Производные 6-амино-морфина, способ их получения и их применение - RU2004121952A
Код документа: RU2004121952A
Реферат
1. Соединения формулы (I)
в которой заместители имеют следующее значение:
R1 - водород; С1-С6 алкил; С2 -С6 алкенил; С2-С6 алкинил; С1-С6 моногидроксиалкил; С2-С6 дигидроксиалкил; С3-С6 тригидроксиалкил; С4-С16 циклоалкилалкил, где циклоалкилом является С3-С10 циклоалкил и алкилом является С1-С6 алкил; С5-С16 циклоалкилалкенил, где циклоалкилом является С3-С10 циклоалкил и алкенилом является С2-С6 алкенил; С5-С16 циклоалкилалкинил, где циклоалкилом является С3-С10 циклоалкил и алкинилом является С2-С6 алкинил; С7-С16 арилалкил, где арилом является С6-С10 арил и алкилом является С1-С6 алкил; С8-С16 арилалкенил, где арилом является С6-С10 арил и алкенилом является С2 -С6 алкенил; С8-С16 арилалкинил, где арилом является С6-С10 арил и алкинилом является С2-С6 алкинил; азот, присоединенный к R1, также может быть кватернизирован двумя заместителями R1, которые могут быть одинаковыми или разными, и которые имеют представленное выше определение, и где второй, кватернизирующий заместитель также может иметь значение гидроксил, оксил (N оксид), а также алкоксил;
R2 - С1-С6алкил; С1-С6 моногидроксиалкил; С2-С6 дигидроксиалкил; С3-С6 тригидроксиалкил; С2-С6 алкенил; С2-С6 алкинил; С4 -С16 циклоалкилалкил, где циклоалкилом является С3-С10 циклоалкил и алкилом является С1-С6 алкил; С5-С16 циклоалкилалкенил, где циклоалкилом является С3-С10 циклоалкил и алкенилом является С2-С6 алкенил; С5-С16 циклоалкилалкинил, где циклоалкилом является С3-С10 циклоалкил и алкинилом является С2-С6 алкинил; С7-С16 арилалкил, где арилом является С6-С10 арил и алкилом является С1-С6 алкил; С8-С16 арилалкенил, где арилом является С6-С10 арил и алкенилом является С2-С6 алкенил; С8-С16 арилалкинил, где арилом является С6-С10 арил и алкинилом является С2-С6 алкинил; С2-С6 алканоил; С3-С6 алкеноил; С3-С6 алкиноил; С7-С16 арилалканоил, где арилом является С6-С10 арил и алканоилом является С1-С6 алканоил; С9-С16 арилалкеноил, где арилом является С6-С10 арил и алкеноилом является С3-С6 алкеноил; С9-С16 арилалкиноил, где арилом является С6-С10 арил и алкиноилом является С3-С6 алкиноил;
R3 - водород; С1-С6 алкил; С2-С6 алкенил; С7-С16 арилалкил, где арилом является С6-С10 арил и алкилом является С1-С6 алкил; С8-С16 арилалкенил, где арилом является С6-С10 арил и алкенилом является С2-С6 алкенил; алкоксиалкил, где алкокси является С1-С6 алкокси и алкилом является С1-С6 алкил; CO2(С1-С6 алкил); СО2Н; СН2ОН;
R4, при условии представленных ниже определений Y - водород; С1-С6 алкил; С2-С6 алкенил; С2-С6 алкинил; С4-С16 циклоалкилалкил, где циклоалкилом является С3-С10 циклоалкил и алкилом является С1-С6 алкил; С5-С16 циклоалкилалкенил, где циклоалкилом является С3-С10 циклоалкил и алкенилом является С2-С6 алкенил; С5-С16 циклоалкилалкинил, где циклоалкилом является С3-С10 циклоалкил и алкинилом является С2-С6 алкинил; С7-С16 арилалкил, где арилом является С6-С10 арил и алкилом является С1-С6 алкил; С8-С16 арилалкенил, где арилом является С6-С10 арил и алкенилом является С2-С6 алкенил; С8-С16 арилалкинил, где арилом является С6-С10 арил и алкинилом является С2-С6 алкинил; С2-С6 алканоил; С3-С6 алкеноил; С3-С6 алкиноил; С7-С16 арилалканоил, где арилом является С6-С10 арил и алканоилом является С1-С6 алканоил; С9-С16 арилалкеноил, где арилом является С6-С10 арил и алкеноилом является С3-С6 алкеноил; С9-С16 арилалкиноил, где арилом является С6-С10 арил и алкиноилом является С3-С6 алкиноил; иминометил, формамидинил, С1-С6-N-алкил- и N,N'-диалкилформамидинил; С2-С6-N-алкенил- и N'N-диалкенилформамидинил; С2-С6-N-алкинил- и N,N'-диалкинилформамидинил; С4 -С16-N-циклоалкилалкил- и N,N'-дициклоалкилалкилформамидинил, где циклоалкилом является С3-С10 циклоалкил и алкилом является С1-С6 алкил; С5-С16-N-циклоалкилалкенил- и N,N'-дициклоалкилалкенилформамидинил, где циклоалкилом является С3-С10 циклоалкил и алкенилом является С2-С6 алкенил; С5-С16-N-циклоалкилалкинил- и N,N'-дициклоалкилалкинилформамидинил, где циклоалкилом является С3-С10 циклоалкил и алкинилом является С2 -С6 алкинил; С7-С16-N-арилалкил- и N,N'-диарилалкилформамидинил, где арилом является С6-С10 арил и алкилом является С1-С6 алкил;
R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или разными - водород; СН(А)СО2В, где А является водородом; гидроксил; С1-С6 алкил; С2-С6 алкенил; С2-С6 алкинил; С4-С16 циклоалкилалкил, где циклоалкилом является С3-С10 циклоалкил и алкилом является С1-С6 алкил; С5-С16 циклоалкилалкенил, где циклоалкилом является С3-С10 циклоалкил и алкенилом является С2-С6 алкенил; С5-С16 циклоалкилалкинил, где циклоалкилом является С3-С10 циклоалкил и алкинилом является С2-С6 алкинил; С7-С16 арилалкил, где арилом является С6-С10 арил и алкилом является С1-С6 алкил; С8-С16 арилалкенил, где арилом является С6-С10 арил и алкенилом является С2-С6 алкенил; С8-С16 арилалкинил, где арилом является С6-С10 арил и алкинилом является С2-С6 алкинил; амино; С1-С6 алкиламино; гуанидино; С1-С6 алкил-СО2В; и где В является водородом; С1-С30-, предпочтительно С1-С6 алкилом; С2-С30-, предпочтительно С2-С6 алкенилом; С2-С30-, предпочтительно С2-С6 алкинилом; С4-С16 циклоалкилалкилом, где циклоалкилом является С3-С10 циклоалкил и алкилом является С1 -С6 алкил; С5-С16 циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом является С3-С10 циклоалкил и алкенилом является С2-С6 алкенил; С5-С16 циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом является С3-С10 циклоалкил и алкинилом является С2-С6 алкинил; С7-С16 арилалкилом, где арилом является С6-С10 арил и алкилом является С1-С6 алкил; С8-С16 арилалкенилом, где арилом является С6-С10 арил и алкенилом является С2-С6 алкенил; С8-С16 арилалкинилом, где арилом является С6-С10 арил и алкинилом является С2-С6 алкинил; фенилом; замещенным фенилом; СН2ОСО-С1-С6 алкилом; СН(С1-С6 алкил)ОСО-С1-С6 алкилом; СН2ОСОО-С1-С6 алкилом; СН(С1-С6 алкил)ОСОО-С1-С6 алкилом; СН2CON(С1-С6 алкилом)2; СН(С1-С6 алкил)CON(С1-С6 алкилом)2; фталидилом, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метилом; иминометилом, формамидинилом, С1-С6-N-алкил- и N,N'-диалкилформамидинилом; С2-С6-N-алкенил- и N,N'-диалкенилформамидинилом; С2-С6-N-алкинил- и N, N'-диалкинилформамидинилом; С4-С16-N-циклоалкилалкил- и N,N'-дициклоалкилалкилформамидинилом, где циклоалкилом является С3-С10 циклоалкил и алкилом является С1-С6 алкил; С5-С16-N-циклоалкилалкенил- и N,N'-дициклоалкилалкенилформамидинилом, где циклоалкилом является С3-С10 циклоалкил и алкенилом является С2-С6 алкенил; С5-С16-N-циклоалкилалкинил- и N,N'-дициклоалкилалкинилформамидинилом, где циклоалкилом является С3-С10 циклоалкил и алкинилом является С2-С6 алкинил; С7-С16-N-арилалкил- и N,N'-диарилалкилформамидинилом, где арилом является С6-С10 арил и алкилом является С1-С6 алкил; С8-С16-N-арилалкенил- и N,N'-диарилалкенилформамидинилом, где арилом является С6-С10 арил и алкенилом является С2-С6 алкенил; С8-С16-N-арилалкинил- и N,N'-диарилалкинилформамидинилом, где арилом является С6-С10 арил и алкинилом является С2-С6 алкинил; С2-С7-N-алкилоксикарбонил- и N,N'-бис(алкилоксикарбонил)формамидинилом; С3-С8 -N-алкенилоксикарбонил- и N,N'-бис(алкенилоксикарбонил)формамидинилом; С3-С8-N-алкинилоксикарбонил- и N,N'-бис(алкинилоксикарбонил)формамидинилом; С8-С17 -N-арилалкилоксикарбонил- и N,N'-бис(арилалкилоксикарбонил)формамидинилом, где арилом является С6-С10 арил и алкилокси является С1-С6 алкилокси; С9-С17-N-арилалкенилоксикарбонил- и N,N'-бис(арилалкенилоксикарбонил)формамидинилом, где арилом является С6-С10 арил и алкенилокси является С2-С6 алкенилокси; С9-С17-N-арилалкинилоксикарбонил- и N,N'-бис(арилалкинилоксикарбонил) формамидинилом, где арилом является С6-С10 арил и алкинилокси является С2-С6 алкинилокси; С1-С6-N-алканоил- и N,N'-диалканоилформамидинилом; С3-С6-N-алкеноил- и N,N'-диалкеноилформамидинилом; С3-С6-N-алкиноил- и N,N'-диалкиноилформамидинилом; С7-С16-N-арилалканоил- и N,N'-диарилалканоилформамидинилом, где арилом является С6-С10 арил и алканоилом является С1-С6 алканоил; С9-С16-N-арилалкеноил- и N,N'-диарилалкеноилформамидинилом, где арилом является С6-С10 арил и алкеноилом является С3-С6 алкеноил; С9-С16-N-арилалкиноил- и N,N'-диарилалкиноилформамидинилом, где арилом является С6-С10 арил и алкиноилом является С3-С6 алкиноил; 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-илом, 1,4,5,6-тетрагидропиридимин-2-илом, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,3]диазепин-2-илом;
Х является кислородом; и
Y является кислородом или группа (Y-R4) является Н;
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и легко доступные производные (например, сложные эфиры или амиды производных аминокислот).
2. Соединения по п.1, в которых R1 является С1-С6 алкилом; R2 является С1-С6 алкилом или С7-С16 арилалкилом, где арилом является С6-С10 арил и алкилом является С1-С6 алкил; R3, R4 и R6 являются водородом; R5 является CH(A)CO2B, где А является водородом; гидроксилом; С1-С6 алкилом; С7 -С16 арилалкилом, где арилом является С6-С10 арил и алкилом является С1-С6 алкил; амино; или гуанидино; В является водородом или С1 -С6 алкилом; R5 также может быть формамидинилом; С2-С7-(алкилоксикарбонил)формамидинилом; С3-С8-(алкенилоксикарбонил)формамидинилом; С3-С8-(алкинилоксикарбонил)формамидинилом; С8-С17-(арилалкилоксикарбонил)формамидинилом, где арилом является С6-С10 арил и алкилокси является С1-С6 алкилокси; С9-С17-(арилалкенилоксикарбонил)формамидинилом, где арилом является С6-С10 арил и алкенилокси является С2-С6 алкенилокси; С9-С17-(арилалкинилоксикарбонил)формамидинилом, где арилом является С6-С10 арил и алкинилокси является С2 -С6 алкинилокси.
3. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей
трет-бутиловый эфир (4, 5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6a-иламино)-уксусной кислоты
трет-бутиловый эфир (4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6b-иламино)-уксусной кислоты
(4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6a-иламино)-уксусную кислоту
(4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6b-иламино)-уксусную кислоту
трет-бутиловый эфир (2'S)-2'-(4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6a-иламино)-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир (2'S)-2'-(4, 5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6b-иламино)-пропионовой кислоты
(2'S)-2'-(4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6a-иламино)-пропионовую кислоту
(2'S)-2'-(4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6b-иламино)-пропионовую кислоту
трет-бутиловый эфир (2'S)-2'-(4, 5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6a-иламино)-3'-фенилпропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир (2'S)-2'-(4, 5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6b-иламино)-3'-фенилпропионовой кислоты
(2'S)-2'-(4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6a-иламино)-3'-фенилпропионовую кислоту
(2'S)-2'-(4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6b-иламино)-3'-фенилпропионовую кислоту
6a-амино-4,5a-эпокси-14b-метокси-17-метилморфинан-3-ол
6b-дибензиламино-4,5a-эпокси-14b-метокси-17-метилморфинан-3-ол
6b-амино-4,5a-эпокси-14b-метокси-17-метилморфинан-3-ол
4,5a-эпокси-6b-[N, N'-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидинил]-14b-метокси-17-метилморфинан-3-ол
4,5a-эпокси-6b-гуанидинил-14b-метокси-17-метилморфинан-3-ол
4,5a-эпокси-6a-[N, N'-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидинил]-14b-метокси-17-метилморфинан-3-ол
4,5a-эпокси-6a-гуанидинил-14b-метокси-17-метилморфинан-3-ол
1,3-бис(трет-бутоксикарбонил)-2-{4, 5a-эпокси-6b-[N,N'-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидинил]-14b-метокси-17-метилморфинан-3-ил}-изомочевину
1,3-бис(трет-бутоксикарбонил)-2-{4,5a-эпокси-6a-[N, N'-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидинил]-14b-метокси-17-метилморфинан-3-ил}-изомочевину
дигидрохлорид этилового эфира (4, 5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6a-иламино)-уксусной кислоты
дигидрохлорид этилового эфира (4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-метокси-17-метилморфинан-6b-иламино)-уксусной кислоты
трет-бутиловый эфир (4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-этокси-17-метилморфинан-6a-иламино)-уксусной кислоты
трет-бутиловый эфир (4, 5a-эпокси-3-гидрокси-14b-этокси-17-метилморфинан-6b-иламино)-уксусной кислоты
бис(тетрафторборат) (4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-этокси-17-метилморфинан-6a-иламино)-уксусной кислоты
бис(тетрафторборат) (4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-этокси-17-метилморфинан-6b-иламино)-уксусной кислоты
трет-бутиловый эфир (2'S)-2'-(17-циклопропилметил-4,5a-эпокси-3, 14b-дигидроксиморфинан-6b-иламино)-3-фенилпропионовой кислоты
бис(тетрафторборат) (2'S)-2'-(17-циклопропилметил-4,5a-эпокси-3,14b-дигидроксиморфинан-6b-иламино)-3-фенилпропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир {17-циклопропилметил-4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-[(3-фенилпропил)окси]-морфинан-6a-иламино}-уксусной кислоты
трет-бутиловый эфир {17-циклопропилметил-4,5a-эпокси-3-гидрокси-14b-[(3-фенилпропил)окси]-морфинан-6a-иламино}-уксусной кислоты
трет-бутиловый эфир (2'S)-2'-(17-циклопропилметил-4, 5a-эпокси-3-гидрокси-14b-[(3-фенилпропил)окси]-морфинан-6a-иламино)-3-фенилпропионовой кислоты
дигидрохлорид {17-циклопропилметил-4, 5a-эпокси-3-гидрокси-14b-[(3-фенилпропил)окси]-морфинан-6b-иламино}-уксусной кислоты;
или любой их фармацевтически приемлемой соли или легкодоступного производного.
4. Композиция, включающая соединение по пп.1-3 и/или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, а также фармацевтически приемлемый носитель.
5. Соединение по любому из пп.1-3 в качестве лекарственного средства.
6. Применение соединения по пп.1-3 для получения лекарственного средства, применяемого для лечения боли.
7. Применение соединения по пп.1-3 для получения лекарственного средства для лечения заболеваний кишечника, в частности, хронического воспаления тонкого и толстого кишечника (синдрома раздраженной толстой кишки - раздраженной толстой кишки, язвенного колита, болезни Крона), диареи, запора.
8. Применение соединения по пп.1-3 для получения лекарственного средства для лечения ревматических заболеваний, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, артроз, спондилоз, люмбаго, системной красной волчанки, спондилоартропатии.
9. Применение соединения по пп.1-3 для получения лекарственного средства для лечения опухолей и рака, а также лечения ожирения и избыточного веса, а также для подавления отторжения трансплантатов после трансплантации, и для профилактики и лечения непроходимости кишечника (илеус).
10. Применение соединения по пп.1-3 для получения лекарственного средства для лечения синдрома отмены препаратов, например, опиатов, кокаина или алкоголя, или для лечения психических заболеваний.
