Способы получения 14-гидроксинорморфинонов, промежуточные соединения - RU2183636C2

Чертежи

Показать все 37 чертежа(ей)

Описание

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способам преобразования норморфинона и его производных, которые могут быть синтезированы из морфина, в соответственные 14-гидроксинорморфинон и его производные, включая оксикодон, оксиморфон, нороксиморфон и налтрексон. Нороксиморфон является ключевым промежуточным соединением для изготовления важных наркотических обезболивающих и антагонистических средств. Помимо этого, настоящее изобретение касается создания новых промежуточных соединений.

2. Уровень техники
14-Гидрокси-замещенные морфиновые производные являются важными наркотическими обезболивающими и/или антагонистическими средствами. Эти лекарственные средства включают оксикодон, оксиморфон, налбуфин, налоксон и налмефен. Они легко синтезируются из тебаина, который представляет собой второстепенный компонент опиумной смолы (камедь). Поскольку запасы тебаина ограничены, а спрос на него растет, стоимость тебаина высока. Вследствие этого было предпринято множество взаимоисключающих попыток, ставивших своей целью получить 14-гидроксиморфиновые производные. Указанные попытки получения таких наркотических средств, имеющих в своей основе 14-гидрокси группу, из легко доступных и имеющихся в изобилии исходных материалов морфина и кодеина (второстепенный компонент опиумной смолы, который также может быть синтезирован посредством метилирования морфина) суммарно сводятся к следующему:
(1) преобразование кодеина в тебаин посредством дигидрокодеинона (выход 5,4%, Г. Раппопорт и др. "Журнал Американского Химического Общества", т. 89, 1967 г. , стр. 1942 и Г. Рапопорт и др. "Журнал Органической Химии", т. 15, 1950 г. , стр. 1103), кодеинона (выход 20%, И. Секи, "Химико-Фармакологический Бюллетень", т. 18, 1970 г., стр. 671, и Г. Рапопорт и др. "Журнал Американского Химического Общества", т. 77, 1955 г., стр. 490), или 6-метилового эфира кодеина (с использованием двуокиси марганца, выход 67%, Р.Б. Барбер и др. "Журнал Медицинской Химии", т. 18, 1975 г., стр. 1074);
(2) окисление кодеинон пирролидинил ди-энамина в 14-гидроксикодеинон (выход 30-40%, И. Секи "Бюллетень Химической Фармакологии", т. 18, 1970 г., стр. 671);
(3) прямое аллиловое окисление кодеина в соответственные 14-гидрокси производные посредством хромовой кислоты (Х.Л. Халмс и др. "Журнал Американского Химического Общества", т. 69, 1947 г., стр. 1966), двуокиси марганца (И. Браун и др. "Журнал Химического Общества", 1960 г., стр. 4139), и двуокиси селена плюс т-бутил гидроген пероксид (М.А. Шварц и др. "Журнал Медицинской Химии", т. 24, 1981 г., стр. 1525); и
(4) шести-этапная трансформация кодеина в нороксикодон (выход 52%) и в нороксиморфон (выход 43%) с использованием образованного фотохимическим способом синглетного кислорода (М.А. Шварц и др., "Журнал Медицинской Химии", т. 24, 1981 г., стр. 1525); и
(5) получение нороксиморфона из морфина через посредство промежуточного соединения с карбаматовой защитой на азотном атоме (положение 17), или карбаматовой защитой в положении 3 и карбаматовой защитой в положении 17 норморфинон диэнол ацетата с МСРВА при существенном отсутствии воды (выход 37%, Воллейс, патент США 5112975). Этим процессам свойственны недостатки, сводящиеся либо к низким выходам, длительным этапам, не податливости к постепенному увеличению выходов, либо к необходимости использования тяжелых металлов, пагубно воздействующих на окружающую среду.

Поэтому целью настоящего изобретения является создание методов конверсии норморфинона и его производных в соответственные 14-гидроксинорморфинон и его производные. Другой целью настоящего изобретения является создание способов, позволяющих получать относительно высокие выходы указанных требуемых продуктов. Еще одной целью настоящего изобретения является создание методов, которые были бы безопасны для окружающей среды и позволили бы исключить использование тяжелых металлов.

Другой целью настоящего изобретения является создание способов, в которых в качестве исходного материала вместо редкого могли бы быть использованы морфин или кодеин. Кодеин представляет собой компонент опиумной смолы (камедь) и может быть также получен путем метилирования морфина, осуществляемого с использованием известных приемов.

Еще одной целью настоящего изобретения является обусловить использование водной системы на этапе окисления для образования 14-гидроксинорморфинона, что не только благоприятно для окружающей среды, но также и желательно при проведении последующей реакции гидрогенизирования, исключая необходимость выделения промежуточного соединения 14-гидроксинорморфинона.

Другой целью настоящего изобретения является получение определенных промежуточных соединений, которые являются новыми составами.

Еще одной целью настоящего изобретения является получение промежуточных соединений для определенных продуктов, таких как оксикодон, оксиморфон, налтрексон и нороксиморфон.

Эти и другие цели станут очевидными для специалистов в данной отрасли техники в свете приведенного ниже раскрытия настоящего изобретения.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В более широком смысле настоящее изобретение относится к способам получения 14-гидроксинорморфинонов формулы

РАСКРЫТИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВОПЛОЩЕНИЙ
Воплощения настоящего изобретения рассматриваются со ссылкой на различные примеры реакций, через посредство которых может быть получен 3(O)-замещенный- и/или 17(N)-замещенный-14-гидроксинорморфинон. Указанные R, R' и R'' имеют значения, определенные выше.

Получение ключевых характерных свойств становится возможным посредством соединения нескольких существенно важных новых концепций и методов, заключающихся в
(а) преобразовании 17(N), 3(O)-замещенного норморфинона формулы

К преимуществам указанного метода- предмета настоящего изобретениям, предназначенного для получения оксикодона, относится, наряду с остальным, нижеследующее:
(а) использование широко распространенного в настоящее время исходного материала - кодеина, который является второстепенным компонентом опиумной камеди и который также может быть получен путем метилирования морфина с помощью известных приемов. Этот метод не требует деметилирования N-метил группы на позицию 17 кодеина, защиты азота-17 норкодеина и норкодеинона с помощью карбамата и последующего создания незащищенности 14-гидрокси-N-этоксикарбонилноркодеинона, и, наконец, ре-метилирования этого же азота как это описано в патентах США 4472253; 4639520 и 4795813;
(б) использование водной системы при окислении норморфинонов или норморфинон диэнол ацелатов не только благоприятно для окружающей среды, но и также желательно для последующей реакции гидрогенизирования поскольку отпадает необходимость выделять промежуточный 14-гидроксикодеинон. Основной азот на позиции 17 протонируется в кислотной водной системе. Это в значительной степени способствует высокой растворимости реактанта продукта.

Этот новый путь синтезирования обеспечивает получение высоких выходов, достаточную надежность и прямой цикл обработки и контроля на каждом этапе синтеза, а также существенное снижение издержек синтезирования оксикодона, оксиморфона, нороксиморфона, налтрексона и налбуфина.

Так, для синтезирования оксикодона из кодеина, согласно настоящему изобретению, указанный исходный материал формулы

Последовательность этапов по указанному первому методу синтезирования оксикодона из морфина или кодеина может быть проиллюстрирована схемой 1, приведенной в конце описания.

В вышеуказанном случае и в последующих реакционных преобразованиях, которые приведены ниже, написанное через черточку двузначное число, которое появляется под каждой формулой, соответствует тому же самому указателю, появляющемуся после наименования каждого из таких примеров. Соответственно растворители, реактанты, температуры, временные периоды и выход указываются в примерах в привязке к каждому этапу общей реакции. Настоящим изобретением было обнаружено, что выходы промежуточных продуктов существенно увеличивались посредством первоначального ацилирования норморфинонов в соответственные диэнол ацилаты и последующего окисления указанных ацилатов в соответственные 14-гидроксинорморфиноны в противоположность прямому окислению норморфинонов в соответственные 14-гидроксинорморфиноны.

Хотя такой метод и включает дополнительный этап, тем не менее указанный более высокий выход с лихвой это оправдывает. Например, окисление кодеинон диэнол ацетата в 14-гидроксикодеинон дает выход порядка 70-80% после хроматографии, в то время как прямое окисление кодеинона в 14-гидроксикодеинон дает около 40% выхода.

Соответственно, согласно второму методу настоящего изобретения кодеинон вначале преобразовывается в кодеинон диэнол ацетат посредством методов, описанных в источниках предшествующих знаний (DE 902257, 1957 г. и M-S Brown, JCS, 1960г. , стр. 4139), а затем кодеинон диэнол ацетат взаимодействует с перекисью водорода в условиях, указанных в привязке к первоначальному процессу получения 14-гидроксикодеинона, который гидрогенезируется в оксикодон с самыми высокими выходами.

Альтернативно, кодеинон диэнол ацетат взаимодействует с пероксидкислотным окисляющим средством в водной или не водной системе со слабой кислотой при комнатной температуре для образования 14-гидроксикодеинона с самым высоким выходом.

С другой стороны, указанный продукт-14-гидроксикодеинон- в своей реакционной смеси пригоден для следующей реакции, катализаторного гидрогенезирования, без выделения 14-гидроксикодеинона путем добавления катализатора и гидрогенезирования смеси с последующим выделением оксикодона.

Предпочтительно пероксидкислотным окисляющим средством является 3-хлорпербензойная кислота, пербензойная кислота, пероксиуксусная кислота; хотя более предпочтительна 3-хлорпербензойная кислота.

Для растворения указанного окисляющего средства используется не вступающий во взаимодействие сорастворитель, такой как этил ацетат, тетрагидрофуран, диоксан.

Предпочтительной слабой кислотой является уксусная кислота или муравьиная кислота, которая также служит как растворитель.

Проведение реакции с водой, или без воды, или щавелевой кислоты не отражается на выходе.

Последовательность этапов по второму методу, при котором кодеинон преобразуется в кодеинон диэнол ацетат в ходе синтезирования оксикоона из морфина, может быть проиллюстрирована схемой 2, приведенной в конце описания.

Для синтезирования оксиморфона из морфина согласно настоящему изобретению
(а) первый этап сводится к защите фенольного гидрокси на позиции-3 морфина для образования 3(O)-защищенного-морфина формулы

(б) второй этап сводится к окислению 3(O)-защищенного-морфина в 3(O)-защищенный-морфинон формулы

(в) третий этап сводится к преобразованию 3(O)-защищенного-морфинона в 14-гидрокси-3-(O)-защищенный-морфинон с использованим приемов согласно настоящему изобретению как это указано при преобразовании кодеинона в 14-гидроксикодеинон при синтезировании оксикодона.

Промежуточное вещество -3(O)-защищенный кодеинон диэнол ацилат является новым соединением формулы

(г) в зависимости от конкретной защитной группы, Р₁ или Р₂, четвертый этап сводится либо
(i) к получению вначале 7,8-двойной связи у 3-(O)-Р₂-защищенного морфинона и последующего удаления защитной группы посредством кислоты или основного гидролиза для получения оксиморфона, либо
(ii) к гидрогенезированию 7, 8-двойной связи и одновременно к устранению защиты 3-(O)-Р-защищенного морфинона для получения оксиморфона.

Такое синтезирование оксиморфона из морфина, где Р₁ - ацетил может быть проиллюстрировано схемой 3, приведенной в конце описания.

Написанное через черточку двузначное число, которое обозначено под каждой формулой, идентифицирует соответственные приведенные ниже примеры. Синтезирование оксиморфона из морфина, где P₂ -бензил может быть проиллюстрировано схемой 4, приведенной в конце описания.

Для синтезирования нороксиморфона из морфина, в соответствии с другим воплощением настоящего изобретения, морфин преобразуется в 3-бензилморфин, который ацелируется в 6-ацетил-3-бензилморфин формулы

Применяя указанные условия согласно настоящему изобретению 3,17-дибензилнорморфинон окисляется в 3, 17-дибензил-14-гидроксинорморфинон либо путем прямого взаимодействия с перекисью водорода в муравьиной кислоте, либо путем первоначального преобразования в 3,17-дибензилнорморфинон диэнол ацилат, новое соединение, и последующего взаимодействия последнего с перекисью водорода в муравьиной кислоте или пероксикислоте как это указано при синтезировании оксикодона. Не прибегая к выделению 3, 17-дибензил-14-гидроксинорморфинона из его реакционной смеси это соединение гидрогенизируется для удаления указанных двух бензиловых групп и одновременного восстановления 7,8-двойной связи и получения хороших выходов нороксиморфона.

Указанное синтезирование нороксиморфона из морфина может быть проиллюстрировано схемой 5, приведенной в конце описания.

Для синтезирования 3-метилналтрексона из кодеина последний, согласно настоящему изобретению, преобразуется в 6-ацетилкодеин, который N-деметилируется в 6-ацетилноркодеин хлоргидрат с последующим алкилированием азота для образования 17-циклопропилметилноркодеина. Последний окисляется в 17-циклопропилметилноркодеинон. Как указано, при синтезировании оксикодона, согласно настоящему изобретению, 17-циклопропилметилноркодеинон преобразуется в 14-гидрокси-17-циклопропилметилноркодеинон посредством либо окисления перекисью водорода в муравьиной кислоте, либо первоначального преобразования в 17-циклопропилметилноркодеинон диэнол ацетат, новое соединение, с последующим окислением гидроперекисью или МСРВА.

14-гидрокси-17-циклопропилметилноркодеинон гидрогенезируется в 3-метилналтрексон. 3-метилналтрексон может быть деметилирован в налтрексон посредством BBr - ранее известным методом.

Указанная реакция может быть проиллюстрирована схемой 6, приведенной в конце описания.

Для синтезирования налтрексона из морфина, согласно настоящему изобретению, морфин преобразуется в 3-бензилнорморфин, как это описано выше, в процессе синтезирования нороксиморфона.

3-бензилнорморфин взаимодействует с галоидным циклопропилметилом для получения 3-бензил-17-циклопропилметилнорморфина, нового соединения, которое окисляется в 3-бензил-17-циклопропилметилнорморфинон, новое соединение, посредством окисления Сверн. Соблюдая условия, предусмотренные настоящим иобретением, 3-бензил-17-циклопропилметилнорморфинон окисляется в 3-бензил-17-циклопропилметил-14-гидроксинорморфинон либо путем прямого взаимодействия с перекисью водорода в муравьиной кислоте, либо посредством первоначального преобразования в 3-бензил-17-циклопропилметилнорморфинон диэнол ацилат, новое соединение, с последующим взаимодействием последнего с перекисью водорода в муравьиной кислоте или пероксикислоте, как это указано в случае синтезирования оксикодона. Не прибегая к выделению 3-бензил-17-циклопропилметил-14-гидроксинорморфинона из его реакционной смеси осуществляется гидрогенезирование этого соединения с целью удаления бензиловой группы и одновременного восстановления 7, 8-двойной связи для получения хорошего выхода налтрексона.

Синтезирование налтрексона иллюстрируется схемой 7, приведенной в конце описания.

Общая схема (8) синтезирования нороксиморфона и морфина, где Р, Q, Q и R имеют значения, указанные выше, схема 8 приведена в конце описания.

Как указывалось выше определенные промежуточные соединения, обнаруженные в процессе синтезирования желаемых конечных продуктов, являются сами по себе новыми соединениями.

Эти соединения приведены в пунктах притязаний.

Примеры, иллюстрирующие настоящее изобретение, приведены в конце текста.

Реферат

Описываются способы получения 14-гидроксинорморфинонов, включая оксикодон, нороксиморфон, налтрексон путем окисления диенол ацилатов норморфинона с использованием водной среды в присутствии слабой кислоты, что упрощает процесс. Нороксиморфон - ключевой промежуточный продукт для получения ряда анальгетиков и антагонистов наркотических веществ. Описываются также новые промежуточные соединения. 3 с. и 21 з.п. ф-лы.

Формула

1. Способ получения 14-гидроксинорморфинонов общей формулы

где R выбирают из группы, состоящей из низшего алкила с 1-7 атомами углерода, циклоалкил-метил с 3-6 кольцевыми атомами углерода, бензила;
R' выбирают из группы, состоящей из бензила, R"C(О), где R" - низший алкил с 1-4 атомами углерода,
включающий взаимодействие норморфинон диенол ацилатов общей формулы

где R и R' имеют вышеуказанные значения,
с окисляющим средством при температуре от примерно 15 до примерно 70^oС, в присутствии слабой кислоты и водного или органического растворителя для растворения указанных реагентов в течение времени, достаточного для образования 14-гидроксинорморфинонов.

2. Способ по п. 1, в котором окисляющим средством является перекись водорода, температура находится в пределах от около 40 до примерно 50^oС, слабой кислотой является концентрированная муравьиная кислота, растворителем является вода в соотношении, достаточном для растворения указанных реагентов.

3. Способ по п. 1, в котором окисляющим средством является метахлорпербензойная кислота, температура находится в пределах от около 15 до примерно 30^oС, слабой кислотой является муравьиная кислота, которая одновременно является растворителем.

4. Способ по п. 1, в котором окисляющим средством является метахлорпербензойная кислота, температура находится в пределах от около 15 до примерно 30^oС, слабой кислотой является уксусная кислота, которая одновременно является растворителем.

5. Способ получения 14-гидроксинорморфинонов общей формулы

где R выбирают из группы, состоящей из низшего алкила с 1-7 атомами углерода, циклоалкилметила с 3-6 кольцевыми атомами углерода, бензила;
R' выбирают из группы, состоящей из бензила R"С(О), где R" - низший алкил с 1-4 атомами углерода,
включающий взаимодействие норморфинонов общей формулы

где R' и R" имеют вышеуказанные значения,
с перекисью водорода при температуре от примерно 15 до около 70^oС в присутствии кислоты и водосодержащего растворителя до растворения указанного реагента в течение времени, достаточного для образования 14-гидроксинорморфинона.

6. Способ по п. 5, в котором в качестве кислоты используют муравьиную кислоту.

7. Способ по п. 5, в котором в качестве растворителя используют воду.

8. Способ по п. 5, в котором в качестве растворителя используют воду и этилацетат.

9. Способ по п. 5, в котором в качестве окисляющего реагента используют перекись водорода при температуре примерно от 40 до 50^oС, в качестве кислоты - концентрированную муравьиную кислоту и в качестве растворителя - воду в соотношении, достаточном для растворения указанных реагентов.

10. Способ по п. 5, где R и R' являются метилом.

11. Способ по п. 5, где R является метилом, а R' является бензилом.

12. Способ по п. 5, где R и R' каждый является бензилом.

13. Норморфин, норморфинон и норморфинон диенол ацилат соединения выбирают из группы, состоящей из формулы I

где R' выбирают из группы, состоящей из замещенной и незамещенной бензиловых групп формулы

где Q и Q¹ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, трифторметила, нитро, диалкиламина и циана;
R выбирают из группы, состоящей из R', и циклоалкил - низшего алкила с 3-6 кольцевыми атомами углерода формулы

где R' выбирают из группы, состоящей из алкила с 1-7 атомами углерода и замещенного и незамещенного бензила формулы

где Q и Q' независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, трифторметила, нитро, диалкиламина, циана;
R' - алкил с от 1 до 4 атомами углерода

где R выбирают из группы, состоящей из алкила с 1-7 атомами углерода, циклоалкил - низшего алкил с 3-6 кольцевыми атомами углерода и замещенного и незамещенного бензила формулы

где Q и Q' независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, трифторметила, нитро, диалкиламина, циана;
R' выбирают из группы, состоящей из замещенного и незамещенного бензила, как определено выше, и R"С(О)-, где R" - алкил с 1-4 атомами углерода, и при условиях, что (1) оба R и R' не могут одновременно быть метилом, (2) когда R - метил, то R' - не может быть бензилом, и (3) когда R' - метил, то R не может быть циклопропилметилом;

где R выбирают из группы, состоящей из алкила с 1-7 атомами углерода, циклоалкил - низшего алкила с 3-6 кольцевыми атомами углерода и замещенного и незамещенного бензила формулы

где Q и Q' независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, трифторметила, нитро, диалкиламина, циана;
R' выбирают из группы, состоящей из R и R"С(О)-, где R"- алкил с 1-4 атомами углерода, при условии, что R, R' и R" не являются все одновременно низшим алкилом,

где R выбирают из группы, состоящей из замещенного незамещенного бензила формулы

где Q и Q' раздельно выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, трифторметила, нитро, диалкиламина, циана и циклоалкил - низшего алкила с 3-6 кольцевыми атомами углерода;
R' - замещенный и незамещенный бензил, как определено выше,
в качестве промежуточного продукта.

14. Соединение по п. 13 формулы I

где R' выбирают из группы, состоящей из замещенного и незамещенного бензила формулы

где Q и Q' независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, трифторметила, нитро, диалкиламина, циана;
R выбирают из группы, состоящей из R' и циклоалкил - низшего алкила с 3-6 кольцевыми атомами углерода:
15. Соединение по п. 13 формулы II

где R' выбирают из группы, состоящей из алкила с 1-7 атомами углерода и замещенного и незамещенного бензила формулы

где Q и Q' раздельно выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, трифторметила, нитро, диалкиламина, циана;
R" - алкил с 1-4 атомами углерода.

16. Соединение по п. 13 формулы III

где R выбирают из группы, состоящей из алкила с 1-7 атомами углерода, циклоалкил - низшего алкила с 3-6 кольцевыми атомами углерода и замещенного и незамещенного бензила формулы

где Q и Q' независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, трифторметила, нитро, диалкиламина и циана,
R' выбирают из группы, состоящей из R"С(О)-, где R" - алкил с 1-4 атомами углерода и, при условиях, что (1) оба R и R' не могут быть одновременно метилом; (2) когда R - метил, то R" не может быть бензилом, (3) когда R' - метил, то R не может быть циклопропилметилом.

17. Соединение по п. 13 формулы IV

где R выбирают из группы, состоящей из алкила с 1-7 атомами углерода, циклоалкил - низшего алкила с 3-6 кольцевыми атомами углерода и замещенного и незамещенного бензила формулы

где Q и Q' независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, трифторметила, нитро, диалкиламина и циана;
R' выбирают из группы, состоящей из R и R"С(О)-, где R" - алкил с 1-4 атомами углерода, при условии, что R, R' и R" не могут быть все одновременно низшим алкилом.

18. Соединение по п. 13 формулы V

где R выбирают из группы, состоящей из замещенного и незамещенного бензила формулы

где Q и Q' независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, трифторметила, нитро, диалкиламина, циана и циклоалкилнизшего алкила с 3-6 кольцевыми атомами углерода;
и R' - замещенный и незамещенный бензил, как определено выше.

19. Соединение по п. 17 формулы, которое является 3-ацетилморфиноном.

20. Соединение по п. 18 формулы, которое является 3-ацетилморфинон диенол ацетатом.

21. Соединение по п. 18 формулы, которое является 3-бензилморфинон диенол ацетатом.

22. Соединение по п. 15 формулы, которое является 3,17-дибензилнорморфиноном.

23. Соединение по п. 17 формулы, которое является 3,17-дибензилнорморфиноном.

24. Соединение по п. 18 формулы, которое является 3,17-дибензилнорморфинон диенол ацетатом.