Производные 6-амино-морфина, способ их получения и их применение - RU2004121952A

Код документа: RU2004121952A

Реферат

1. Соединения формулы (I)

в которой заместители имеют следующее значение:

R₁ - водород; С₁-С₆ алкил; С₂ -С₆ алкенил; С₂-С₆ алкинил; С₁-С₆ моногидроксиалкил; С₂-С₆ дигидроксиалкил; С₃-С₆ тригидроксиалкил; С₄-С₁₆ циклоалкилалкил, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₅-С₁₆ циклоалкилалкенил, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; С₅-С₁₆ циклоалкилалкинил, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкинилом является С₂-С₆ алкинил; С₇-С₁₆ арилалкил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₈-С₁₆ арилалкенил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкенилом является С₂ -С₆ алкенил; С₈-С₁₆ арилалкинил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкинилом является С₂-С₆ алкинил; азот, присоединенный к R₁, также может быть кватернизирован двумя заместителями R₁, которые могут быть одинаковыми или разными, и которые имеют представленное выше определение, и где второй, кватернизирующий заместитель также может иметь значение гидроксил, оксил (N оксид), а также алкоксил;

R₂ - С₁-С₆алкил; С₁-С₆ моногидроксиалкил; С₂-С₆ дигидроксиалкил; С₃-С₆ тригидроксиалкил; С₂-С₆ алкенил; С₂-С₆ алкинил; С₄ -С₁₆ циклоалкилалкил, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₅-С₁₆ циклоалкилалкенил, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; С₅-С₁₆ циклоалкилалкинил, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкинилом является С₂-С₆ алкинил; С₇-С₁₆ арилалкил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₈-С₁₆ арилалкенил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; С₈-С₁₆ арилалкинил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкинилом является С₂-С₆ алкинил; С₂-С₆ алканоил; С₃-С₆ алкеноил; С₃-С₆ алкиноил; С₇-С₁₆ арилалканоил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алканоилом является С₁-С₆ алканоил; С₉-С₁₆ арилалкеноил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкеноилом является С₃-С₆ алкеноил; С₉-С₁₆ арилалкиноил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкиноилом является С₃-С₆ алкиноил;

R₃ - водород; С₁-С₆ алкил; С₂-С₆ алкенил; С₇-С₁₆ арилалкил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₈-С₁₆ арилалкенил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; алкоксиалкил, где алкокси является С₁-С₆ алкокси и алкилом является С₁-С₆ алкил; CO₂(С₁-С₆ алкил); СО₂Н; СН₂ОН;

R₄, при условии представленных ниже определений Y - водород; С₁-С₆ алкил; С₂-С₆ алкенил; С₂-С₆ алкинил; С₄-С₁₆ циклоалкилалкил, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₅-С₁₆ циклоалкилалкенил, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; С₅-С₁₆ циклоалкилалкинил, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкинилом является С₂-С₆ алкинил; С₇-С₁₆ арилалкил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₈-С₁₆ арилалкенил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; С₈-С₁₆ арилалкинил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкинилом является С₂-С₆ алкинил; С₂-С₆ алканоил; С₃-С₆ алкеноил; С₃-С₆ алкиноил; С₇-С₁₆ арилалканоил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алканоилом является С₁-С₆ алканоил; С₉-С₁₆ арилалкеноил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкеноилом является С₃-С₆ алкеноил; С₉-С₁₆ арилалкиноил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкиноилом является С₃-С₆ алкиноил; иминометил, формамидинил, С₁-С₆-N-алкил- и N,N'-диалкилформамидинил; С₂-С₆-N-алкенил- и N'N-диалкенилформамидинил; С₂-С₆-N-алкинил- и N,N'-диалкинилформамидинил; С₄ -С₁₆-N-циклоалкилалкил- и N,N'-дициклоалкилалкилформамидинил, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₅-С₁₆-N-циклоалкилалкенил- и N,N'-дициклоалкилалкенилформамидинил, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; С₅-С₁₆-N-циклоалкилалкинил- и N,N'-дициклоалкилалкинилформамидинил, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкинилом является С₂ -С₆ алкинил; С₇-С₁₆-N-арилалкил- и N,N'-диарилалкилформамидинил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкилом является С₁-С₆ алкил;

R₅ и R₆, которые могут быть одинаковыми или разными - водород; СН(А)СО₂В, где А является водородом; гидроксил; С₁-С₆ алкил; С₂-С₆ алкенил; С₂-С₆ алкинил; С₄-С₁₆ циклоалкилалкил, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₅-С₁₆ циклоалкилалкенил, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; С₅-С₁₆ циклоалкилалкинил, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкинилом является С₂-С₆ алкинил; С₇-С₁₆ арилалкил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₈-С₁₆ арилалкенил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; С₈-С₁₆ арилалкинил, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкинилом является С₂-С₆ алкинил; амино; С₁-С₆ алкиламино; гуанидино; С₁-С₆ алкил-СО₂В; и где В является водородом; С₁-С₃₀-, предпочтительно С₁-С₆ алкилом; С₂-С₃₀-, предпочтительно С₂-С₆ алкенилом; С₂-С₃₀-, предпочтительно С₂-С₆ алкинилом; С₄-С₁₆ циклоалкилалкилом, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкилом является С₁ -С₆ алкил; С₅-С₁₆ циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; С₅-С₁₆ циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкинилом является С₂-С₆ алкинил; С₇-С₁₆ арилалкилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₈-С₁₆ арилалкенилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; С₈-С₁₆ арилалкинилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкинилом является С₂-С₆ алкинил; фенилом; замещенным фенилом; СН₂ОСО-С₁-С₆ алкилом; СН(С₁-С₆ алкил)ОСО-С₁-С₆ алкилом; СН₂ОСОО-С₁-С₆ алкилом; СН(С₁-С₆ алкил)ОСОО-С₁-С₆ алкилом; СН₂CON(С₁-С₆ алкилом)₂; СН(С₁-С₆ алкил)CON(С₁-С₆ алкилом)₂; фталидилом, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метилом; иминометилом, формамидинилом, С₁-С₆-N-алкил- и N,N'-диалкилформамидинилом; С₂-С₆-N-алкенил- и N,N'-диалкенилформамидинилом; С₂-С₆-N-алкинил- и N, N'-диалкинилформамидинилом; С₄-С₁₆-N-циклоалкилалкил- и N,N'-дициклоалкилалкилформамидинилом, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₅-С₁₆-N-циклоалкилалкенил- и N,N'-дициклоалкилалкенилформамидинилом, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; С₅-С₁₆-N-циклоалкилалкинил- и N,N'-дициклоалкилалкинилформамидинилом, где циклоалкилом является С₃-С₁₀ циклоалкил и алкинилом является С₂-С₆ алкинил; С₇-С₁₆-N-арилалкил- и N,N'-диарилалкилформамидинилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкилом является С₁-С₆ алкил; С₈-С₁₆-N-арилалкенил- и N,N'-диарилалкенилформамидинилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкенилом является С₂-С₆ алкенил; С₈-С₁₆-N-арилалкинил- и N,N'-диарилалкинилформамидинилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкинилом является С₂-С₆ алкинил; С₂-С₇-N-алкилоксикарбонил- и N,N'-бис(алкилоксикарбонил)формамидинилом; С₃-С₈ -N-алкенилоксикарбонил- и N,N'-бис(алкенилоксикарбонил)формамидинилом; С₃-С₈-N-алкинилоксикарбонил- и N,N'-бис(алкинилоксикарбонил)формамидинилом; С₈-С₁₇ -N-арилалкилоксикарбонил- и N,N'-бис(арилалкилоксикарбонил)формамидинилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкилокси является С₁-С₆ алкилокси; С₉-С₁₇-N-арилалкенилоксикарбонил- и N,N'-бис(арилалкенилоксикарбонил)формамидинилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкенилокси является С₂-С₆ алкенилокси; С₉-С₁₇-N-арилалкинилоксикарбонил- и N,N'-бис(арилалкинилоксикарбонил) формамидинилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкинилокси является С₂-С₆ алкинилокси; С₁-С₆-N-алканоил- и N,N'-диалканоилформамидинилом; С₃-С₆-N-алкеноил- и N,N'-диалкеноилформамидинилом; С₃-С₆-N-алкиноил- и N,N'-диалкиноилформамидинилом; С₇-С₁₆-N-арилалканоил- и N,N'-диарилалканоилформамидинилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алканоилом является С₁-С₆ алканоил; С₉-С₁₆-N-арилалкеноил- и N,N'-диарилалкеноилформамидинилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкеноилом является С₃-С₆ алкеноил; С₉-С₁₆-N-арилалкиноил- и N,N'-диарилалкиноилформамидинилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкиноилом является С₃-С₆ алкиноил; 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-илом, 1,4,5,6-тетрагидропиридимин-2-илом, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,3]диазепин-2-илом;

Х является кислородом; и

Y является кислородом или группа (Y-R₄) является Н;

и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и легко доступные производные (например, сложные эфиры или амиды производных аминокислот).

2. Соединения по п.1, в которых R₁ является С₁-С₆ алкилом; R₂ является С₁-С₆ алкилом или С₇-С₁₆ арилалкилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкилом является С₁-С₆ алкил; R₃, R₄ и R₆ являются водородом; R₅ является CH(A)CO₂B, где А является водородом; гидроксилом; С₁-С₆ алкилом; С₇ -С₁₆ арилалкилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкилом является С₁-С₆ алкил; амино; или гуанидино; В является водородом или С₁ -С₆ алкилом; R₅ также может быть формамидинилом; С₂-С₇-(алкилоксикарбонил)формамидинилом; С₃-С₈-(алкенилоксикарбонил)формамидинилом; С₃-С₈-(алкинилоксикарбонил)формамидинилом; С₈-С₁₇-(арилалкилоксикарбонил)формамидинилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкилокси является С₁-С₆ алкилокси; С₉-С₁₇-(арилалкенилоксикарбонил)формамидинилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкенилокси является С₂-С₆ алкенилокси; С₉-С₁₇-(арилалкинилоксикарбонил)формамидинилом, где арилом является С₆-С₁₀ арил и алкинилокси является С₂ -С₆ алкинилокси.

3. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей

трет-бутиловый эфир (4, 5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6a-иламино)-уксусной кислоты

трет-бутиловый эфир (4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6b-иламино)-уксусной кислоты

(4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6a-иламино)-уксусную кислоту

(4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6b-иламино)-уксусную кислоту

трет-бутиловый эфир (2'S)-2'-(4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6a-иламино)-пропионовой кислоты

трет-бутиловый эфир (2'S)-2'-(4, 5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6b-иламино)-пропионовой кислоты

(2'S)-2'-(4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6a-иламино)-пропионовую кислоту

(2'S)-2'-(4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6b-иламино)-пропионовую кислоту

трет-бутиловый эфир (2'S)-2'-(4, 5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6a-иламино)-3'-фенилпропионовой кислоты

трет-бутиловый эфир (2'S)-2'-(4, 5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6b-иламино)-3'-фенилпропионовой кислоты

(2'S)-2'-(4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6a-иламино)-3'-фенилпропионовую кислоту

(2'S)-2'-(4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6b-иламино)-3'-фенилпропионовую кислоту

6a-амино-4,5a-эпокси-14b-метокси-17-метилморфинан-3-ол

6b-дибензиламино-4,5a-эпокси-14b-метокси-17-метилморфинан-3-ол

6b-амино-4,5a-эпокси-14b-метокси-17-метилморфинан-3-ол

4,5a-эпокси-6b-[N, N'-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидинил]-14b-метокси-17-метилморфинан-3-ол

4,5a-эпокси-6b-гуанидинил-14b-метокси-17-метилморфинан-3-ол

4,5a-эпокси-6a-[N, N'-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидинил]-14b-метокси-17-метилморфинан-3-ол

4,5a-эпокси-6a-гуанидинил-14b-метокси-17-метилморфинан-3-ол

1,3-бис(трет-бутоксикарбонил)-2-{4, 5a-эпокси-6b-[N,N'-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидинил]-14b-метокси-17-метилморфинан-3-ил}-изомочевину

1,3-бис(трет-бутоксикарбонил)-2-{4,5a-эпокси-6a-[N, N'-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидинил]-14b-метокси-17-метилморфинан-3-ил}-изомочевину

дигидрохлорид этилового эфира (4, 5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6a-иламино)-уксусной кислоты

дигидрохлорид этилового эфира (4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6b-иламино)-уксусной кислоты

трет-бутиловый эфир (4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-этокси-17-метилморфинан-6a-иламино)-уксусной кислоты

трет-бутиловый эфир (4, 5a-эпокси-3-гидрокси-14b-этокси-17-метилморфинан-6b-иламино)-уксусной кислоты

бис(тетрафторборат) (4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-этокси-17-метилморфинан-6a-иламино)-уксусной кислоты

бис(тетрафторборат) (4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-этокси-17-метилморфинан-6b-иламино)-уксусной кислоты

трет-бутиловый эфир (2'S)-2'-(17-циклопропилметил-4,5a-эпокси-3, 14b-дигидроксиморфинан-6b-иламино)-3-фенилпропионовой кислоты

бис(тетрафторборат) (2'S)-2'-(17-циклопропилметил-4,5a-эпокси-3,14b-дигидроксиморфинан-6b-иламино)-3-фенилпропионовой кислоты

трет-бутиловый эфир {17-циклопропилметил-4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-[(3-фенилпропил)окси]-морфинан-6a-иламино}-уксусной кислоты

трет-бутиловый эфир (2'S)-2'-(17-циклопропилметил-4, 5a-эпокси-3-гидрокси-14b-[(3-фенилпропил)окси]-морфинан-6a-иламино)-3-фенилпропионовой кислоты

дигидрохлорид {17-циклопропилметил-4, 5a-эпокси-3-гидрокси-14b-[(3-фенилпропил)окси]-морфинан-6b-иламино}-уксусной кислоты;

или любой их фармацевтически приемлемой соли или легкодоступного производного.

4. Композиция, включающая соединение по пп.1-3 и/или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, а также фармацевтически приемлемый носитель.

5. Соединение по любому из пп.1-3 в качестве лекарственного средства.

6. Применение соединения по пп.1-3 для получения лекарственного средства, применяемого для лечения боли.

7. Применение соединения по пп.1-3 для получения лекарственного средства для лечения заболеваний кишечника, в частности, хронического воспаления тонкого и толстого кишечника (синдрома раздраженной толстой кишки - раздраженной толстой кишки, язвенного колита, болезни Крона), диареи, запора.

8. Применение соединения по пп.1-3 для получения лекарственного средства для лечения ревматических заболеваний, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, артроз, спондилоз, люмбаго, системной красной волчанки, спондилоартропатии.

9. Применение соединения по пп.1-3 для получения лекарственного средства для лечения опухолей и рака, а также лечения ожирения и избыточного веса, а также для подавления отторжения трансплантатов после трансплантации, и для профилактики и лечения непроходимости кишечника (илеус).

10. Применение соединения по пп.1-3 для получения лекарственного средства для лечения синдрома отмены препаратов, например, опиатов, кокаина или алкоголя, или для лечения психических заболеваний.