Производные 8-замещенного-9h-1,3-диоксол/4,5-h//2,3/бензодиазепина, являющиеся ингибиторами ampa/каинатного рецептора, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения - RU2208013C2
Код документа: RU2208013C2
Чертежи
Показать все 96 чертежа(ей)
Описание
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Т Т
Реферат
Изобретение относится к новым производным 8-замещенный-9Н-1,3-диоксол/4,5-h//2,3/бензодиазепина формулы I, способу получения этих соединений и
фармацевтическим
композициям, содержащим эти активные вещества. Соединения (I) ингибируют АМРА/каинатные рецепторы
где Х является карбонильной или метиленовой группой, Y является водородом или метальной группой, или вместе с R3 образуют валентную связь, R1-R3 имеют такие значения, как это определено в формуле изобретения. Изобретение также относится к способу лечения эпилепсии или нейродегенеративных заболеваний. Технический результат - получение новых соединений, обладающих лечебным действием, что позволяет использовать их в медицине. 4 с. и 9 з.п. ф-лы, 5 табл.
Формула
1. Производное 8-замещенный-9Н-1,3-диоксол/4,5-h//2,3/бензодиазепина формулы I
где Х является карбонильной или метиленовой группой;
R1 является атомом водорода, гидроксигруппой, C1-4 алкоксигруппой, С1-4алканоилоксигруппой, (C1-4 алкил) сульфонилоксигруппой или группой формулы -NR4R5, где R4 и R5 означают, независимо друг от друга, атом водорода, C1-4 алкоксигруппу, C1-4 алканоильную или C1-6 алкильную группу, причем последняя может быть замещена насыщенной или ненасыщенной пяти- или шестичленной гетероциклической группой, содержащей 1 или 2 атома азота или атом азота и атом кислорода в качестве гетероатома, или N-/фенил-(С1-4 алкил)/-N-(С1-4 алкил)аминогруппой, в которой фенильная группа может быть замещена от 1 до 3 заместителем (заместителями), который(ые) представляет(ют) собой C1-4 алкоксигруппу, или R4 и R5 образуют с примыкающим атомом азота и, возможно, с еще одним атомом азота или атомом кислорода насыщенную или ненасыщенную пяти - десятичленную гетероциклическую группу, или
Х образует с R1 цианогруппу, тетразолильную группу, группу формулы -CHNOH или группу формулы -COR6, где R6 является гидроксигруппой, C1-4 алкоксигруппой, феноксигруппой, нафтоксигруппой или аминогруппой, причем аминогруппа может быть замещена C1-4 алкильной группой;
R2 является нитрогруппой, аминогруппой или (С1-4 алканоил) аминогруппой;
R3 является атомом водорода, С1-4 алкильной группой или группой формулы -COR7, где R7 является атомом водорода, C1-6 алкильной группой, C1-6 алкильной группой, замещенной 1-3 атомами галогена, С1-4 алкоксигруппой, феноксигруппой, пиридильной группой, фенильной группой или нафтильной группой, причем две последние группы могут быть замещены 1-3 заместителями, или группой формулы -(CH2)n-NR8R9, где R8 и R9 означают, независимо друг от друга, атом водорода, С1-4 алкильную группу, которая может быть замещена фенильной группой или насыщенной пяти- или шестичленной гетероциклической группой, содержащей одну азотную группу или азотную и кислородную группу, причем фенильная группа может быть замещена от 1 до 3 заместителем (заместителями), который(ые) представляет(ют) собой С1-4 алкоксигруппу, или R8 и R9 образуют вместе с примыкающим атомом азота и, возможно, с еще одним атомом азота или атомом кислорода насыщенную или ненасыщенную пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая может быть замещена фенильной группой, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена или С1-4 алкоксигруппы, n имеет значение 0, 1 или 2;
Y является атомом водорода или метильной группой, или Y образует с R3 валентную связь между атомом углерода в положении 8 и атомом азота в положении 7,
при условии, что 1) если Y является атомом водорода или образует вместе с R3 валентную связь и Х является метиленовой группой, то R1 не является атомом водорода, и 2) если Y является атомом водорода или метильной группой, а R3 является С1-4 алкильной группой или группой формулы -COR7, то Х не является метиленовой группой,
и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, и его производные четвертичного аммония.
где Х является карбонильной или метиленовой группой;
R1 является атомом водорода, гидроксигруппой, C1-4 алкоксигруппой, С1-4алканоилоксигруппой, (C1-4 алкил) сульфонилоксигруппой или группой формулы -NR4R5, где R4 и R5 означают, независимо друг от друга, атом водорода, C1-4 алкоксигруппу, C1-4 алканоильную или C1-6 алкильную группу, причем последняя может быть замещена насыщенной или ненасыщенной пяти- или шестичленной гетероциклической группой, содержащей 1 или 2 атома азота или атом азота и атом кислорода в качестве гетероатома, или N-/фенил-(С1-4 алкил)/-N-(С1-4 алкил)аминогруппой, в которой фенильная группа может быть замещена от 1 до 3 заместителем (заместителями), который(ые) представляет(ют) собой C1-4 алкоксигруппу, или R4 и R5 образуют с примыкающим атомом азота и, возможно, с еще одним атомом азота или атомом кислорода насыщенную или ненасыщенную пяти - десятичленную гетероциклическую группу, или
Х образует с R1 цианогруппу, тетразолильную группу, группу формулы -CHNOH или группу формулы -COR6, где R6 является гидроксигруппой, C1-4 алкоксигруппой, феноксигруппой, нафтоксигруппой или аминогруппой, причем аминогруппа может быть замещена C1-4 алкильной группой;
R2 является нитрогруппой, аминогруппой или (С1-4 алканоил) аминогруппой;
R3 является атомом водорода, С1-4 алкильной группой или группой формулы -COR7, где R7 является атомом водорода, C1-6 алкильной группой, C1-6 алкильной группой, замещенной 1-3 атомами галогена, С1-4 алкоксигруппой, феноксигруппой, пиридильной группой, фенильной группой или нафтильной группой, причем две последние группы могут быть замещены 1-3 заместителями, или группой формулы -(CH2)n-NR8R9, где R8 и R9 означают, независимо друг от друга, атом водорода, С1-4 алкильную группу, которая может быть замещена фенильной группой или насыщенной пяти- или шестичленной гетероциклической группой, содержащей одну азотную группу или азотную и кислородную группу, причем фенильная группа может быть замещена от 1 до 3 заместителем (заместителями), который(ые) представляет(ют) собой С1-4 алкоксигруппу, или R8 и R9 образуют вместе с примыкающим атомом азота и, возможно, с еще одним атомом азота или атомом кислорода насыщенную или ненасыщенную пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая может быть замещена фенильной группой, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена или С1-4 алкоксигруппы, n имеет значение 0, 1 или 2;
Y является атомом водорода или метильной группой, или Y образует с R3 валентную связь между атомом углерода в положении 8 и атомом азота в положении 7,
при условии, что 1) если Y является атомом водорода или образует вместе с R3 валентную связь и Х является метиленовой группой, то R1 не является атомом водорода, и 2) если Y является атомом водорода или метильной группой, а R3 является С1-4 алкильной группой или группой формулы -COR7, то Х не является метиленовой группой,
и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, и его производные четвертичного аммония.
2. Производное 8-замещенный-9Н-1,
3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепина по п. 1, где Х является карбонильной
или метиленовой группой, и R1 является атомом водорода, гидроксигруппой, метоксигруппой, ацетоксигруппой,
метилсульфонилоксигруппой или группой формулы -NR4R5, где
R4 и R5 означают, независимо друг от друга, атом водорода, метоксигруппу, ацетильную группу или
С1-4 алкильную группу, причем последняя может быть замещена
морфолинильной или N-(диметоксифенилэтил)-N-(метил)-аминогруппой, или R4 и R5 образуют с примыкающим
атомом азота и, возможно, с еще одним атомом азота или атомом кислорода
насыщенную или ненасыщенную пяти - девятичленную гетероциклическую группу, или Х образует вместе с R1 цианогруппу,
тетразолильную группу или группу формулы -CHNOH, R2 является
нитрогруппой или аминогруппой, R3 является атомом водорода или ацетильной группой, Y является атомом водорода, или Y
образует вместе с R3 валентную связь между атомом углерода в
положении 8 и атомом азота в положении 7, при условии, что 1) если Y является атомом водорода или образует вместе с R3 валентную связь и Х является метиленовой группой, то R1 не
является атомом водорода, и 2) если Y является атомом водорода или метильной группой, а R3 является С1-4 алкильной группой или группой формулы -COR7, то Х не является
метиленовой группой, и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, и его производные четвертичного
аммония.
3. 5-(4-аминофенил)-9Н-1,3-диоксол/4,5-h//2,
3-бензодиазепин-8-карбоксиламид, 5-(4-аминофенил)-8-циано-9Н-1,3-диоксол/4,5-h//2,3-бензодиазепин,
5-(4-аминофенил)-8-(5-тетразолил)-9Н-1,3-диоксол/4,5-h//2,3-бензодиазепин и их фармацевтически
приемлемые соли присоединения кислот, и их производные четвертичного аммония.
4. Производное 8-замещенный-9Н-1,3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепина по п. 1, где R3
является атомом водорода или группой формулы -COR7, где R7 является атомом
водорода, С1-4 алкильной группой, С1-4 алкильной группой, замещенной 1-3 атомами
галогена, или группой формулы -(CH2)n-NR8R9, где
R8 и R9 означают, независимо друг от друга, атом водорода, С1-4 алкильную
группу, которая может быть замещена фенильной или морфолинильной группой, причем фенильная
группа может быть замещена одной или двумя метоксигруппами, или R8 и R9 образуют вместе
с примыкающим атомом азота и, возможно, с еще одним атомом азота или атомом кислорода
насыщенную или ненасыщенную пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая может быть замещена фенильной
группой, причем фенильная группа может быть замещена атомом галогена или
метоксигруппой, n имеет значение 0, 1 или 2, Х образует вместе с R1 цианогруппу или группу формулы -COR6,
где R6 является гидроксигруппой или аминогруппой, Y является
метильной группой, R2 является нитрогруппой, аминогруппой или (С1-4 алканоил)аминогруппой, и его
фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.
5. Производное 8-замещенный-9Н-1,3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепина по п.4, где R3 является атомом водорода
или группой формулы -COR7, где R7 является атомом
водорода, С1-4 алкильной группой, C1-2 алкильной группой, замещенной атомом хлора, трифторметильной
группой, трихлорметильной группой или группой формулы -(CH2)n-NR8R9, где R8 и R9 означают, независимо друг от друга, атом водорода,
C1-2 алкильную группу, которая может быть замещена фенильной или
морфолинильной группой, причем фенильная группа может быть замещена двумя метоксигруппами, или R8 и R9
образуют вместе с примыкающим атомом азота и, возможно, с еще одним атомом
азота или атомом кислорода пиридинильную, пирролидинильную, морфолинильную или пиперазинильную группу, причем пиперазинильная
группа замещена фторфенильной или метоксифенильной группой, n имеет
значение 0,1 или 2, Х образует вместе с R1 цианогруппу, R2 является аминогруппой или (С1-4
алканоил)аминогруппой, Y является метильной группой, и его фармацевтически
приемлемые соли присоединения кислот.
6. Производное 8-замещенный-9Н-1,3-диоксол-/4,5-h//2,
3-бензодиазепина по п.5, где R2 является ацетиламиногруппой или
пропиониламиногруппой, R1, R3, Х и Y такие, как указано в п.5, и его фармацевтически приемлемые соли
присоединения кислот.
7. Способ получения
8-формил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепина формулы II
который принадлежит группе соединений формулы I, и его фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, и его производных четвертичного аммония, отличающийся тем, что 8-метил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1, 3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепин подвергают взаимодействию с окисляющим агентом, и, если необходимо, полученное соединение формулы I, где R2 является нитрогруппой, R1, R3, Х и Y такие, как указано в формуле I, превращают в соединение формулы I, где R2 является аминогруппой, путем восстановления, и, если необходимо, полученное соединение формулы I, где R2 является аминогруппой, R1, R3, Х и Y такие, как указано в формуле I, взаимодействует с С1-4 алканкарбоновой кислотой или ее реакционноспособным ацилирующим производным, и, если необходимо, полученное основание формулы I превращают в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или выделяют из соли присоединения кислоты, и, если необходимо, полученное соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты превращают в производное четвертичного аммония.
который принадлежит группе соединений формулы I, и его фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, и его производных четвертичного аммония, отличающийся тем, что 8-метил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1, 3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепин подвергают взаимодействию с окисляющим агентом, и, если необходимо, полученное соединение формулы I, где R2 является нитрогруппой, R1, R3, Х и Y такие, как указано в формуле I, превращают в соединение формулы I, где R2 является аминогруппой, путем восстановления, и, если необходимо, полученное соединение формулы I, где R2 является аминогруппой, R1, R3, Х и Y такие, как указано в формуле I, взаимодействует с С1-4 алканкарбоновой кислотой или ее реакционноспособным ацилирующим производным, и, если необходимо, полученное основание формулы I превращают в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или выделяют из соли присоединения кислоты, и, если необходимо, полученное соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты превращают в производное четвертичного аммония.
8. Фармацевтическая
композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении АМПА/каинатного рецептора, содержащая в качестве активного
ингредиента производное 8-замещенный-9Н-1,3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепина
формулы I
где X, Y, R1, R2 и R3 такие, как указано в п.1,
или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, или его производное четвертичного аммония в смеси с одним или более традиционными носителями.
где X, Y, R1, R2 и R3 такие, как указано в п.1,
или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, или его производное четвертичного аммония в смеси с одним или более традиционными носителями.
9.
Фармацевтическая композиция по п.8, содержащая в качестве активного ингредиента производное 8-замещенный-9Н-1,3-диоксол-/4,5-h//2,
3-бензодиазепина формулы I, где X, Y, R1, R2 и
R3 такие, как указано в п.2, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, или его производное
четвертичного аммония.
10. Фармацевтическая
композиция по п.8 или 9, содержащая в качестве активного ингредиента одно из следующих соединений: 5-(4-аминофенил)-9Н-1,
3-диоксол/4,5-h//2,3-бензодиазепин-8-карбоксиламид,
5-(4-аминофенил)-8-циано-9Н-1,3-диоксол/4,5-h//2,3-бензодиазепин, 5-(4-аминофенил)-8-(5-тетразолил)-9Н-1,3-диоксол/4,5-h//2,3-бензодиазепин или их
фармацевтически приемлемую соль присоединения
кислоты, или их производное четвертичного аммония.
11. Фармацевтическая композиция по п.8, содержащая в качестве активного
ингредиента производное 8-замещенный-9Н-1,
3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепина формулы I, где X, Y, R1, R2 и R3 такие, как указано в п.4, или его фармацевтически
приемлемую соль присоединения
кислоты.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, содержащая в качестве активного ингредиента производное 8-замещенный-9Н-1,3-диоксол-/4,5-h//2,
3-бензодиазепина формулы I,
где X, Y, R1, R2 и R3 такие, как указано в п.5, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.
13.
Способ лечения, который
включает введение пациенту, страдающему особенно от эпилепсии или нейродегенеративного заболевания, или находящемуся в состоянии после удара, нетоксичной дозы производного
8-замещенный-9Н-1,
3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепина формулы I
где X, Y, R1, R2 и R3 такие, как указано в п.1,
или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, или его производного четвертичного аммония.
где X, Y, R1, R2 и R3 такие, как указано в п.1,
или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, или его производного четвертичного аммония.
