m/z: 417 (M⁺).

Изомер В.

Т. пл. 210 230^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max/}$ см^-1: 1744, 1664, 1600, 1160.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,88 (3Н, т, J 7 Гц), 1,7 2,0 (2Н, м), 2,0 3,5 (6Н, м), 5,0 5,2 (1Н, м), 5,46 (2Н, с), 5,54, 5,72 (2Н, АВ кв, J 19 Гц), 6,56 (1Н, с), 7,35 (1Н, с), 7,62 (1Н, д, J 8 Гц), 7,77 (1Н, т, J 8 Гц), 8,09 (1Н, д, J 8 Гц), 8,61 (3Н, ш.с.

МАСС m/z: 417 (M⁺).

Пример 36.

Получение (9S)-9-этил-2,3-дигидро-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-9- окси-4-метил-1Н, 12Н-бензо-[de] -пирано-[3', 4':6,7]-индолизино-[1,2-b]- хинолин-10,13 (9Н, 15Н)-диона

1) А-Азид-5-метил-8-нитро-1-тетралон.

Реакцию проводят таким же образом, как в примере 13 (9), используя 410 мг 5-метил-8-нитро-1-тетралон вместо 5-фтор-8-нитро-1-тетралона примера 13 - (9). Продукт затем обрабатывают, получая 490 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 2,33 2,50 (2Н, м), 2,55 (3Н, с), 2,69 2,75 (1Н, м), 2,98, 3,07 (1Н, м), 5,07 (1Н, т, J 2,9 Гц), 7,42 (1Н, д, J 7,8 Гц), 7,54 (1Н, д, J 8,8 Гц).

2) 5-Метил-8-нитро-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-тетралон.

Реакцию проводят таким же образом, как в примере 13 (19), используя 490 мг соединения, полученного в (1), вместо 4-азид-5-фтор-8-нитро-1-тетралона примера 13 (9). Продукт реакции затем обрабатывают, получая 366 мг указанного соединения.

Т. пл. 220 230^oC.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3456, 3084, 2940, 1770, 1712, 1596.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 2,26 (3Н, с), 2,38 2,44 (1Н, м), 2,55 2,65 (1Н, м), 2,72 2,79 (1Н, м), 2,93 3,02 (1Н, м), 5,70 5,72 (1Н, м), 7,39 (1Н, д, J 8,3 Гц), 7,42 (1Н, д, J 8,3 Гц), 7,74 7,84 (4Н, м).

МАСС m/z: 350 (M⁺).

3) 8-Амино-5-метил-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-тетралон.

Реакцию проводят таким же образом, как в примере 13 (10), используя 145 мг соединения, полученного в (2), вместо 5-фтор-8-нитро-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-тетралона примера 13 (10). Затем продукт реакции обрабатывают, получая 75 мг указанного соединения.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3456, 3344, 2952, 1770, 1710, 1622.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 2,02 (3Н, с), 2,25 2,32 (1Н, м), 2,41 2,50 (1Н, м), 2,58 2,64 (1Н, м), 2,88 2,98 (1Н, м), 5,60 5,62 (1Н, м), 6,58 (1Н, д, J 8,3 Гц), 7,70 7,81 (4Н, м).

МАСС m/z: 320 (M⁺).

4) (9S)-9-этил-2,3-дигидро-9-окси-4-метил-3- (1,3-диоксиизоиндолин-2-ил)-1Н, 12Н-бензо-[de] -пирано-[3', 4': 6,7]- индолизино-[1,2-b]-хинолин-10,13 (9Н, 15Н)-дион.

Соединение, полученное в (3) (62 мг), и 51 мг триона реагируют в течение 18 ч таким же образом, как в примере 6 (3), получают 86 мг указанного соединения.

Т. пл. 285 290^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3448, 2944, 1748, 1714, 1660, 1600.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,89 0,93 (3Н, м), 1,82 1,93 (2Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,46 (1Н, ш), 3,18 3,22 (2Н, м), 5,22 5,48 (4Н, м), 5,85 (1Н, ш), 6,49 (1/2H, c), 6,51 (1/2H, c), 7,36 (1Н, с), 7,65 (1Н, д, J 8,3 Гц), 7,79 - 7,84 (4Н, м), 8,04 (1Н, д, J 8,3 Гц).

МАСС m/z: 547 (M⁺).

Пример 37.

Получение (9S)-3-амино-9-этил-2,3-дигидро-9-окси-4- метил-1Н, 12Н-бензо-[de] -пирано-[3', 4':6,7]-индолизино-[1,2-b] хинолин-10, 13 (9Н,15Н)-дионгидрохлорида

Соединение, полученное в примере 36 (4) (74 мг), реагирует таким же образом, как в примере 7, и при последующей обработке получают изомер А (14 мг) и изомер В (15 мг) указанного соединения.

Изомер А.

Т. пл. выше 250^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3448, 2936, 1742, 1656, 1592.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,90 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,84 1,91 (2Н, м), 2,13 2,20 (1Н, м), 2,54 2,58 (1Н, м), 2,68 (3Н, с), 5,05 (1Н, ш), 5,19 - 5,44 (4Н, м), 6,50 (1Н, с), 7,33 (1Н, с), 7,76 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,10 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,27 (3Н, ш).

МАСС m/z: 417 (M⁺).

Изомер В.

Т.пл. выше 250^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3400, 3236, 2976, 1746, 1662, 1614.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,89 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,83 1,94 (2Н, м), 2,13 2,20 (1Н, м), 2,59 2,62 (1Н, м), 2,69 (3Н, с), 3,27 3,42 (2Н, м), 5,07 (1Н, ш), 5,19 5,44 (4Н, м), 7,34 (1Н, с), 7,78 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,12 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,53 (3Н, ш).

МАСС m/z: 417 (M⁺).

Получение (9S)-1-амино-4-хлор-9-этил-1,2-дигидро-9- окси-12Н-тиино-[4,3,2-de] -пирано-[3', 4':6,7]-индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13 (9Н, 15Н)-дионгидрохлорида

1) 5-Ацетиламино-8-хлор-4-тиохроманон.

В раствор 500 мг 5-ацетиламино-8-амино-4-тиохроманона (описан в открытой выкладке Японского Патента (ko-kai) 279891/1989), суспендированного в смеси растворителей: 12 мг концентрированной соляной кислоты и 3 мл воды, охлажденной до 0^oC, медленно прикапывают раствор 153 мг нитрита натрия в 2 мл воды. Смесь перемешивают в течение 5 мин, после чего к ней добавляют раствор хлорида меди (I) в 3 мл концентрированной соляной кислоты при 0^oC. Смесь оставляют при комнатной температуре в течение ночи и перемешивают в течение 20 мин при 70^oC. Реакционную смесь экстрагируют хлороформом, экстракт сушат над безводным сульфатом магния. После концентрирования остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента хлороформ и получая фракции, содержащие требуемое вещество. Фракции концентрируют, получая 478 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 2,22 (3Н, с), 2,45 3,42 (4Н, м), 7,43 (1Н, д, J 9 Гц), 8,50 (1Н, д, J 9 Гц).

2) 3,5-Диацетиламино-8-хлор-4-тиохроманон.

Реакцию проводят таким же образом, как в примере 12 (1), используя 477 мг соединения, полученного в (1), вместо 5-ацетиламино-8-метил-4-тиохроманона примера 12 (1). Продукт реакции затем обрабатывают, получая 171 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 2,08 (3Н, с), 3,20 (1Н, д, J 13 Гц), 3,51 (1Н, дд, J 13,9 Гц), 4,7 4,9 (1Н, м), 7,50 (1Н, д, J 9,2 Гц), 8,54 (1Н, д, J 9,2 Гц).

3) 2-Ацетиламино-5-амино-8-хлор-4-тиохроманон.

Соединение, полученное в (2) (171 мг), реагирует таким же образом, как в примере 12 (2), продукт реакции затем обрабатывают, получая 22 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 2,09 (3Н, с), 3,07 (1Н, д, J 13 Гц), 3,60 (1Н, дд, J 12,5 Гц, 4,5 Гц), 4,7 4,9 (1Н, м), 6,36 (1Н, д, J 9 Гц), 7,00 (1Н, д, J 9 Гц).

4) (9S)-1-амино-4-хлор-9-этил-1,2-дигидро-9- окси-12Н-тиино-[4,3,2-de] -пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13 (9Н,15Н)-дион-гидрохлорид.

Соединение, полученное в (3) (22 мг), и 23 мг триона реагируют таким же образом, как в примере 12 (3), при последующей обработке получают изомер А (12 мг) и изомер В (1 мг) указанного соединения.

Изомер А.

ИКν $\frac{КBr}{max/}$ см^-1: 3444, 1744, 1660, 1596, 1556.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,90 (3Н, т, J 7,3 Гц)(, 1,89 (2Н, м), 3,62 (2Н, д, J 1,95 Гц), 5,46 (2Н, с), 5,47, 5,85 (1Н= АВ кв, J 19,5 Гц), 6,54 6,58 (1Н, ш. с), 7,39 (1Н, с), 7,79 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,06 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,80 8,87 (3Н, м).

МАСС m/z: 456 (M⁺ + 1)
Изомер В.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3452, 1746, 1662, 1596, 1556.

ЯМР (ДМСО-D₆) м. д. 0,89 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,88 (2Н, м), 3,60 - 3,63 (2Н, м), 5,46 (2Н, с), 5,48, 5,81 (2Н, АВ кв, J 1975 Гц), 6,54 6,57 (1Н, ш. с), 7,40 (1Н, с), 7,97 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,06 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,75 7,82 (3Н, м).

МАСС m/z: 456 (M⁺ + 1)
Пример 39.

Получение (9S)-1-амино-9-этил-1,2-дигидро-9- окси-12Н-тиино-[4,3,2-de] -пирано-[3', 4': 6,7]-индолизино-[1,2-b]- хинолин-10,13-(9Н, 15Н)-дионгидрохлорида

1) 3,5-Диацетиламино-4-тиохроманон.

Реакцию проводят таким же образом, как в примере 12 (1), используя 360 мг 5-ацетиламино-4-тиохроманона вместо 5-ацетиламино-8-метил-4-тиохроманона примера 12 (1). Затем продукт реакции обрабатывают, получая 133 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 2,11 (3Н, с), 2,23 (3Н, с), 3,06 (1Н, д, J 12,7 Гц), 3,52 (1Н, дд, J 12,5 Гц, 4,8 Гц), 4,83 5,09 (1Н, м), 6,7 6,9 (1Н, ш), 6,93 (1Н, дд, J 7,9 Гц, 1,3 Гц), 7,20 7,4 (1Н, ш), 7,27 7,46 (1Н, м), 8,46 (1Н, дд, J 8,4 Гц, 1,2 Гц).

2) 3-Ацетиламино-5-амино-4-тиохроманон
Соединение, полученное в (1) (132 мг), реагирует таким же образом, как в примере 12 (2), и после обработки продукта реакции получают 62 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 2,09 (3Н, с), 3,13 (1Н, д, J 13 Гц), 3,52 (1Н, дд, J 13 Гц, 9 Гц), 4,72 4,97 (1Н, м), 6,36 (1Н, дд, J 8,3 Гц, 1 Гц), 6,50 (1Н, дд, J 7,66 Гц, 1,09 Гц), 6,75 7,1 (1Н, ш), 7,09 (1Н, т, J 8 Гц).

3) (9S)-1-амино-9-этил-1,2-дигидро-9- окси-12Н-тиино-[4,3,2-de] -пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13 (9Н,15Н)-дион-гидрохлорид.

Соединение, полученное в (2) (62 мг), и 76 мг триона реагируют таким же образом, как в примере 12 (3), при последующей обработке получают изомер А (19 мг) и изомер В (11 мг) указанного соединения.

Изомер А.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3444, 1746, 1660, 1596, 1502.

ЯМР (ДМСО-D₆) м. д. 0,94 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,89 (2Н, м), 3,58 (2Н, АВ кв, J 15 Гц, 14 Гц), 5,43 (2Н, с), 5,49 (1Н, д, J 16 Гц), 5,91 (1Н, д, J 19,5 Гц), 6,47 6,55 (1Н, ш.с), 7,43 (1Н, с), 7,69 (1Н, д, J 6, 84 Гц), 7,78 7,82 (1Н, м), 8,04 (1Н, д, J 8,3 Гц), 8,86 7,95 (3Н, ш).

МАСС m/z: 422 (M⁺ + 1).

Изомер В.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3420, 1746, 1660, 1598, 1504.

ЯМР (ДМСО-D₆) м. д. 0,89 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,89 (2Н, м), 3,51 - 3,63 (1Н, м), 5,39 5,52 (4Н, м), 5,91 (1Н, д, J 19,5 Гц), 6,49 6,60 (1Н, ш), 7,40 (1Н, с), 7,71 (1Н, д, J 7,33 Гц), 7,79 7,83 (1Н, м), 8,04 (1Н, д, J 8,3 Гц), 8,87 9,0 (3Н, ш).

МАСС m/z: 422 (M⁺ + 1).

Пример 40.

Получение (9S)-1-ацетиламино-9-этил-4-хлор-1,2-дигидро-9- окси-3Н,12Н-пирано-[3', 4': 6,7] -индолизино-[1,2-c] -бензо-[ij]-[2,7]- нафтиридин-10,13 (9Н, 15Н)-диона

1) 1-Ацетил-5-ацетиламино-8-хлор-2,3-дигидрохинолин-4-он.

Реакцию проводят таким же образом, как в примере 17 (1), используя 3,8 г 5-амино-8-хлор-2,3-дигидрохинолин-4-она (описан в открытой выкладке Японского Патента (ko-kai) 279891/1989) вместо 5-амино-8-метил-2,3-дигидрохинолин-4-она примера 17 (1). Затем продукт реакции обрабатывают, получая 2,8 г указанного соединения.

Т. пл. 175 177^oC.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 2,14 (3Н, с), 2,26 (3Н, с), 2,0 6,2 (5Н, м), 7,60 (1Н, д, J 9 Гц), 8,66 (1Н, д, J 9 Гц).

2) 1-Ацетил-3,5-диацетиламино-8-хлор-2,3-дигидрохинолин-4-он.

Реакцию проводят таким же образом, как в примере 1 (2), используя 1,4 г соединения, полученного в (1), вместо 8-ацетиламино-1-тетралона примера 1 - (2). Реакционная смесь, полученная при дальнейшей обработке, затем реагирует таким же образом, как в примере 1 (3), при последующей обработке получают 0,62 г указанного соединения.

Т. пл. 206 210^oC.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 1680, 1662, 1576, 1512, 1284.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 2,06 (3Н, с), 2,12 (3Н, с), 2,25 (3Н, с), 3,5 - 6,5 (3Н, м), 7,5 8,7 (2Н, м), 11,44 (1Н, ш.с).

МАСС m/z: 337 (M¹), 339 (M⁺ + 2).

3) 3,5-Диамино-8-хлор-2,3-дигидрохинолин-4-он.

8 мл 6 н. соляной кислоты добавляют к 514 мг соединения, полученного в (2), смесь термостатируют при 110^oC в течение 1,5 ч при перемешивании. После охлаждения добавляют к смеси хлороформ и затем 50 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия при перемешивании. Экстрагируют хлороформный слой, экстракт промывают насыщенным соляным раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Продукт концентрируют, получая 260 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 3,2 3,5 (1Н, м), 3,6 3,8 (2Н, м), 5,00 (2Н, ш, с), 5,89 (1Н, д, J 9 Гц), 6,37 (2Н, ш, с), 7,09 (1Н, д, J 9 Гц).

4) 3-Ацетиламино-5-амино-8-хлор-2,3-дигидрохинолин-4-он.

260 мг соединения, полученного в (3), растворяют в смеси растворителей: 5 мл дихлорметана и 5 мл ТГФ. К этому раствору добавляют 0,16 мл пиридина и 0,13 мл уксусного ангидрида при перемешивании и охлаждении на льду, смесь перемешивают в течение 20 мин. Реакционный продукт концентрируют после добавления хлороформа остаток промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия. Продукт концентрируют и остаток загружают в эфир и петролейный эфир, получая 287 мг порошка указанного соединения.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3428, 1614, 1498, 1316, 1146.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 2,09 (3Н, с), 3,0 4,7 (3Н, м), 5,10 (1Н, ш.с), 5,89 (1Н, д, J 9 Гц), 6,51 (1Н, ш,с), 7,11 (1Н, д, J 9 Гц).

МАСС m/z: 253 (M⁺ + 2).

5) (9S)-1-Ацетиламино-9-этил-4-хлор-1,2-дигидро-9- окси-3Н,12Н-пирано-[3', 4': 6,7] -индолизино-[1,2-c] -бензо-[ij] -[2,7] - нафтиридин-10,13 (9Н, 15Н)-дион.

Соединение, полученное в (4) (267 мг), и 277 мг триона реагируют в течение 7 ч таким же образом, как в примере 17 (5), при последующей обработке получают 202 мг указанного соединения.

Т. пл. 250 270^oC.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 1748, 1662, 1608, 1158.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,87 (3Н, т, J 7 Гц), 1,7 2,0 (2Н, м), 2,50 (3Н, с), 3,4 3,6 (2Н, м), 5,19, 5,27 (2Н, АВ кв, J 19 Гц), 5,43 (2Н, с), 5, 4 5,6 (1Н, м), 6,52 (1Н, с), 7,29, 7,30 (1Н, каждый с), 7,40 (1Н, д, J 9 Гц), 7,71 (1Н, д, J 9 Гц), 8,52 (1Н, т, J 8 Гц).

МАСС m/z: 480 (M⁺), 482 (M⁺ + 2).

Пример 41.

Получение (9S)-1-амино-9-этил-4-хлор-1,2-дигидро-9- окси-3Н, 12Н-пирано-[3', 4': 6,7] -индолизино-[1,2-c]-бензо-[ij]-[2,7]- нафтиридин-10,13 (9Н, 15Н)-дионгидрохлорида

Соединение, полученное в примере 40 (5) (190 мг), реагирует в течение 3 ч таким же образом, как в примере 2, при последующей обработке получают изомер А (67 мг) и изомер В (40 мг) указанного соединения.

Изомер А.

Т. пл. 130 150^o C.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 1744, 1658, 1606, 1162.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,88 (3Н, т, J 7 Гц), 1,7 2,0 (2Н, м), 3,45 (1Н, кв, J 7 Гц), 3,57, 3,89 (1Н, каждый д, J 12 Гц), 4,2 4,5 (1Н, ш), 5,15 (1Н, с), 5,39, 5,79 (2Н, АВ кв, J 19 Гц), 5,45 (2Н, с), 6,55 (1Н, с), 6,85 (1Н, с), 7,34 (1Н, с), 7,49 (1Н, д, J 9 Гц), 7,78 (1Н, д, J 9 Гц), 8,68 (3Н, ш.с).

МАСС m/z: 438 (M⁺), 440 (M⁺ + 2).

Изомер В.

Т. пл. 250 270^oC.

ИКν $\frac{КBr}{max/}$ см^-1: 1750, 1600, 1608, 1160
ЯМР (ДМСО-D₆) м. д. 0,88 (3Н, т, J 7 Гц), 1,7 1,9 (2Н, м), 3,56, 3,89 (1Н, АВ кв, J 12 Гц), 5,16 (1Н, с), 5,41, 5,78 (2Н, АВ кв, J 19 Гц), 5,45 (2Н, с), 6,56 (1Н, с), 6,86 (1Н, с), 7,34 (1Н, с), 7,49 (1Н, д, J 9 Гц), 7,79 (1Н, д, J 9 Гц), 8,67 (3Н, ш.с).

МАСС m/z: 438 (M⁺), 440 (M⁺ + 2).

Пример 42.

Получение (9S)-3-амино-9-этил-2,3-дигидро-9- окси-1Н, 12Н-бензо-[de]-пирано-[3', 4': 6,7]-индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13 (9Н,15Н)-дионгидрохлорида

1) 8,2-Ацетиламино-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-тетралон.

1,07 г 8-ацетиламино-1-тетралона, 1,28 г N-бромсукцинимида и каталитическое количество перекиси бензоила добавляют к 60 мл четыреххлористого углерода. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры. Осадок удаляют фильтрованием, а растворитель выпаривают. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента хлороформ, получают фракции, содержащие бромистый изомер требуемого соединения. Бромистый изомер растворяют в 20 мл ДМФ и охлаждают до 0^oC, затем добавляют 440 мл азида натрия понемногу за раз. После перемешивания в течение 30 мин при 0^oC и в течение 1 ч при комнатной температуре, добавляют 30 мл воды и дважды экстрагируют смесь эфиром. Экстракт промывают водой и насыщенным соляным раствором в указанном порядке, сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь гексан-этилацетат (4 1) и получая фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 1,17 г изомера 4-азида. К изомеру азида добавляют 50 мл бензола, 1,38 г трифенилфосфина и 781 мг ангидрида фталевой кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч, затем еще 4 ч после добавления 40 мг тетра-н-бутиламмонийцианида. После выпаривания растворителя остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь гексан-этилацетат (2 1), получают фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 1,25 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 2,26 (3Н, с), 2,2 2,3 (1Н, м), 2,75 3,0 (3Н, м), 5,69 (1Н, дд, J 5,4 Гц, 10,8 Гц), 6,74 (1Н, д, J 7,8 Гц), 7,44 (1Н, т, J 7,8 Гц), 7,75 7,80 (2Н, м), 7,85 7,92 (2Н, м), 8,71 (1Н, д, J 7,8 Гц), 12, 18 (1Н, с).

2) 8-Амино-4-(1,3-диоксоиндолин-2-ил)-1-тетралон.

Соединение, полученное в (1) (339 мг), добавляют к 10 мл 4 н. соляной кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, алкилируют при добавлении бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и насыщенным соляным раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь гексан-этилацетат (4 1), получают фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 190 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 2,15 2,21 (1Н, м), 2,7 3,0 (3Н, м), 5,60 (1Н, дд, J 4,6 Гц, 11,5 Гц), 6,22 (1Н, д, J 7,8 Гц), 6,55 (1Н, д, J 7,8 Гц), 7,12 (1Н, т, J 7,8 Гц), 7,74 7,79 (2Н, м), 7,86 7,90 (2Н, м).

3) (9S)-3-амино-9-этил-2, 3-дигидро-9- окси-1Н,12Н-бензо-[de]-пирано-[3', 4':6,7]-индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13 (9Н, 15Н)-дионгидрохлорид.

20 мл толуола, 190 мг соединения, полученного в (2), и 163 мг триона реагируют в течение 15 ч таким же образом, как в примере 1 (5), при последующей обработке получают 263 мг (9S)-9-этил-2,3-дигидро-9-окси-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил) -1Н, 12Н-бензо-[de] -пирано-[3', 4': 6,7]-индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13 (9Н,15Н)-диона в виде смеси изомеров по 3 положению. 223 мг этого соединения обрабатывают таким же образом, как в примере 13 (12), получают 73 мг изомера А и 58 мг изомера В указанного соединения.

Изомер А.

Т. пл. выше 190^oC (разлагается).

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,90 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,87 (2Н, м), 2,2 - 2,5 (2Н, м), 3,2 3,45 (2Н, м), 4,98 (1Н, м), 5,30 (2Н, с), 5,44у (2Н, с), 7,36 (1Н, с), 7,85 7,93 (2Н, м), 8,17 (1Н, д, J 8,3 Гц), 8,88 (3Н, м).

Изомер В.

Т. пл. выше 218^oC (разлагается).

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,90 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,88 (2Н, м), 2,3 - 2,5 (2Н, м), 3,3 3,4 (2Н, м), 4,91 (1Н, м), 5, 32 (2Н, с), 5,45 (2Н, с), 7,37 (1Н, с), 7,85 (1Н, д, J 6,8 Гц), 7,92 (1Н, дд, J 6,8 Гц, 7,7 Гц), 8,19 (1Н, д, J 7,7 Гц), 8,80 (3Н, м).

Пример 43.

Получение (9S)-1-амино-9-этил-1,2-дигидро-9-окси-4- метил-12Н-пирано-[4,3,2-de] -пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1,2-b]- хинолин-10,13 (9Н, 15Н)-дионгидрохлорида

1) 3,5-Диацетиламино-8-метил-4-хроманон.

Реакцию проводят таким же образом, как в примере 12 (1), используя 5-ацетиламино-8-метил-4-хроманон (1 г) вместо 5-ацетиламино-8-метил-4-тиохроманона примера 12 (1). Продукт реакции затем обрабатывают, получая 105 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 2,11 (3Н, с), 2,22 (3Н, с), 3,98 (1Н, дд, J 12,1 Гц, 15,1 Гц), 4,70 5,05 (2Н, м), 6,26 (1Н, м), 7,34 (1Н, д, J 8,3 Гц), 8,18 (1Н, д, J 8,3 Гц).

2) 3-Ацетиламино-5-амино-8-метил-4-хроманон.

Соединение, полученное в (1) (100 мг), добавляют к 3 мл концентрированной соляной кислоты и термостатируют при 80^oC с перемешиванием в течение 1 ч. Смесь охлаждают, подщелачивают, добавляя бикарбонат натрия, и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают, а остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь: хлороформ-этилацетат (4 1), получают фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 48 мг указанного соединения.

Т. пл. 178 180^oC.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3448, 3328, 1650, 1628, 1448.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 2,06 (3Н, с), 2,08 (3Н, с), 3,7 4,1 (1Н, м), 4,65 5,05 (2Н, м), 6,14 (1Н, д, J 8,3 Гц), 7,06 (1Н, д, J 8,3 Гц).

3) (9S)-1-амино-9-этил-1,2-дигидро-9-окси-4- метил-12Н-пирано-[4,3,2-de] -пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1,2-b]- хинолин-10,13 (9Н, 15Н)-дионгидрохлорид.

Соединение, полученное в (2) (139 мг), и 156 мг триона добавляют к 12 мл уксусной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают, выпаривают растворитель и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь хлороформ-метанол (98 2), получая фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют и после добавления 5 мл концентрированной соляной кислоты остаток перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют и к остатку добавляют 20 мл воды, нерастворимые вещества удаляют. Фильтрат чистят на HPLC (CAPCELL PAK C18), используя смесь: ацетонитрил вода 1 н. соляная кислота (18 82 1) и получая 77 мг изомера А и 93 мг изомера В указанного соединения.

Изомер А.

Т. пл. выше 200^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3432, 1756, 1658, 1602.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,89 (3Н, т, J 6,8 Гц), 1,83 1,92 (2Н, м), 2,44 (3Н, с), 4,44 (1Н, д, J 12,2 Гц), 4,91 (1Н, д, J 12,2 Гц), 5,20 (1Н, ш.с), 5,39, 5,78 (2Н, АВ кв, J 19 Гц), 5,44 (2Н, с), 7,37 (1Н, с), 7,78 (1Н, д, J 8,8 Гц), 7,80 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,88 (3Н, ш).

МАСС m/z: 420 (M⁺ + 1).

Изомер В.

Т. пл. выше 200^oC (разлагается).

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3444, 1746, 1658, 1596.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,90 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,83 1,92 (2Н, м), 2,45 (3Н, с), 4,44у (1Н, д, J 11,7 Гц), 4,91 (1Н, д, J 11,7 Гц), 5,20 (1Н, ш.с), 5,41, 5,78 (2Н, АВ кв, J 19,5 Гц), 5,44 (2Н, с), 5,44, 5,48 (2Н, АВ кв, J 16,6 Гц), 7,40 (1Н, с), 7,78 (1Н, д, J 8,8 Гц), 7,82 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,97 (3Н, ш).

МАСС m/z: 420 (M⁺ + 1).

Пример 44.

Получение (9S)-3-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9- окси-1Н,12Н-бензо-[de]-пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13 (9Н,15Н)-диона

1) 4-(4-Фторфенил)-4-оксомасляная кислота.

50 г янтарного ангидрида и 133,3 г хлористого алюминия добавляют в 79,6 г фторбензола, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. После выпаривания избыточного фторбензола остаток добавляют к 2 л 1 водного раствора соляной кислоты. Осадок собирают фильтрацией, промывают водой и сушат, получая 73 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 2,82 (2Н, т, J 6,6 Гц), 3, 29 (2Н, т, J 6,6 Гц), 7,1 7,2 (2Н, м), 7,9 8,1 (2Н, м).

2) Метиловый эфир 4-(4-фторфенил)масляной кислоты.

Соединение, полученное в (1) (73 г), растворяют в 600 мг уксусной кислоты. К раствору добавляют 20 мл 40 хлорной кислоты и 10 палладий на углероде для проведения каталитического гидрирования при 5 атм. После выпаривания уксусной кислоты и добавления 100 мл воды остаток экстрагируют этилацетатом. Выпаривают растворитель и к остатку добавляют 100 мл дихлорметана, 74 г карбоната натрия и 30 мл тионилхлорида. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждают до 0^oC и медленно добавляют 150 мл метанола, затем перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. После добавления 300 мл этилацетата полученный продукт промывают водой и насыщенным соляным раствором в указанном порядке, сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают, получая 66,7 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 1,93 (2Н, квинтет, J 7,8 Гц), 2,32 (2Н, т, J 7,8 Гц), 2,62 (2Н, т, J 7,8 Гц), 3,66 (3Н, с), 6,96 (2Н, м), 7,13 (2Н, м).

3) Метиловый эфир 4-(4-фтор-2-нитрофенил)-масляной кислоты.

Соединение, полученное в (2) (66,7 г), добавляют к 600 мл холодной концентрированной серной кислоты, к смеси по капле добавляют раствор 50 г сульфата калия в 300 мл концентрированной серной кислоты, поддерживая температуру ниже 5^oC. После добавления смесь перемешивают в течение еще 30 мин. Продукт реакции выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь гексан-этилацетат (40 3), получают фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 39,3 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 1,98 (2Н, м), 2,40 (2Н, т, J 7,3 Гц), 2,91 (2Н, т, J 7,8 Гц), 3,69 (3Н, с), 7,27 (1Н, ддд, J 2,9 Гц, 7,8 Гц, 8,3 Гц), 7,37 (1Н, дд, J 5,3 Гц, 8,3 Гц), 7,66 (1Н, дд, J 2,9 Гц, 8,8 Гц).

4) Метиловый эфир 4-(2-ацетиламино-4-фторфенил)-масляной кислоты.

Соединение, полученное в (3) (39,3 г), и 3 г 10 палладия на углероде добавляют к 200 мл метанола, смесь каталитически гидрируют в течение 6 ч. Катализатор удаляют фильтрацией, а растворитель выпаривают. К остатку добавляют 50 мл хлороформа и при перемешивании и комнатной температуре 50 мл уксусного ангидрида. После перемешивания еще в течение 3 ч реакционную смесь концентрируют до сухости, получая 42,0 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 1,72 1,85 ( 2Н, м), 2,31 (3Н, с), 2,45 (2Н, м), 2,56 (2Н, м), 3,76 (3Н, с), 6,71 (1Н, дт, J 2,5 Гц, 8,3 Гц), 7,04 (1Н, дд, J 6,3 Гц, 8,3 Гц), 8,08 (1Н, дд, J 2,5 Гц, 10,8 Гц).

5) 5-Ацетиламино-7-фтор-1-тетралон.

Соединение, полученное в (4) (42 г), растворяют в 100 мл метанола. После добавления 200 мл 1 н. соляной кислоты смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют до 200 мл, после подкисления концентрированной соляной кислотой трижды экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой и насыщенным соляным раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают и к остатку добавляют 100 мл дихлорметана, затем 17 г карбоната натрия и 12 мл тионилхлорида. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и удаляют фильтрацией нерастворимые вещества. Фильтрат концентрируют и к остатку добавляют 200 мл 1,2-дихлорметана и 40 г хлористого алюминия. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 70^oC, затем 1 ч при 90^oC. Продукт реакции выливают в ледяную воду и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь хлороформ-этилацетат (7 3), получая фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 17 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 2,16 (2Н, м), 2,24 (3Н, с), 2,66 (2Н, т, J 6,8 Гц), 2,78 (2Н, т, J 6 Гц), 7,08 (1Н, ш.с), 7,59 (1Н, дд, J 2,4 Гц, 8,3 Гц), 7,84 (1Н, дд, J 2,4 Гц, 7,8 Гц).

6) 5-Ацетиламино-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафтален.

Соединение, полученное в (5) (10,5 г), 5 г 10 палладия на углероде и 5 мл хлорной кислоты добавляют к 300 мл уксусной кислоты, смесь каталитически гидрируют при 5 атм, в течение 6 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют до 50 мл. После добавления 100 мл воды концентрат трижды экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой и насыщенным соляным раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Выпаривают растворитель, получая 9,5 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 1,7 1,9 (4Н, м), 2,20 (3Н, с), 2,52 (2Н, м), 2,75 (2Н, м), 6,61 (1Н, д, J 8,8 Гц), 6,94 (1Н, м), 7,59 (1Н, д, J 9,8 Гц).

7) 8-Ацетиламино-6-фтор-1-тетралон.

К раствору соединения, полученного в (6) (9,46 г), в 420 мл ацетона добавляют 42 мл 15 водного раствора сульфата магния. После охлаждения до 0^oC к смеси добавляют 21,7 г перманганата калия понемногу за раз. Смесь перемешивают в течение 50 мин при 0^oC и в течение 1 ч при комнатной температуре. После добавления 1 л воды продукт реакции экстрагируют трижды хлороформом. Хлороформный слой промывают водой и насыщенным соляным раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь гексан-этилацетат (3 1), получают фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 7,98 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 2,08 (2Н, м), 2,24 (3Н, с), 2,69 (2Н, т, J 6,4 Гц), 2,96 (2Н, т, j 6,1 Гц), 6,64 (1Н, дд, J 2,4 Гц, 8,3 Гц), 8,42 (1Н, дд, J 2,4 Гц, 12 Гц), 12,35 (1Н, ш.с).

8) 6-Фтор-4-трифенилметиламино-1-тетралон.

10 мл 4 н. соляной кислоты добавляют к 287 мг соединения, полученного в (7), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь гексан-этилацетат (7 3), получают фракции, содержащие требуемое соединение. 5 мл дихлорметана, 0,8 мл триэтиламина и 1,5 г трифенилметилхлорида добавляют к остатку, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. После добавления 20 мл дихлорметана реакционную смесь промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором в указанном порядке, затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают, а остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь гексан-этилацетат (3 1), получают фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 706 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 2,03 (2Н, м), 2,66 (2Н, т, J 6,4 Гц), 2,84 (2Н, т, J 6,1 Гц), 5,67 (1Н, дд, J 2,4 Гц, 12,7 Гц), 6,02 (1Н, дд, J 2,4 Гц, 8,8 Гц), 7,2 7,4 (15Н, м), 11,29 (1Н, с).

9) 6-Фтор-8-трифенилметиламино-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-тетралон.

706 мг соединения, полученного в (8), 231 мг N-бромсукцинимида и каталитическое количество перекиси бензоила добавляют к 30 мл четыреххлористого углерода. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин и охлаждают до комнатной температуры. После добавления 30 мл хлороформа продукт реакции промывают 1 н. гидроокисью натрия, водой и насыщенным соляным раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают, а остаток растворяют в 5 мл ДМФ и охлаждают до 0^oC. 160 мг азида натрия добавляют к раствору понемногу за раз и затем перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После добавления 30 мл воды реакционную смесь экстрагируют эфиром и промывают водой и насыщенным соляным раствором в указанном порядке, затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают, а остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь гексан-этилацетат (9 1), получая фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 344 мг изомера 4-азида. К изомеру азида добавляют 20 мл бензола, 205 мг трифенилфосфина и 116 мг ангидрида фталевой кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч, затем добавляют 40 мг тетра-н-бутиламмонийцианида и кипятят с обратным холодильником еще 8 ч. После кипячения с обратным холодильником в течение еще 8 ч выпаривают растворитель и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь хлороформ-гексан (1 1), получают фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 440 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 2,15 (1Н, м), 2,7 3,1 (3Н, м), 5,55 (1Н, дд, J 4,4 Гц, 12,2 Гц), 5,75 (1Н, дд, J 2,4 Гц, 7,8 Гц), 5,77 (1Н, дд, J 2,4 Гц, 10,2 Гц), 7,2 7,4 (15Н, м), 7,67 (2Н, м), 7,88 (2Н, м), 11,41 (1Н, с).

10) 8-Амино-6-фтор-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-тетралон.

Соединение, полученное в (1) (423 мг), добавляют к 8 мл муравьиной кислоты, охлажденной до 0^oC, при перемешивании, к смеси добавляют 1 каплю концентрированной соляной кислоты. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре растворитель выпаривают. Остаток растворяют в хлороформе и концентрируют. К концентрату добавляют смесь растворителей эфира и гексана, получают кристаллы, которые собирают фильтрованием, получая 132 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 2,16 (1Н, м), 2,7 3,05 (3Н, м), 5,56 (1Н, дд, J 4,4 Гц, 11,7 Гц), 5,95 (1Н, дм, J 9,8 Гц), 6,21 (1Н, дд, J 2 Гц, 10,8 Гц), 7,78 (2Н, м), 7,90 (2Н, м).

11) (9S)-3-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9- окси-1Н,12Н-бензо-[de]-пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13 (9Н,15Н)-дионгидрохлорид.

10 мл толуола, 125 мг соединения, полученного в (10) и 104 мг триона реагируют в течение 22 ч таким же образом, как в примере 1 (5), при последующей обработке получают 119 мг (9S)-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-окси-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)- 1Н, 12Н-бензо-[de] -пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13 (9Н, 15Н)-диона в виде смеси изомеров по 3 положению. 119 мг этого соединения обрабатывают таким же образом, как в примере 13 (12), получая 31 мг изомера А и 35 мг изомера В указанного соединения.

Изомер А.

Т. пл. неравномерно окрашен с 206^oC (разлагается).

ЯМР (ДМСО-D₆) м. д. 0,88 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,87 (2Н, м), 2,21 - 2,33 (1Н, м), 2,40 2,55 (1Н, м), 3,25 3,40 (2Н, м), 4,92 (1Н, м), 5,31 (2Н, с), 5,45 (2Н, с), 6,54 (1Н, с), 7,35 (1Н, с), 7,81 (1Н, дд, JI 2,4 Гц, 9,3 Гц), 7,97 (1Н, дд, J 2,4 Гц, 10,3 Гц), 8,70 (3Н, ш.с).

Изомер В.

Т. пл. неравномерно окрашен с 194^oC (разлагается)
ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,88 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,88 (2Н, м), 2,2 - 2,3 (1Н, м), 2,4 2,5 (1Н, м), 3,3 3,4 (2Н, м), 4,94 (1Н, м), 5,31 (2Н, с), 5,45 (2Н, с), 7,36 (1Н, с), 7,82 (1Н, дд, J 2,4 Гц, 9,3 Гц), 7,98 (1Н, дд, J 2,4 Гц, 10,2 Гц), 8,81 (3Н, ш.с).

Пример 45.

Получение (9S)-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-окси-3- диметиламино-1Н, 12Н-бензо-[de] -пирано-[3', 4': 6,7] -индолизино-[1,2-b]- хинолин-10,13 (9Н, 15Н)-дионгидрохлорида

К 15 мг изомера А, полученного в примере 44, добавляют 1 мл 35 водного раствора формалина, 0,08 мл муравьиной кислоты и 0,03 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После выпаривания растворителя к остатку добавляют 2 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты. Растворитель выпаривают и добавляют 4 мл воды, удаляют нерастворимые вещества фильтрацией. Фильтрат чистят на HPLC (CAPCELL PAK C18), используя смесь: ацетонитрил вода -1 н. соляная кислота (17 83 1) для получения 9 мг указанного соединения.

Т. пл. выше 182^oC (разлагается).

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,88 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,87 (2Н, м), 2,3 - 2,7 (2Н, м), 2,85 (3Н, д, J 4,4 Гц), 2,87 (3Н, д, J 4,4 Гц), 3,2 3,6 (2Н, м), 4,99 (1Н, м), 5,25, 5,36 (2Н, АВ кв, J 19 Гц), 5,45 (2Н, с), 6,55 (1Н, м), 7,36 (1Н, с), 8,0 8,1 (2Н, м), 10,42 (1Н, м).

Пример 46.

Изомер В, полученный в примере 44 (20 мг), обрабатывают таким же образом, как в примере 45, и чистят на HPLC (CAPCELL PAK C18), используя смесь: ацетонитрил вода 1 н. соляная кислота (21 79 1) для получения 9 мг указанного соединения.

Т. пл. выше 230^oC (разлагается).

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,88 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,88 (2Н, м), 2,3 - 2,7 (2Н, м), 2,86 (3Н, д, J 4,4 Гц), 2,89 (3Н, д, J 4,9 Гц), 3,3 3,5 (2Н, м), 4,99 (1Н, м), 5, 26, 5,37 (2Н, АВ кв, J 19 Гц), 5,45 (2Н, с), 6,55 (1Н, м), 7,36 (1Н, с), 8,01 (1Н, дм, J 9,3 Гц), 8,05 (1Н, дм, J 9,8 Гц), 10,25 (1Н, м).

Пример 47.

Получение (9S)-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-окси-3- метиламино--1Н,12Н-бензо-[de] -пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1,2-b]- хинолин-10,13 (9Н, 15Н)-дионгидрохлорида

1) 2-Ацетоамино-7-фтор-1-метилтрифторацетиламинотетралон.

Соединение, полученное в примере 44 (5) (1,02 г), 11 мл 40 водного раствора метиламина и 1,2 г 10 палладия на углероде добавляют к 20 мл этанола и каталитически гидрируют в течение 9,5 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют до сухости. Остаток растворяют в 20 мл хлороформа, к раствору добавляют 2 мл триэтиламина. Затем добавляют 4 мл трифторуксусного ангидрида при 0^oC и перемешивании. После перемешивания еще в течение 1 ч при комнатной температуре полученную реакционную смесь промывают разбавленной соляной кислотой, водой и насыщенным соляным раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь хлороформ-этилацетат (40 3), получают фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 1,33 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 1,7 2,0 (1,6Н, м), 2,0 2,3 (2,4Н, м), 2,22 (3Н, с), 2,5 2,7 (2Н, м), 2,71, 2,84 (3Н, каждый с), 5,15 (0,4Н, м), 5,79 (0,6Н, м), 6,54 (0,6Н, д, J 8,3 Гц), 6,65 (0,4Н, д, J 8,3 Гц), 6,97 (1Н, м), 7,65 7,75 (1Н, м).

2) 8-Ацетоамино-6-фтор-4-метилтрифторацетиламино-1-тетралон.

К раствору соединения, полученного в (1) (1,32 мг), в 60 мл ацетона добавляют 6 мл 15 водного раствора сульфата магния. 1,9 мг перманганата калия медленно добавляют к смеси при 0^o C и перемешивании. После добавления смесь перемешивают 30 мин при той же температуре и еще 30 мин при комнатной температуре. После добавления 60 мл воды продукт реакции экстрагируют трижды хлороформом. Хлороформный слой промывают водой и насыщенным соляным раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя смесь хлороформ-этилацетат (9 1) в качестве элюента, получают фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 748 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 2,0 2,4 (2Н, м), 2,26 (3Н, с), 2,7 3,0 (2Н, м), 2,84, 2,97 (3Н, каждый небольшой м), 5,30 (0,3Н, дд, J 4,9 Гц, 11,7 Гц), 5,96 (0,7Н, дд, J 4,4 Гц, 11,7 Гц), 6,43 (0,7, дм, J 7,3 Гц), 6,56 (0,3 Н, дм, J 7,3 Гц), 8,57 (0,7Н, дд, J 2,4 Гц, 11,2 Гц), 8,60 (0,3Н, дд, J 2,9 Гц, 11,7 Гц), 1,3 (1Н, ш.с).

3) 8-Амино-6-фтор-4-метилтрифторацетиламино-1-тетралон.

20 мл 4 н. соляной кислоты добавляют к 722 мг соединения, полученного в (2), как описано выше, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь слегка подщелачивают, добавляя насыщенный раствор бикарбоната натрия, и трижды экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным соляным раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают, а к остатку добавляют 50 мл дихлорметана и 0,29 мл триэтиламина. Затем 15 мл раствора в дихлорметане, содержащего 0,29 мл трифторуксусного ангидрида, добавляют по капле к смеси при перемешивании и охлаждении на бане с солью и льдом. После перемешивания в течение 1 ч при той же температуре смесь промывают водой, насыщенным водным раствором лимонной кислоты, водой и насыщенным соляным раствором в указанном порядке, сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь хлороформ-этилацетат (19 1), получают фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 421 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 2,0 2,4 (2Н, м), 2,6 2,9 (2Н, м), 2,86 (3Н каждый с), 5,20 (0,35Н, дд, J 4,4 Гц, 11,7 Гц), 5,87 (0,65Н, дд, J 4,4 Гц, 11,7 Гц), 5,97 (0,65Н, дм, J 9,3 Гц), 6,09 (0,35Н, дм, J 9,3 Гц), 6,26 (0,65Н, дд, J 2,4 Гц, 8,7 Гц), 6,28 (0,35Н, дд, J 2,0 Гц, 8,8 Гц).

4) (9S)-9-этил-5-фор-2,3-дигидро-9-окси-3- метиламино-1Н, 12Н-бензо-[de] -пирано-[3', 4': 6,7] -индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13 (9Н,15Н)-дионгидрохлорид.

К 24 мл толуола добавляют 378 мг соединения, полученного в (3), как описано выше, и 330 мг триона, смесь реагирует таким же образом, как в примере 1 (5), при последующей обработке получают 340 мг (9S)-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9- окси-3-метилтрифторацетиламино-1Н, 12Н-бензо-[de]-пирано-[3',4':6,7] -индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13(9Н, 15Н)-диона в виде смеси изомеров. 30 мл концентрированной соляной кислоты добавляют к 300 мг этого соединения, смесь термостатируют при 80^oC в течение 2,5 ч при перемешивании. Растворитель выпаривают, к остатку добавляют 15 мл воды, удаляют нерастворимые соединения фильтрацией. Фильтрат чистят на HPLC (CAPCELL PAK C18), используя смесь ацетонитрил вода 1 н. соляная кислота (20 80 1) для получения 83 мг изомера А и 103 мг изомера В указанного соединения.

Изомер А.

Т. пл. выше 230^oC (разлагается).

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,89 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,87 (2Н, м), 2,3 - 2,6 (2Н, м), 2,70 (3Н, ш.с), 3,3 3,5 (2Н, м), 4,81 (1Н, м), 5,26, 5,37 (2Н, АВ кв, J 19,1 Гц), 5,45 (2Н, с), 6,55 (1Н, с), 7,36 (1Н, с), 7,90 (1Н, дд, J 2,4 Гц, 9,3 Гц), 8,03 (1Н, дд, J 2,4 Гц, 9,8 Гц), 9,2 9,4 (2Н,м).

Изомер В.

Т. пл. выше 230^oC (разлагается).

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,88 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,88 (2Н, м), 2,3 - 2,5 (2Н, м), 2,70 (3Н, ш.с), 3,3 3,5 (2Н, м), 4,82 (1Н, м), 5,26, 5, 37 (2Н, АВ кв, J 19 Гц), 5,45 (2Н, с), 6,54 (1Н, с), 7,36 (1Н, с), 7,91 (1Н, дд, J 2,4 Гц, 9,3 Гц), 8,03 (1Н, дд, J 2,4 Гц, 10,3 Гц), 9,2 9,5 (2Н, м).

Пример 48.

Получение (9S)-1-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9- окси-1Н,12Н-бензо-[de] -пирано-[3', 4':6,7]-индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13 (9Н,15Н)-дионгидрохлорида

1) 2,8-Диацетиламино-6-фтор-1-тетралон.

К 60 мл раствора в ТГФ, содержащего 2,28 г трет-бутила калия медленно добавляют 90 мл раствора в ТГФ, содержащего 3 г соединения, полученного в примере 44 (7). После перемешивания в течение 10 мин к смеси добавляют 2,44 мл н-бутилнитрита, затем перемешивают еще 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в разбавленный раствор соляной кислоты и трижды экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и насыщенным соляным раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают и к остатку добавляют 87 мл уксусной кислоты и 87 мл уксусного ангидрида, затем туда добавляют 11 г порошка цинка при комнатной температуре и перемешивании. После добавления перемешивание продолжают еще 10 мин. Нерастворимые вещества удаляют фильтрацией, растворитель выпаривают и остаток растворяют в 100 мл хлороформа. Раствор промывают водой, насыщенным водным раствором гидроокиси натрия и насыщенным соляным раствором в указанном порядке, затем сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь гексан-этилацетат (2 3), получая фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 2,82 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 1,8 2,0 (1Н, м), 2,11 (3Н, с), 2,14 (3Н, с), 2,67 (1Н, м), 3,02 (1Н, м), 3,25 (1Н, м), 4,65 (1Н, ддд, J 4,9 Гц, 5,4 Гц, 13,2 Гц), 6, 48 (1Н, ш.с), 6,64 (1Н, дд, J 8,3 Гц, 2,4 Гц), 8,43 (1Н, дд, J 8,2 Гц, 2,4 Гц).

2) 8-Амино-6-фтор-2-трифторацетиламино-1-тетралон.

20 мл концентрированной соляной кислоты добавляют к 1,23 г соединения, полученного в (1), как описано выше, смесь перемешивают при 100^oC в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 200 мл воды и смесь дважды промывают хлороформом. Водный слой подщелачивают добавлением гидроокиси натрия и экстрагируют 4 раза хлороформом. Экстракт промывают насыщенным соляным раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают, а остаток растворяют в 50 мл высушенного ТГФ. К раствору добавляют 0,59 мл триэтиламина. Затем к смеси по капле добавляют 10 мл раствора в ТГФ, содержащего 0, 6 мл трифторуксусного ангидрида, при перемешивании и охлаждении на бане со льдом и солью. После перемешивания в течение 1 часа при той же температуре добавляют 5 мл воды и растворитель выпаривают. К остатку добавляют 30 мл воды и смесь трижды экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя выпариванием остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента хлороформ, и получают фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 1,1 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 1,88 (1Н, ддд, J 4,4 Гц, 13,2 Гц, 25,4 Гц), 2,79 (1Н, м), 2,97 (1Н, м), 3,15 (1Н, м), 4,50 (1Н, ддд, J 4,4 Гц, 4,9 Гц, 13,2 Гц), 6,21 (2Н, м).

3) (9S)-1-Амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9- окси-1Н,12Н-бензо-[de]-пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13 (9Н,15Н)-дионгидрохлорид.

144 мг соединения, полученного в (2), и 130 мг триона добавляют к 30 мл толуола. К этому добавляют каталитическое количество ППТС для реакции смеси в аппарате Deanstark при кипячении с обратным холодильником в течение 41 ч. Реакционную смесь охлаждают и растворитель выпаривают. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя смесь хлороформ-метанол (99 1) в качестве элюента, получая фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют и к концентрату добавляют 5 мл метанола, 5 мл воды и 4 мл 4 н. соляной кислоты, затем перемешивают в течение 5 ч при температуре 80^oC. После концентрирования добавляют 4 мл воды к полученному продукту, нерастворимые вещества удаляют фильтрацией. Фильтрат чистят на HPLC (CAPCELL PAK C18), используя смесь: ацетонитрил вода 1 н. соляная кислота (22 78 1) для получения 19 мг изомера А и 16 мг изомера В указанного соединения.

Изомер А.

Т. пл. выше 200^oC (разлагается).

ЯМР (ДМСО-D₆) м. д. 0,89 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,89 (2Н, м), 2,15 - 2,27 (1Н, м), 2,40 2,55 (1Н, м), 3,20 3,45 (2Н, м), 5,07 (1Н, м), 5,42, 5,84 (2Н, АВ кв, J 19,5 Гц), 5,46 (2Н, с), 6,55 (1Н, с), 7,38 (1Н, с), 7,60 (1Н, дд, J 2,4 Гц, 9,3 Гц), 7,86 (1Н, дд, J 2,4 Гц, 10,3 Гц), 8,2 8,6 (3Н, м).

Изомер В.

Т. пл. выше 210^oC (разлагается).

ЯМР (ДМСО-D₆) м. д. 0,88 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,88 (2Н, м), 2,15 - 2,27 (1Н, м), 2,45 2,60 (1Н, м), 3,20 3,45 (2Н, м), 5,12 (1Н, м), 5,42, 5,83 (2Н, АВ кв, J 19,1 Гц), 5,46 (2Н, с), 6,55 (1Н, с), 7,38 (1Н, с), 7,62 (1Н, дд, J 2,4 Гц, 8,8 Гц), 7,86 (1Н, дд, J 2,4 Гц, 10,2 Гц), 8,4 8,6 (3Н, м), 7,86 (1Н, дд, J 2,4 Гц, 10,2 Гц), 8,4 8,6 (3Н, м).

Пример 49.

Получение (9S)-1-амино-9-этил-4,5-дифтор-9-окси-2,3- дигидро-1Н, 12Н-бензо-[de] -пирано-[3',4':6,7]-индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13 (9Н, 15Н)-дионгидрохлорида

1) 4-(3,4-Дифторфенил)-4-оксомасляная кислота.

45 г янтарного ангидрида и 130,7 г хлорида алюминия добавляют к 57 г дифторбензола, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После добавления 200 мл 1 водного раствора соляной кислоты реакционную смесь экстрагируют хлороформом, промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают, а остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь хлороформ-метанол (30 1), получая фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 30 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 2,82 (2Н, т, J 7 Гц), 3,26 (2Н, т, J 7 Гц), 7,0 7,9 (3Н, м).

2) 4-(3,4-Дифторфенил)-4-масляная кислота.

Соединение, полученное в (1) (30 г), растворяют в 200 мл уксусной кислоты. К раствору добавляют 8 мл 60 хлорной кислоты и 10 палладий на углероде для каталитического гидрирования при 6,5 атм. Катализатор удаляют фильтрацией, а уксусную кислоту выпаривают. После добавления 600 мл этилацетата остаток промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают, получая 26 г указанного соединения.

ЯМР (CDC₃) м.д. 1,8 2,1 (2Н, м), 2,37 (2Н, т, J 7 Гц), 2,64 (2Н, т, J 7 Гц), 6,9 7,1 (3Н, м).

3) 4-(4,5-Дифтор-2-нитрофенил) масляная кислота.

Соединение, полученное в (2) (500 мг), добавляют к 4 мл холодной концентрированной серной кислоты, к смеси по капле добавляют 2,5 мл раствора в концентрированной серной кислоте, содержащего 371 мг сульфата калия, при поддерживании температуры ниже 5^oC. После добавления смесь перемешивают в течение 30 мин. Продукт реакции выгружают в ледяную воду и экстрагируют 100 мл хлороформа. Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают, получая 480 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₆) м.д. 1,8 2,1 (2Н, м), 2,48 (2Н, т, J 7 Гц), 2,9 - 3,0 (2Н, м), 7,21 (1Н, дд, J 7 Гц, 10 Гц), 7,90 (1Н, дд, J 7 Гц, 10 Гц).

4) 4-(2-Ацетиламино-4,5-дифторфенил) масляная кислота.

Соединение, полученное в (3) (380 мг), растворяют в смеси растворителей: 5 мл уксусной кислоты и 10 мл уксусного ангидрида. После добавления 60 мг 10 палладия на углероде смесь каталитически гидрируют. Катализатор удаляют фильтрованием, растворитель выпаривают, а остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя смесь хлороформ-метанол (10 1) в качестве элюента, получают фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 90 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 1,7 1,9 (2Н, м), 2,29 (3Н, с), 2,4 2,6 (4Н, м), 6,93 (1Н, дд, J 8 Гц, 12 Гц), 8,09 (1Н, дд, J 8 Гц, 12 Гц), 8,53 (1Н, ш.с).

5) 5-Ацетиламино-7, 8-дифтор-1-тетралон.

Соединение, полученное в (4) (9,07 г), растворяют в 450 мл дихлорметана. К смеси добавляют 7,71 г пятихлористого фосфора при перемешивании и комнатной температуре. После перемешивания еще в течение 1 ч реакционную смесь концентрируют и к остатку добавляют дихлорметан. Дихлорметан снова выпаривают и к остатку добавляют 500 мл 1,2-дихлорэтана и 9,88 г безводного хлорида алюминия. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 70^oC и осторожно кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. Продукт реакции выгружают в ледяную воду, экстрагируют хлороформом, промывают насыщенным соляным раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь хлороформ-метанол (50 1), получая фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 2,31 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 2,1 2,2 (2Н, м), 2,23 (3Н, с), 2,5 2,7 (2Н, м), 2,7 2,9 (2Н, м), 6,93 (1Н, ш.с), 7,84 (1Н, дд, J 7 Гц, 11 Гц).

6) 5-Ацетиламино-7,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафтален.

Соединение, полученное в (5) (1 г), растворяют в 20 мл этанола. К раствору добавляют 166 мг боргидрида натрия при перемешивании и комнатной температуре. После перемешивания в течение 20 мин к реакционной смеси добавляют хлороформ и 10 лимонную кислоту. Хлороформный слой экстрагируют и концентрируют. К концентрату добавляют 20 мл толуола и небольшое количество п-ТsОН, затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После добавления 100 мл этилацетата продукт реакции промывают насыщенным соляным раствором и сушат над безводным сульфатом натрия растворитель выпаривают и остаток растворяют в смеси растворителей: 20 мл этанола, 20 мл диоксана и 0,2 мл уксусной кислоты. Смесь каталитически гидрируют с добавлением 200 мг окиси платины. Катализатор удаляют, фильтрат концентрируют и к нему добавляют эфир. Собирая осадок фильтрованием, получают 0,8 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 1,79 (4Н, ш.с), 2,18 (3Н, с), 2,52 (2Н, ш.с), 2,73 (2Н, ш.с), 6,91 (1Н, ш,с), 7,4 7,6 (1Н, м).

7) 8-Ацетиламино-5,6-дифтор-1-тетралон.

К раствору соединения, полученного в (6) (810 мг), в 30 мл ацетона добавляют 3 мл 15 водного раствора сульфата магния. К смеси медленно добавляют 1,17 г перманганата калия при перемешивании. Через 1 ч продукт реакции экстрагируют хлороформом, экстракт промывают водой и насыщенным соляным раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают, получая 806 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 2,05 2,17 (2Н, м), 2,23 (3Н, с), 2,68 (2Н, т, J 5,85 Гц), 3,00 (2Н, т, J 5,85 Гц), 8,61 (1Н, дд, J 7,8 Гц, 13,2 Гц), 12,1 12,23 (1Н, ш.с).

8) 2,8-Диацетиламино-5,6-дифтор-1-тетралон.

К смешанному раствору: 15 мл ТГФ и 1,5 мл трет-бутанола, содержащему 309 мг бутилата калия, медленно добавляют в потоке азота при 0^oC 300 мг соединения, полученного в (7) и растворенного в 7,5 мл ТГФ. После перемешивания в течение 10 мин при той же температуре к смеси по капле добавляют 0,22 мл н-бутилнитрита, затем перемешивают еще 1,5 ч, во время чего медленно повышают температуру до 20^oC, pH реакционной смеси доводят до 1, добавляя 1 н. соляную кислоту, экстрагируют хлороформом, промывают насыщенным соляным раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. К остатку, полученному при выпаривании растворителя, добавляют смесь 15 мл уксусной кислоты и 15 мл уксусного ангидрида, затем добавляют около 12 г порошка цинка и перемешивают при 20^oC в течение 18 ч. Нерастворимые вещества удаляют фильтрованием, растворитель выпаривают и остаток экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным соляным раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя смесь хлороформ-метанол (97 3) в качестве элюента, получают фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 311 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 1,83 1,94 (1Н, м), 2,10 (3Н, с), 2,21 (3Н, с), 2,59 2,67 (1Н, м), 2,92 3,01 (1Н, м), 3,18 3,26 (1Н, м), 4,62 4,68 (1Н, м), 6,70 (1Н, д, J 5,9 Гц), 8,56 (1Н, дд, J 7,3 Гц, 13,2 Гц), 11,64 - 11,67 (1Н, ш. с).

9) 2,8-Диамино-5,6-дифтор-1-тетралон.

50 мл 3 н. соляной кислоты добавляют к 300 мг соединения, полученного в (8), и смесь перемешивают при 60^oC в течение 3,5 ч. После добавления 15 мл концентрированной соляной кислоты смесь перемешивают при 90^oC в течение 30 мин, охлаждают и нейтрализуют бикарбонатом натрия. Продукт экстрагируют 300 мл хлороформа, промывают насыщенным соляным раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают, получая 140 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 1,79 1,93 (1Н, м), 2,68 2,81 (2Н, м), 3,16 - 3,20 (1Н, м), 3,53 3,56 (1Н, м), 6,26 6,29 (2Н, м), 6,34 6,45 (2Н, м), 7,28 (1Н, с).

10) 8-Амино-5,6-дифтор-2-трифторацетиламино-1-тетралон.

Соединение, полученное в (8) (140 мг), растворяют в 10 мл ТГФ и охлаждают до 0^oC. К раствору добавляют 75 мг триэтиламина и затем медленно добавляют 155 мг трифторуксусного ангидрида, перемешивают в течение 1,5 ч. После добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия смесь экстрагируют хлороформом, промывают насыщенным соляным раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя выпариванием остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя смесь хлороформ-метанол (97 3) в качестве элюента, получают фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 93 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 1,85 (1Н, ддд, J 4,4 Гц, 13 Гц, 26,1 Гц), 2,75 2,84 (2Н, м), 3,20 3,26 (1Н, м), 4,5 (1Н, дд, J 4,9 Гц, 13,7 Гц), 6,31 (1Н, дд, J 6,3 Гц, 11,7 Гц), 6,35 6,44 (2Н, ш.с), 7,54 7,6 (1Н, ш.с).

11) (9S)-9-этил-4,5-дифтор-2,3-дигидро-9-окси-1-трифторацетиламино-1Н, 12Н- -бензо-[de] -пирано-[3', 4':6,7]-индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13 (9Н, 15Н-дион.

Соединение, полученное в (10) (90 мг), растворяют в 20 мл толуола и после добавления 81 мг триона смесь кипятят с обратным холодильником в течение 111 ч в потоке азота. Продукт реакции концентрируют и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя смесь хлороформ-метанол (30 1) в качестве элюента, получают фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 98 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 1,01 (3Н, т, J 7 Гц), 1,80 1,83 (2Н, м), 2,01 (1Н, с), 2,33 (1Н, с), 2,96 (1Н, дд, J 6,35 Гц, 7, 32 Гц), 4,32 4,36 (1Н, м), 5,23 (3Н, дд, J 6,35 Гц= 17,1 Гц), 5,67 (1Н, д, J 17,1 Гц), 7,55 (1Н, с).

2) (9S)-1-амино-9-этил-4,5-дифтор-2,3-дигидро-9- окси-1Н,12Н-бензо-[de] -пирано-[3', 4': 6,7] -индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13 (9Н,15Н)-дионгидрохлорид.

30 мл 1 н. соляной кислоты добавляют к 95 мг соединения, полученного в (11), как описано выше, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривают и добавляют 30 мл воды, удаляют нерастворимые вещества фильтрацией. Фильтрат чистят на HPLC (CAPCELL PAK C18), используя смесь: ацетонитрил вода 1 н. соляная кислота (20 80 1) для получения 6,2 мг изомера А и 5,9 мг изомера В указанного соединения.

Изомер А.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3416, 1746, 1660, 1602, 1512.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,87 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,82 1,91 (2Н, м), 2,15 2,26 (1Н, м), 5,11 5,18 (1Н, ш.с), 5,44, 5,84 (2Н, АВ кв, J 19 Гц), 5,45 (2Н, с), 7,35 (1Н, с), 8,18 (1Н, дд, J 7,8 Гц, 11,5 Гц), 8,55 8,64 (3Н, ш).

МАСС m/z: 439 (M⁺).

Изомер В.

ИКν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 2932, 1750, 1658, 1596, 1508.

ЯМР (ДМСО-D₆) м.д. 0,86 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,83 1,9 (2Н, м), 2,15 2,24 (1Н, м), 5,12 5,16 (1Н, ш.с), 5,44, 5,82 (2Н, АВ кв, J 19 Гц), 5,45 (2Н, с), 6,55 (1Н, с), 7,35 (1Н, с), 8,19 (1Н, дд, J 7,8 Гц, 11,5 Гц), 8,53 8,66 (3Н, ш).

МАСС m/z: 439 (M⁺).

Пример 50.

Получение (9S)-1-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-окси-4- метил-1Н, 12Н-бензо-[de] -пирано-[3', 4': 6,7] -индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13 (9Н, 15Н)-дионгидрохлорид

1) 4-(4-Фтор-3-метилфенил)-4-оксомасляная кислота.

200 мг янтарного ангидрида и 800 мг хлорида алюминия добавляют к 250 мл 2-фтортолуола, смесь термостатируют при 80^oC в течение 1 ч. После добавления 5 л холодного 1 водного раствора соляной кислоты реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, промывают 1 н. соляной кислотой и водой, сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают, получая 345 мг указанного соединения.

ЯМР (VDCl₃) м. д. 1,89 1,97 (2Н, м), 2,24 (3Н, с), 2,36 (2Н, т, J 7,3 Гц), 2,60 (2Н, т, J 7,3 Гц), 6, 84 6,99 (3Н, м).

2) Метиловый эфир 4-(4-фтор-3-метилфенил) масляной кислоты.

Соединение, полученное в (1) (172 мг), растворяют в 700 мл уксусной кислоты. К раствору добавляют 10 мл 40 хлорной кислоты и 30 мг 10 палладия на углероде для каталитического гидрирования при 6 атм. Катализатор удаляют фильтрованием, а уксусную кислоту выпаривают. После добавления 2 л воды остаток экстрагируют хлороформом, промывают насыщенным соляным раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают и к остатку добавляют 1 л метанола. После охлаждения до 0^oC к раствору медленно по капле добавляют 269 мг тионилхлорида, затем добавляют 10 мл диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре, продукт реакции концентрируют и экстрагируют хлороформом, Экстракт промывают водой и насыщенным соляным раствором, сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, получая 153 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 1,91 (2Н, квинтет, J 7,5 Гц), 2,24 (3Н, д, J 2 Гц), 2,31 (2Н, т, J 7,5 Гц), 2,57 (2Н, т, J 7,5 Гц), 3,66 (3Н, с), 6,89 (1Н, т, J 9 Гц), 6,93 (1Н, ддд, J 9 Гц, 5 Гц, 3 Гц), 6,97 (1Н, дд, J 7 Гц, 3 Гц).

3) Метиловый эфир 4-(4у-фтор-3-метил-6-нитрофенил) масляной кислоты.

Соединение, полученное в (2) (10,9 г), добавляют к 6 мл холодной концентрированной серной кислоты, к смеси по капле добавляют 5,8 г нитрата калия в 15 мл концентрированной серной кислоты, поддерживая температуру смеси ниже 5^oC. После добавления смесь перемешивают еще в течение 20 мин. Продукт реакции выгружают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом, этилацетатный слой сушат над безводным сульфатом натрия, а растворитель выпаривают. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя смесь гексан-этилацетат (90 7) в качестве элюента, получая фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 7,1 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 1,97 (2Н, квинтет, J 8 Гц), 2,34 (3Н, д, J 2 Гц), 2,41 (2Н, т, J 8 Гц), 2,90 (2Н, т, J 9 Гц), 3,69 (3Н, с), 7,18 (1Н, д, J 7 Гц), 7,66 (1Н, д, J 9 Гц).

4) 7-Фтор-8-метил-5-нитро-1-тетралон.

Соединение, полученное в (3) (7,1 г), растворяют в 20 мл метанола. К раствору добавляют 10 мл 15 водного раствора гидроокиси натрия и смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой и насыщенным соляным раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают, а остаток медленно добавляют к 50 мл полифосфорной кислоты, нагретой до 110^oC, и перемешивают в течение 4,5 ч. После добавления 100 мл ледяной воды продукт реакции экстрагируют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором в указанном порядке, сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают, а остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь растворителей: гексан-этилацетат (1 1), получают фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 1,7 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 2,11 (2Н, квинтет, J 7 Гц), 2,60 (3Н, д, J 2 Гц), 2,72 (2Н, т, J 7 Гц), 3,14 (2Н, т, J 6 Гц), 7,74 (1Н, д, J 9 Гц).

5) 5-Ацетиламино-7-фтор-8-метил-1,2,3,4-тетрагидронафтален.

Соединение, полученное в (4) (1,35 г), растворяют в 5 мл этанола и 15 мл ТГФ. К раствору добавляют 114 мг боргидрида натрия при комнатной температуре и перемешивании. После перемешивания в течение 20 мин реакционную смесь концентрируют. К концентрату добавляют 25 мл толуола и 840 мг п-TsOH, затем кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. После добавления 100 мл этилацетата реакционный продукт промывают насыщенным соляным раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают, а остаток растворяют в 20 мл этилацетата, каталитически гидрируют с добавлением 400 мг окиси платины в течение 4 ч. Катализатор удаляют, фильтрат концентрируют и к нему добавляют 10 мл дихлорметана. После добавления 1,2 мл триэтиламина и 0,81 мл уксусного ангидрида смесь перемешивают 40 мин. Продукт реакции разбавляют 50 мл хлороформа, промывают разбавленной соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором в указанном порядке, сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают, получая 1,23 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 1,79 (4Н, с), 2,10 (3Н, с), 2,19 (3Н, с), 2,53 (2Н, с), 2,62 (2Н, с), 7,46 (1Н, д, J 9 Гц).

6) 8-Ацетиламино-6-фтор-5-метил-1-тетралон.

1,2 г соединения, полученного в (5), как описано выше, реагируют таким же образом, как в примере 49 (7), при дальнейшей обработке получают 825 мг указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃ ) м.д. 2,08 (2Н, квинтет, J 7 Гц), 2,15 (3Н, д, J 2 Гц), 2,22 (3Н, с), 2,66 (2Н, т, J 7 Гц), 2,88 (2Н, т, J 6 Гц), 8,42 (1Н, д, J 13 Гц).

7) 2, 8-Диацетиламино-6-фтор-5-метил-1-тетралон.

4,7 г соединения, полученного в (6), как описано выше, реагируют таким же образом, как в примере 49 (8), при дальнейшей обработке получают 3, 85 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м.д. 1,7 1,9 (1Н, м), 2,11 (3Н, с), 2,15 (3Н, с), 2,23 (3Н, с), 2,7 2,8 (1Н, м), 2,9 3,1 (2Н, м), 4,5 4,7 (1Н, м), 6,53 (1Н, ш.с), 8, 43 (1Н, д, кв, J 13 Гц, 11,76 (1Н, с).

8) 2,8-Диамино-6-фтор-5-метил-1-тетралон.

3,85 г соединения, полученного в (7), как описано выше, добавляют к 100 мл 6 н. соляной кислоты, смесь перемешивают при 80^oC в течение 6 ч. Реакционную смесь выгружают в 100 мл воды, доводят pH до 10, добавляя 15 водный раствор гидроокиси натрия, и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и насыщенным соляным раствором в указанном порядке, сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают, получая 1,66 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 1,83 (1Н, д, квинтет, J 13 Гц, 14 Гц), 2,04 (3Н, с), 2,25 2,4 (1Н, м), 2,75 (1Н, ддд, J 14 Гц, 13 Гц, 4Гц), 2,98 (1Н, ддд, J 14 Гц, 4 Гц, 3 Гц), 3,35 (1Н, дд, J 13 Гц, 4 Гц), 6,20 (1Н, д, J 12 Гц), 6,42 (1Н, ш.с).

9) 8-Амино-6-фтор-5-метил-2- трифторацетиламино-1-тетралон.

Соединение, полученное в (8) (1,66 г), растворяют в смеси растворителей: 70 мл этанола и 10 мл ТГФ. К раствору добавляют 2 мл триэтиламина и 1,5 мл этилтрифторацетата, затем перемешивают при 20^oC в течение 20 ч. Продукт реакции добавляют к разбавленному раствору соляной кислоты и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором в указанном порядке, сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя выпариванием остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя хлороформ в качестве элюента, получают фракции, содержащие требуемое соединение. Фракции концентрируют, получая 1,79 г указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) м. д. 1,81 (1Н, д, кв, J 13 Гц, 5 Гц), 2,06 (3Н, д, J 0,5 Гц), 2,8 3,1 (3Н, м), 4,48 (1Н, дт, J 13 Гц, 4 Гц), 6,26 (1Н, д, J 13 Гц), 7,64 (1Н, ш.с).

10) (9S)-9-Этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-окси-4-метил-1- трифторацетиламино-1Н, 12Н-бензо-[de] -пирано-[3',4':6,7] -индолизино-[1,2-b]- хинолин-10,13 (9Н, 15Н)-дион.

Соединение, полученное в (9) (4 г), и трион (4,57 г) реагируют в течение 47 ч таким же образом, как в примере 49 (11), при последующей обработке получают 4,21 г указанного соединения.

ЯМР (MeOH-D₄ + CDCl₃) м.д. 0,94, 0,96 (3Н, каждый т, J 7 Гц), 1,75 1,95 (2Н, м), 2,36 (3Н, с), 2,3 2, 5 (0,5 Н, д, J 11 Гц), 7,45 (0,5Н, с), 7,56 (0,5, д, J 11 Гц), 7,57 (0,5Н, с).

11) (9S)-1-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-окси-4- метил-1Н,12Н-бензо-[de]-пирано-[3',4':6, 7]-индолизино-[1,2-b] хинолин-10,13 (9Н, 15Н)-дионгидрохлорид.

625 мг соединения, полученного в (10), как описано выше, добавляют к смеси растворителей: 7,5 мл концентрированной соляной кислоты, 18 мл метанола и 12 мл воды, перемешивают при 80^oC в течение 7 ч. Нерастворимые вещества удаляют фильтрацией, фильтрат чистят на HPLC (CAPCELL PAK C18), используя смесь: ацетонитрил вода 1 н. соляная кислота (20 80 1), получая 138 мг изомера А и 143 мг изомера В указанного соединения.

Изомер А.

Т. пл. 220 250^oC (разлагается).

[α] $\frac{20}{D}$ = +198^° (c 0,42 в H₂O)
ИKν $\frac{КBr}{max}$ см^-1: 3400, 1748, 1660, 1592.

ЯМР (D₂ O) м. д. 0,73 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,74 (2Н, кв, J 7,3 Гц), 2,13 (3Н, с), 2,45 2,55 (1Н, м), 2,6 2,7 (1Н, м), 2,85 3,0 (1Н, м), 3,2 3,3 (1Н, м), 5,11 (1Н, м), 5,18, 5,25 (2Н, АВ кв, J 19 Гц), 5,18, 5,32 (2Н, АВ кв, J 16 Гц), 7,05 (1Н, с), 7,09 (1Н, д, J 11 Гц).

Изомер В.

Т. пл. 220 230^oC (разлагается).

ЯМР (D₂O) м. д. 0,82 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,83 (2Н, кв, J 7,3 Гц), 2,13 (3Н, с), 2,1 2,3 (1Н, м), 2,5 2,6 (1Н, м), 2,9 3,1 (1Н, м), 3,1 3,3 (1Н, м), 4,97 (1Н, ш.с), 5,06, 5,32 (2Н, АВ кв, J 19 Гц), 5,24, 5,37 (2Н, АВ кв, J 16 Гц), 6,99 (1Н, д, J 11 Гц), 7,16 (1Н, с).

В свете приведенной информации очевидно, что возможны многочисленные модификации и вариации изобретения. Следовательно, должно быть ясно, что изобретение в рамках приложенной формулы можно применять иначе, чем в описанных конкретных случаях.

Реферат

Изобретение относится к новому соединению с шестичленным циклом, производное камптотецина общей формулы 1. Соединение получают из аминокетона и пираноиндолизинового соединения путем реакции конденсаций - замыкания кольца. Оно хорошо растворимо в воде и обладает превосходной антиопухолевой активностью и высокой степенью безопасности, его можно использовать как антиопухолевый препарат для лечения опухолей различного типа. 8 з. п. ф-лы, 1 табл. Соединение формулы 1

Формула

1. Гексациклическое соединение общей формулы I

где R₁ и R₂ каждый независимо водород, гидроксил, С₁ С₆-алкил, С₁ С₆-алкокси, галоген, циано-, аминогруппа;
R₃ С₁ С₆-алкильная группа;
R₄ аминогруппа, которая может содержать защитную группу, С₁ С₆-алкиламиногруппа, амино-С₁ С₆-алкильная группа, которая может содержать защитную группу, сульфокислотная группа;
Z кислород, сера, метиленовая группа, иминогруппа;
m 0 или 1;
n 1 или 2,
или его физиологически приемлемая соль.

2. Соединенние по п. 1, в котором R₁ и R₂ каждый представляет группу, выбранную из группы, содержащей С₁ С₃-алкил, С₁ - С₃-алкокси, гидроксил, галоген, амино-, цианогруппу.

3. Соединение по п.1, в котором R₃ этильная группа.

4. Соединение по п. 1, в котором R₄ представляет группу, выбранную из аминогруппы, С₁ С₆-алкиламиногруппы или амино-С₁ - С₆-алкила.

5. Соединение по п.1, в котором Z метиленовая группа.

6. Соединение по п. 1, которое имеет конфигурацию S-типа относительно замещающих групп в F кольце в формуле I по п.1.

7. Соединение по п. 1, представляющее собой (9S)-1-амино-9-этил-4-метил-9-гидрокси-2,3-дигидро-1Н, 12Н-бензо(de)пирано(3',4': 6,7)индолизино(1,2-b)хинолин-10, 13(9Н,15Н)-дион.

8. Соединение по п.1, представляющее собой гидрохлорид (9S)-1-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил-1Н, 12Н-бензо(de)пирано(3', 4': 6,7)индолизино(1,2-b) хинолин-10,13(9Н, 15Н)-диона.

9. Соединение по п.1, представляющее собой (9S)-1-амино-9-этил-5-фтор-2,3- дигидро-9-гидрокси-4-метил-1Н, 12Н-бензо(de)пирано(3',4':6,7)-индолизино(1, 2-b)-хинолин-10,13(9Н,15Н)-дион или его соль.

Авторы

Хирофуми Терасава[JP]

Акио Едзима[JP]

Сатору Охсуки[JP]

Коити Уото[JP]

TERASAWA HIROFUMI

EJIMA AKIO

OHSUKI SATORU

UOTO KOUICHI

KHIROFUMI TERASAVA

AKIO EDZIMA

SATORU OKHSUKI

KOITI UOTO

Патентообладатели

DAIICHI SEIYAKU CO

YAKULT HONSHA KK

DAJITI FARMASYUTIKAL KO., LTD.

KABUSIKI KAJSYA YAKULT KHONSA

Заявители

Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP)

Кабусики Кайся Якулт Хонса (JP)

DAIICHI SEIYAKU CO

YAKULT HONSHA KK

DAJITI FARMASYUTIKAL KO., LTD.

KABUSIKI KAJSYA YAKULT KHONSA

СПК: A61P35/00 C07D491/22 C07D495/22

МПК: A61K31/47 A61K31/4745 A61K31/4738 A61P35/00

Публикация: 1997-01-10

Дата подачи заявки: 1992-01-15

РОССТИП

Поиск по товарам

Добавить свой товар

Сообщества

Товары

Участники

Патенты

Запросов

Поставщикам

О сервисе

Блогерам

Помощь