Модифицированные альгинаты в качестве противофиброзных материалов и их применения - RU2018120104A
Код документа: RU2018120104A
Формула
1. Препарат капсул из гидрогеля, инкапсулирующих клетки, которые секретируют терапевтически эффективное вещество, где капсулы включают модифицированный альгинатный полимер,
где средний диаметр капсул в препарате составляет от 1 мм до 5 мм, и по меньшей мере 50% капсул в препарате имеют сфероподобную форму.
где модифицированный альгинатный полимер включает один или более ковалентно модифицированных мономеров, определенных Формулой I:
где
X является кислородом, серой или NR4;
R1 является -R6-Rb;
R6 является:
где R18, R19, R20, R21, R22 и R23 независимо являются C, O, N, S, S(O) или S(O)2, где связи между смежными R18-R23 являются двойными или одинарными в соответствии с валентностью, и где R18-R23 не связаны ни с одним, связаны с одним или двумя водородами в соответствии с валентностью;
R24 является -(CR25R25)p- или -(CR25R25)p-Xb-(CR25R25)q-, где p является от 0 до 5, q является от 0 до 5, каждый R25 независимо является водородом или C1-C3 алкилом, и Xb является O;
каждый Rd и Re независимо является алкилом, алкенилом, алкинилом, замещенным алкилом, замещенным алкенилом, замещенным алкинилом, алкокси, алкиламино, диалкиламино, гидрокси, арилом, замещенным арилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, замещенным алкокси, карбоксилом, замещенным карбоксилом, амино, замещенным амино, амидо, замещенным амидо, C3-C20 циклическим, замещенным C3-C20 циклическим, гетероциклическим или замещенным гетероциклическим;
y является целым числом от 0 до 11; w является целым числом от 0 до 11; или
ii)
Формула XII
где R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 и R17 независимо являются водородом, алкилом, замещенным алкилом, алкенилом, замещенным алкенилом, алкинилом, замещенным алкинилом, фенилом, замещенным фенилом, арилом, замещенным арилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, алкокси, замещенным алкокси, арокси, замещенным арокси, карбонилом, замещенным карбонилом, карбоксилом, замещенным карбоксилом, амино, замещенным амино, амидо, замещенным амидо, C3-C20 циклическим, замещенным C3-C20 циклическим, гетероциклическим, замещенным гетероциклическим, поли(этиленгликолем) или поли(молочной-со-гликолевой кислотой);
k является целым числом от 0 до 20;
каждый Xd независимо отсутствует, является O или S; и
Rc является Rb;
Rb является:
Формула XIII
где R8 и R9 независимо являются водородом, или
Формула IX
где R8 и R9 не являются оба водородом;
Y1 и Y2 независимо являются водородом или -PO(OR5)2; или
Y2 отсутствует, а Y1 вместе с двумя атомами кислорода, к которым присоединены Y1 и Y2, образуют циклическую структуру, как показано в Формуле IV:
Формула IV
где R2 и R3 независимо являются водородом, алкилом, замещенным алкилом, алкенилом, замещенным алкенилом, алкинилом, замещенным алкинилом, фенилом, замещенным фенилом, арилом, замещенным арилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, алкокси, замещенным алкокси, фенокси, замещенным фенокси, арокси, замещенным арокси, алкилтио, замещенным алкилтио, фенилтио, замещенным фенилтио, арилтио, замещенным арилтио, карбонилом, замещенным карбонилом, карбоксилом, замещенным карбоксилом, амино, замещенным амино, амидо, замещенным амидо, полиарилом, замещенным полиарилом, C3-C20 циклическим, замещенным C3-C20 циклическим, гетероциклическим, замещенным гетероциклическим, аминокислотой, поли(этиленгликолем), поли(молочной-со-гликолевой кислотой), пептидной или полипептидной группой; или
R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное незамещенное или замещенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; и
R4 и R5 независимо являются водородом, алкилом, замещенным алкилом, алкенилом, замещенным алкенилом, алкинилом, замещенным алкинилом, фенилом, замещенным фенилом, арилом, замещенным арилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, алкокси, замещенным алкокси, фенокси, замещенным фенокси, арокси, замещенным арокси, алкилтио, замещенным алкилтио, фенилтио, замещенным фенилтио, арилтио, замещенным арилтио, карбонилом, замещенным карбонилом, карбоксилом, замещенным карбоксилом, амино, замещенным амино, амидо, замещенным амидо, полиарилом, замещенным полиарилом, C3-C20 циклическим, замещенным C3-C20 циклическим, гетероциклическим, замещенным гетероциклическим, аминокислотой, поли(этиленгликолем), поли(молочной-со-гликолевой кислотой), пептидной или полипептидной группой.
2. Препарат по п.1, где капсулы имеют средний диаметр 1,5 мм.
3. Препарат по п.1, где капсулы имеют средний диаметр от 1 мм до 4 мм.
4. Препарат по п.1, где капсулы имеют средний диаметр от 1 мм до 2 мм.
5. Препарат по п.1, где средний диаметр капсул в препарате составляет 1,5 мм, и где по меньшей мере 95% капсул в препарате имеют сфероподобную форму и размер пор от 0,1 микрометра до 1 микрометра.
6. Препарат по п.1, где средний диаметр капсул в препарате составляет от 1 мм до 2 мм поверхности, и по меньшей мере 95% капсул имеют сфероподобную форму.
7. Препарат по любому из пп.1-6, где капсулы получают из смеси модифицированного альгината и немодифицированного альгината, имеющего молекулярную массу от приблизительно 50000 дальтон до приблизительно 500000 дальтон.
8. Препарат по любому из пп.1-7, где клетки являются аллогенными.
9. Препарат по любому из пп.1-8, где терапевтически эффективным веществом является белок, и секреция белка из инкапсулированных клеток поддается обнаружению через по меньшей мере 30 дней, 60 дней, 120 дней, 240 дней или 360 дней после имплантации препарата иммунокомпетентному животному.
10. Препарат по любому из пп.1-9, где клетки присутствуют в капсулах гидрогеля в виде агрегатов клеток.
11. Препарат по любому из пп.1-10, где клетки модифицированы для секреции фактора свертывания крови.
12. Препарат по любому из пп.1-10, где клетки являются инсулинпродуцирующими клетками.
13. Препарат по любому из пп.1-12, где X является NR4, и каждый из Y1 и Y2 является водородом.
14. Препарат по любому из пп.1-13, где для R8 и R9:
(i) R18 является углеродом; один или два из несмежных R19, R20, R21, R22 и R23 являются O; остальные R19, R20, R21, R22 и R23 являются углеродом; y является от 0 до 3; R24 является -(CR25R25)p-Xb-(CR25R25)q-; p является от 0 до 5; q является от 0 до 5; каждый R25 независимо является водородом; и Xb является O;
(ii) R18, R19, R20, R21, R22 и R23 являются углеродом; y является от 0 до 5; каждый Re независимо является C1-C3 алкилом, C1-C3 алкокси, амино, C1-C3 алкиламино, C1-C3 диалкиламино, гидрокси, C1-C3 алкенилом или C1-C3 алкинилом; R24 является -(CR25R25)p-; p является от 0 до 5; и каждый R25 - независимо является водородом или C1-C3 алкилом; или
(iii) R18 является N; R21 является SO2; R19, R20, R22 и R23 являются углеродом; R24 является -(CR25R25)p-, p является от 0 до 10; и каждый R25 независимо является водородом или C1-C3 алкилом.
15. Препарат по любому из пп.1-14, где R1 выбран из:
16. Препарат по любому из пп.1-15, где R1 является
17. Препарат по любому из пп.1-15, где R1 является
18. Препарат по любому из пп.1-15, где R1 является
19. Препарат по любому из пп.1-18 для применения в лечении заболевания или нарушения у пациента, где препарат имплантируют или трансплантируют пациенту.
