Код документа: RU2116308C1
Изобретение относится как к новым продуктам к тиазолпиримидиновым производным общей формулы (I), приведенной ниже, и к их таутомерным формам, а также, когда это приемлемо, к их аддуктам, в частности к фармацевтически приемлемым аддуктам.
Предлагаемые соединения обладают очень ценным фармакологическим профилем действия, поскольку они характеризуются антагонистическими свойствами в отношении рецепторов ангиотензина II и антипролиферативными свойствами. Таким образом, они особенно показаны при лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, в частности гипертонии, для лечения сердечной недостаточности и для лечения и профилактики заболеваний артериальной стенки, в особенности атеросклероза.
Кроме того, изобретение относится к способу получения упомянутых продуктов и к их применению в терапии.
Такие триазолпиримидиновые производные и их таутомерные формы отвечают общей формуле (I)
Вышеприведенные производные следует также рассматривать в их таутомерной форме.
В случае, когда R2 - азидная группа, в соответствии с уравнением, которое хорошо известно из литературы (см. Темпл энд Монтгомеры, J. Org. Chem. 30, 826, 1965 г.), такие соединения можно рассматривать в трициклической тетразоло(1,5-с)-1,2,4- триазоло(1,5-а)пиримидиновой форме.
Вышеуказанные производные могут принимать форму аддуктов, в частности фармацевтически приемлемых кислых аддуктов.
Предпочтительные производные настоящего изобретения должны отвечать общей формуле (I), приведенной выше, где одним из символов
R1 и R2 обозначен низший алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 углеродных атомов; либо радикал общей формулы - (CH2)pOR, где p - целое число от 1 до 6, а
R - низший алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 углеродных атомов, или бензильный радикал; либо спиртовой остаток формулы - (CH2)pOH, где значения символа p определены выше; а
другим из символов R1 и R2 обозначен водородный атом; атом галогена; низший алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 углеродных атомов; или радикал, выбираемый из класса, к
которому относятся радикалы N3, OR4, SR4, NR5R6 и NH(CH2)n - NR5R6, где R4 обозначает
водородный атом; или радикал формулы - (CH2)m - O- R', где m - целое число от 1 до 4, а R' - низший алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 углеродных атомов; каждым из символов
R5 и R6, которые могут быть как идентичными, так и различными, обозначен водородный атом; или низший алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 углеродных атомов; или же совместно с
азотным атомом, с которым они связаны, радикалы R5 и R6 образуют гетероцикл, выбираемый из морфолина, пирролидина и пиперидина; а n - целое число от 1 до 4; каждым из символов X
и Y, которые различны, в одном случае обозначен азотный атом, а в другом случае - группа формулы C - R7, где R7: водородный атом, низшая алкильная группа, содержащая от 1 до 6
углеродных атомов; радикал (CH2)n'OH, где n' - целое число от 0 до 4; радикал SR', где значения символа R' определены выше; или радикал формулы NR5R6, где
каждым из символов R5 и R6, которые могут быть как идентичными, так и различными, обозначен водородный атом или низший алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 углеродных атомов;
а символом R3 обозначен один из нижеследующих радикалов
Термин "циклоалкильный радикал C3-C7" следует понимать как обозначающий насыщенный циклический углеводородный радикал, предпочтительнее циклопропильный, циклобутильный, циклогексильный или циклогептильный радикал.
Термин "атом галогена" следует понимать как обозначающий атом хлора, брома, иода или фтора.
В одном из вариантов R1-н-пропильная группа.
В другом варианте R1-N-диэтиламиногруппа.
В еще одном варианте R1-н-бутильная группа.
В одном из вариантов R2-гидроксильная группа.
В другом варианте R2-н-пропильная группа.
В еще одном варианте R2-N-диэтиламиногруппа.
В одном из вариантов R2-2-(1H-тетразол-5-ил)фенильная группа.
В одном из вариантов X-азотный атом.
В одном из вариантов Y-группа CH.
В другом варианте Y-группа C-CH3.
В еще одном варианте Y-группа C-NH2 .
Особенно предпочтительные соединения настоящего изобретения выбирают из продуктов формул, приведенных на схеме 1.
В общем способ получения соединений формулы (I)
включает в себя стадии:
a) получения соединения формулы (альфа)
В соответствии с настоящим изобретение обеспечивается возможность синтеза соединений формулы (I) в соответствии с нижеследующей последовательностью реакций.
Для получения соединений формулы (III)
Henne A.L.;
Tedder J.M.; J. Chem. Soc., 1953, 3628,
Breslon D. S.; Baumgarten E.; Hauser C.R.; J. Am. Chem. Soc., 1944, 66, 1286,
Oikawa Y.; Sugano K.; Yonemitsu O.; J. Org. Chem., 1978, 43 (10),
2087 - 88.
Wierenga W.; Skulnick H.I., J. org. Chem., 1979, 44, 310,
Houghton R.; Lapham D.; Synthesis, 1982, 6, 451 - 2,
Bram G.; Vilkas M.; Bull. Soc. Chim. France,
1964 (5), 945 - 51,
Balyarina M.V.; Zhdanovich E.S.; Preobrazhenskii N.A.; Tr. Vses. Nauchn. Issled. Vitamin. Inst., 1961, 7, 8 - 16,
Renard M.; Maquinay A.; Bull Soc. Chim. Belg.,
1946, 55, 98 - 105,
Bruce F.W.; Coower H.W.; J. Am. Chem. Soc., 1944, 66, 2092 - 94 и
Eby C.J. and Hauser C.R.; J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 723 - 5.
Соединения
формулы (V)
Эти соединения формулы (V) также могут быть получены конденсацией альдегида формулы (VI)
В более общем виде методы получения соединений формулы (V) можно найти в нижеследующих литературных ссылках:
Durgeshwari P.; Chaudhury N.D.; J. Ind. Chem. Soc., 1962,
39, 735 - 6,
Heinz P.; Kreglewski A.; J. Prakt. Chem., 1963, 21 (3 - 49)б 186 - 197,
Zaugg H. E. ; Dunnigan D.A.; Michaels R.J.; Swett L.R.; J. Org. Chem., 1961, 26, 644 - 51,
Kagan H.B.; Neig Suen Y.; Bull. Soc. Chim. France, 1966 (6), 1819 - 22,
Rathke M.W.; Deitch J.; Tetrahedron Lett., 1971 (31), 2953 - 6,
Borries Kubel; Liebigs Ann. Chem., 1980,
1392 - 1401,
Marqiet J.; Moreno-Manas M.; Chem. Lett., 1981, 2, 173 - 6,
Ioffe t.; Popov E.M.; Vatsuro K.V.; Tulikova E.K.; Kabachnik M.I.; Tetrahedron, 1962, 18, 923 - 940 и
Shepherd T.M.; Chem. Ind. (London), 1970, 17, 567.
В формуле (IV) W - атом галогенида, предпочтительнее хлора или брома.
В той же самой формуле V может обозначать
группу
Далее полученную кислоту этерифицируют спиртом формулы R9OH, где значения символа R9 определены выше.
После этого такие производные
бромируют или хлорируют, например, N-бромсукцинимидом, N-хлорсукцинимидом или бромом, в таком растворителе, как четырехлористый углерод, дибромбутан или дихлорэтан, получая соединения формулы (IV), у
которых V - группа формулы
Соединение магния формулы
Соединение формулы
Далее это соединение обрабатывают сульфидом натрия в растворителе, в
частности в тетрагидрофуране, кипячением с обратным холодильником, в результате чего получают производное формулы
После этого такое соединение этерифицируют согласно обычным методам, которые известны любому специалисту в данной области техники, в
результате чего получают соединения формулы
Однако соединения формулы (V), у которых V - группа формулы
Таким образом, в результате реакции 3-амино-1,2,4-триазола формулы (II)
где значения символа R9 определены выше,
получают соединения формулы (VIIa) и/или (VIIb):
В этом случае, когда радикал V включает в себя тетразоловую группу, реакционная температура не должна превышать 140oC с целью избежать разложения тетразола.
Реакции аминотриазолов или аналогичных
гетероароматических аминов с бета-кетоэфирными и бета-дикетоновыми производными хорошо описаны в литературе, причем получаемые формы продуктов идентифицируют в зависимости от условий проведения
процесса. В качестве примеров можно привести исследования, изложенные в нижеследующих публикациях:
J.A. van Allan et al., J. Org. Chem., p. 779 to p. 801 (1959).
L.A.
Williams. J. Chem. Soc. p. 1829 (1960) и
L.A. Williams, J. Chem. Soc. p. 3046 (1961).
Таким образом, соединения формул VIIa и VIIb должны быть идентифицированы для отдельной обработки.
Тем не менее, заявителем было установлено, что 2-метил-5-этилпиридин в присутствии или без 4-диметиламинопиридина является предпочтительным растворителем для ориентирования реакции почти исключительно в направлении образования производных формулы (VIIb); действительно, использование такого растворителя позволяет достичь температуры 170 - 180oC и величины pH, которые необходимы для такой ориентации.
Если производные формул (VIIa) и (VIIb), у которых R10 - гидроксильная группа, обрабатывают таким реагентом, как пентасульфид фосфора или реактив Лоуэссона, получают производные формул (VIIa) и (VIIb), у которых символом R10 обозначена тиоловая группа.
Так, например, если производные формул (VIIa)
и (VIIb), у которых символом R10 обозначена гидроксильная группа, нагревают в POCl3, образуются производная формул (VIIa) и (VIIb)
Гидрогенизация производных формул (VIIIa) и
(VIIIb) в присутствии такого катализатора, как палладий на угле, позволяет заменить атом хлора водородным атомом, а производные формулы (IX)
Производные формул (VIIa) и (VIIb), у которых R'1 группа (CH2)pO-бензил, где значения символа p определены выше, можно гидрогенизовать в присутствии палладия на угле в уксусной кислоте с получением соединений формул (VIIa) и (VIIb), у которых символом
Эти триазолпиримидины формул (VIIa) и (VIIb) могут быть также получены реакцией производных формулы (X)
В зависимости от условий проведения процесса, в особенности температуры и величины pH реакционной среды, получают 1,2,4-триазоло(4, 3-а)пиримидиновые производные или 1,2,4-триазоло(1,5-а)пиримидиновые продукты их перегруппировки.
Соединения формулы (X) могут быть получены в соответствии с одним из известных методов
синтеза 2-гидразинопиримидинов (см. "The Pyrimidines; The Chemistry of Heterocyclic Compounds"; Д.Дж. Браун, издательство "Уили интерсайенс", 1970 г.), в особенности, замещением производных формулы
(XI)
Соединения формулы (XI) получают конденсацией S-метилтиомочевины, например, с производными формулы (V), или согласно одному из методов синтеза 2-тиометилпиримидинов, которые известны из литературы (см. упомянутую работу) "The Pyrimidines").
Соединения формулы (IX), у которых радикал V включает в себя сложноэфирную группу COOR9, можно гидролизовать в кислой или основной среде или гидрогенизовать в случае, когда R9 - бензил, с получением соединений формулы (I), у которых радикал R9 включает в себя кислотный остаток.
Можно проводить реакцию соединений формулы (IX), у которых радикал V включает в себя нитрильную группу, с одним эквивалентом азида натрия в таком растворителе, как диметилформамид, в присутствии аммониевой соли, например хлорида аммония, или нагреванием в толуоле или ксилоле с азидом триалкилолова, например с азидом триметилолова или трибутилолова, с последующей кислотной обработкой, например, газообразной хлористоводородной кислотой в тетрагидрофуране, в результате чего получают соединения общей формулы (I), у которых радикал R9 включает в себя тетразол-5-иловую группу.
Можно проводить конверсию тех же самых соединений, у которых радикал V включает в себя нитрильную группу, реакцией с серной кислотой, реакцией с перекисью водорода или реакцией с полифосфорной кислотой в производные общей формулы (I), у которых радикал R9 включает в себя амидную группу.
Можно также проводить конверсию производных, у которых радикал V включает в себя нитрильную группу или амидную группу, путем основного или кислого гидролиза в производные общей формулы (I), у которых радикал R9 включает в себя кислотный остаток.
Можно получать аддукты некоторых соединений формулы (I), в особенности фармацевтически приемлемые аддукты. Так, в частности, когда молекулы соединений формулы (I) включают в себя кислотные или тетразоловые группы, в этом отношении можно упомянуть соли натрия, калия, кальция, амина, в частности дициклогексиламина или аминокислоты, например лизина. В том же случае, когда они содержат аминогруппы, в этом отношении можно упомянуть соли минеральных или органических кислот, в частности гидрохлориды, метасульфонаты, ацетата, малеаты, сукцинаты, фумараты, сульфаты, лактаты и цитраты.
Новые соединения в соответствии с настоящим изобретением характеризуются замечательными фармакологическими свойствами как антагонисты рецепторов ангиотензина II и антипролиферативы и могут быть использованы в терапии для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, в частности для лечения гипертонии, сердечной недостаточности и заболевания артериальной стенки, в особенности атеросклероза.
Таким образом, рамками настоящего изобретения охватываются фармацевтические композиции, которые включают в себя в качестве активнодействующей основы лекарства, состоящие из фармацевтически активного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы (I), которая определена выше, а также, если это приемлемо, одного из его фармацевтически приемлемых аддуктов.
Такие соединения можно вводить в организм буккальным, ректальным, парентеральным, трансдермальным или глазным путем.
Эти композиции могут быть твердыми или жидкими и могут быть приготовлены в виде фармацевтических препаративных форм, которые обычно используют в медицине человека, например, таких, как простые таблетки и таблетки с покрытиями, желатиновые капсулы, гранулы, суппозитории, препараты для инъекций, трансдермальные системы и глазные лосьоны. Их готовят по обычным методам. В указанных композициях активную основу, состоящую из фармацевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы (I), которая определена выше, или одного из его фармацевтически приемлемых аддуктов, можно совмещать с основами для приготовления лекарств, обычно используемыми в составе этих фармацевтических композиций, в частности, с такими, как тальк, аравийская камедь, лактоза, крахмал, стеарат магния, поливидон, производные целлюлозы, масло какао, полусинтетические глицериды, водные и неводные носители, жиры животного и растительного происхождения, гликоли, различные смачивающие агенты, диспергаторы и эмульгаторы, силиконовые гели, некоторые полимеры и сополимеры, консерванты, ароматизирующие и вкусовые добавки и красители.
Рамками настоящего изобретения охватывается также фармацевтическая композиция с антагонистическим действием в отношении рецептеров ангиотензина II и/или антипролиферативным действием, которая обеспечивает возможность особенно успешного лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, в частности гипертонии, сердечной недостаточности и заболеваний артериальной стенки, в особенности, атеросклероза, причем указанная композиция включает в себя фармацевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы (I), приведенной выше, или один из его фармацевтически приемлемых аддуктов, который можно вводить в фармацевтически приемлемую основу для приготовления лекарств, носитель или наполнитель.
Дозировку варьируют прежде всего в зависимости от пути введения в организм, заболевания, от которого необходимо лечить, и подвергаемого лечению пациента.
Так, например, для взрослых пациентов со средним весом от 60 до 70 кг она может варьироваться в пределах от 1 до 400 мг активнодействующего вещества, вводимого перорально в виде одной или нескольких ежедневных доз, или от 0,01 до 50 мг активнодействующего вещества, вводимого парентерально в виде одной или нескольких ежедневных доз.
Настоящее изобретение охватывает также способ приготовления фармацевтической композиции, при осуществлении которого предусмотрено введение в фармацевтически приемлемую основу для приготовления лекарств, носитель или наполнитель фармацевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы (I), как это определено выше, или одного из его фармацевтически приемлемых аддуктов. Такую фармацевтическую композицию можно приготовить в форме желатиновых капсул или таблеток, каждая из которых включает в себя от 1 до 400 мг активнодействующего вещества, или препаратов для инъекций, каждый из которых включает в себя от 0,01 до 50 мг активнодействующего вещества.
Более того, настоящее изобретение охватывает способ терапевтического лечения млекопитающих, при осуществлении которого предусмотрено введение в организм такого млекопитающего терапевтически эффективного количества, по меньшей мере одного соединения формулы (I), определенной выше, или одного из его фармацевтически приемлемых аддуктов.
При терапевтическом лечении животных ежедневная доза, которую можно использовать, обычно находится в интервале от 1 до 100 мг/кг.
Другие характеристики и достоинства настоящего изобретения более очевидны из нижеследующего подробного описания некоторых примеров приготовления, которыми ни в коем случае не ограничиваются его рамки, поскольку они приведены с иллюстративными целями.
Пример 1. Этил-3-оксогексаноат
Формулы (III):
176 г 2,2-диметил-4,6-диоксо-1,3-диоксана (кислота Мелдрама) растворяют в 550 мл дихлорметана и 188 мл пиридина, смесь охлаждают до температуры 5oC на водяной бане со льдом и по каплям в нее добавляют 133 мл бутилхлорида. После завершения этой операции добавления смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Раствор промывают разбавленным раствором соляной кислоты, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме с получением маслоподобного продукта. Этот маслоподобный продукт растворяют в 700 мл этанола и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Этанол выпаривают в вакууме и полученный остаток перегоняют с получением 145,4 этил-3-оксиогексаноата в форме маслоподобного продукта.
Температура кипения (под остаточным давлением 20 мм рт.ст): 98 - 100oC.
Соединение примера 2 получили согласно процедуре примера 1.
Пример 2. Этил-3-оксигептаноат.
Формула (III):
Температура кипения (под остаточным давлением 20 мм рт.ст.): 115-120oC.
Пример 3. Этил-4-бензилокси-3-оксобутаноат.
Формула (III):
80 г 60%-ного гидрида натрия (NaH) отдельными порциями добавляют в 800 мл безводного тетрагидрофурана. Эту среду охлаждают до температуры 10oC и поддерживают такую температуру. Затем по каплям добавляют 500 мл бензилового спирта. Далее добавляют раствор 65,8 г этил-4-хлорацетоацетата в 200 мл бензилового спирта. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Осторожным добавлением 120 мл уксусной кислоты ее нейтрализуют, продолжая охлаждать на бане со льдом. После этого всю массу выливают смесь воды со льдом и подвергают экстракционной обработке серным эфиром. Органическую фазу промывают раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом магния с последующим концентрированием, в результате чего получают оранжевый маслоподобный продукт. Этот продукт очищают двумя последовательными перегонками, получая желтый маслоподобный продукт.
Температура кипения (под остаточным давлением 0,05 мм рт.ст.): 126 - 132oC.
Пример 4. 4'-бромметил-2-цианодифенил.
Формула (IV): W - бром,
Температура плавления: 46 - 48oC.
b) 4'-бромметил-2-цианодифенил.
467,3 г 2-циано-4'-метилдифенила, полученного по вышеизложенному, растворяют в 4, 7 л 1,2-дихлорэтана в присутствии 467,3 г N-бромсукцинимида и 9,3 г перекиси бензоила. Смесь очень осторожно нагревают с целью обеспечить хороший контроль над экзотермическим эффектом. Далее ее кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают до температуры 50oC и затем промывают 3 раза горячей водой с последующей сушкой и органическую фазу концентрируют, получая кристаллы кремового цвета.
В результате перекристаллизации из изопропанола получают 451 г белых кристаллов 4'-бромметил-2-цианодифенила.
Температура плавления: 128oC.
Пример 5. Этил-2-[(2'-цианодифенил-4-)-метил]-3-оксагексаноат.
Формула (V): R'1-н-пропил, R8-O-этил,
Очистка хроматографической обработкой на силикагеле (элюент - хлороформ) дает 32,3 г этил-2-[(2'-цианодифенил-4-ил)-метил]-3- оксогексаноата.
Соединения примеров с 6 по 10 получают согласно процедуре примера 5 с использованием соответствующего сложного бета-кетоэфира.
Пример 6. Этил-2-[(2'-цианодифенил-4-ил)-метил]-3-оксогептаноат.
Формула (V):
Пример 7. Этил-2-[(2'-цианодифенил-4-ил)-метил]-3-оксобутаноат.
Формула (V): R'1 - метил, R8-O-этил,
Пример 8. Этил-2-[(2'-цианодифенил-4-ил)-метил]-3-оксопентаноат.
Формула (V):
Пример 9. Этил-2-[(2'-цианодифенил-4-ил)-метил] -4-метокси-3-оксобутаноат.
Формула (V):
Пример 10. Этил-4-бензилокси-2-[(2'-цианодифенил-4-ил)-метил]-3-оксобутаноат.
Формула (V):
Пример 11. Этил-2-[4-(3-циано-2-пиридил)-бензил[-3-оксогексаноат.
Формула (V):
Раствор метилата натрия, полученного из 11,8 г натрия и 350 мл метанола, по каплям вводят в суспензию 117,7 г 4-бромбензилбромида в 350 мл метанола. Эту смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и оставляют стоять на ночь. Метанол выпаривают, остаток растворяют в диэтиловом эфире и органическую фазу промывают водой, а затем сушат и концентрируют, получая желтый маслоподобный продукт, который очищают перегонкой с получением в виде бесцветной жидкости 102 г бромбензилметилового эфира.
Температура кипения под остаточным давлением 17 мм рт. ст.: 112 - 114oC.
b) Синтез 3-циано-2-(4-метоксиметилфенил)пиридина.
2 г 4-бромбензилметилового эфира, полученного по вышеизложенному, добавляют в суспензию 18 г магния в 50 мл безводного ТГФ. Образование магниевого соединения инициируют несколькими кристаллами иода и, если необходимо, нагреванием на бане с теплой водой. Раствор 121,8 г 4-бромбензилметилового эфира в 200 мл безводного ТГФ вводят по каплям таким образом, чтобы температура не превышала 40oC. Реакцию компонентов проводят в течение 1 ч при комнатной температуре и затем под избыточным давлением азота вводят 800 мл раствора хлористого цинка в диэтиловом эфире. В результате образуется белый осадок. Реакцию компонентов проводят в течение 1 ч 30 мин при комнатной температуре. Добавляют 800 мг катализатора реакции сочетания бис-(трифенилфосфин)-никель(II)хлорида, [NiP(фенил)3]2Cl2 и затем вводят раствор 76,9 г 2-хлорникотинонитрила в 300 мл ТГФ. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и концентрируют в вакууме. Далее концентрат растворяют в смеси 1 л дихлорметана с 1 л воды 1 л динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты. Эмульсию фильтруют на материале Celite 545. Органическую фазу декантируют, промывают водой, сушат и концентрируют, получая 133,6 г оранжевого маслоподобного продукта, который очищают двумя последовательными хроматографическими обработками (элюент: смесь 95% хлороформа с 5% диэтилового эфира). Таким образом, в форме оранжевого маслоподобного продукта выделяют 69,4 г 3-циано-2-(4-метоксиметилфенил)пиридина, который кристаллизуется.
Температура плавления: 74oC.
c) Получение 3-циано-2-(4-бромметилфенил)пиридина.
Формула (IV): W - бром.
Температура плавления: 118oC.
d) Получение этил-2-[4-(3-циано-2-пиридил)бензил]- 3-оксогексаноата.
Формула (V):
Пример 12. Этил-2-[4-(3-циано-2-тиенил)-бензил]-3- оксогексаноат.
Формула (V):
Смесь 560 мл 4-хлорбутирилхлорида с 550 мл толуола по каплям добавляют в суспензию 740 г трихлорида алюминия в 2 л дихлорметана, причем температуру при этом поддерживают в интервале от 10 до 15oC. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и выливают на лед. После декантации органическую фазу отделяют, а водную фазу подвергают экстракционной обработке дихлорметаном. Органические фазы объединяют, промывают водой и затем сушат и концентрируют в вакууме с получением 994,5 г 4-хлор-1-(4-метилфенил)бутанона в форме маслоподобного продукта, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
b) Получение 3-хлор-2-(2-хлорэтил)-3-(4-метилфенил)-проп- 2-ен-1-ала.
390 мл POC13 по каплям при температуре от 7 до 12oC вводят в раствор 352,5 г 4-хлор-1-(4-метилфенил)бутанона, полученного по вышеизложенному в примере 12 a), в 450 мл ДМФ. Температуру повышают постепенно: в первом случае до 50oC в течение 2 ч, а затем до 75oC в течение 45 мин. Смесь выливают в лед и трижды подвергают экстракционной обработке диэтиловым эфиром, после чего органические фазы объединяют, промывают водой и сушат с последующим выпариванием, в результате чего в форме маслоподобного продукта получают 387,8 г 3-хлор-2-(2-хлорэтил)-3-(4-метилфенил)проп- 2-ен-1-ала, который используют как таковой на последующей стадии.
c) Получение 4,5-дигидро-3-формил-2-(4-метилфенил)-тиофена.
Смесь 200 г 3-хлор-2-(2-хлорэтил)-3-(4-метилфенил)- проп-2-ен-1-ала, полученного в эксперименте примера 12b), с 2,2 л ТГФ, 276,5 г нонагидрата сульфида натрия и 373 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Далее ее концентрируют в вакууме и концентрат растворяют в воде, после чего трижды подвергают экстракционной обработке диэтиловым эфиром. Органические фазы объединяют, промывают водой, сушат и концентрируют, получая 170,3 г маслоподобного продукта, который кристаллизуется.
Температура плавления: ниже 50oC.
d). Получение 4,5-дигидро-3-формил-2-(4-метилфенил)-тиофеноксима.
132,1 г гидроксиламингидрохлорида отдельными порциями добавляют в раствор 323,5 г альдегида, полученного в соответствии с изложенным в примере 12 c), в 800 мл этанола. Затем по каплям добавляют раствор карбоната натрия, приготовленный из 100,5 г карбоната и 700 мл воды. Смесь выдерживают при температуре 40oC в течение 5 мин, после чего реакцию оставляют протекать при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь охлаждают до температуры 15oC и твердый материал отфильтровывают и промывают водой, а затем смесью 50% изопропилового эфира с 50% петролейного эфира, получая 252 г оксима. В результате экстракционной обработки фильтрата дихлорметаном получают 2-ю порцию из 99 г общего количества целевого оксима.
e). Получение 3-циано-4,5-дигидро-2-(4-метилфенил)тиофена.
Раствор 171,8 г оксима, полученный по изложенному в примере 12 d), в 680 мл уксусного ангидрида кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем концентрируют для удаления избытка ангидрида и перегоняют, получая 115,3 г нитрильного производного.
Температура кипения под остаточным давлением 0,05 мм рт.ст.: 140 - 150oC.
f). Получение 3-циано-2-(4-метилфенил)тиофена.
62 мл брома по каплям вводят в раствор, предварительно подогретый до температуры 50oC, 1191,3 г нитрила, полученного в соответствии с изложенным в примере 12 e), в 1,85 л четыреххлористого углерода. Всю массу кипятят с обратным холодильником до прекращения выделения бромистого водорода. Четыреххлористый углерод выпаривают и остаток перегоняют, получая 115,3 г 3-циано-2-(4-метилфенил)тиофена.
Температура кипения под остаточным давлением 0,05 - 0,1 мм рт.ст.: 130 - 150oC.
g) 2-(4-бромметилфенил)-3-цианотиофен.
Формула (IV): W - бром,
Температура плавления: 80 - 84oC.
b) Этил-2-[4-(3-циано-1-тиенил)-бензил]-3-оксогексаноат.
Формула (V):
Пример 13. Этил-2-[4-(3-циано-2-фурил)бензил]-3-оксогексаноат.
Формула (V):
70,7 г п-толуидина, охлажденного на водяной бане со льдом, обрабатывают 205 мл 36%-ной соляной кислоты. Затем смесь перемешивают при температуре 55 - 60oC в течение 30 мин с последующим повторным охлаждением до температуры 0oC. Далее в смесь вводят раствор 45 г нитрита натрия в 220 мл воды. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0oC. Этот холодный раствор вводят в охлажденную до температуры -5oC смесь 49,3 г 3-фурановой кислоты с 220 мл ацетона, 23,4 г дихлорида меди и 6,3 г воды. Всю массу перемешивают при температуре 0oC в течение 2 ч, а затем при комнатной температуре в течение 48 ч. Далее ее подвергают двукратной экстракционной обработке диэтиловым эфиром и органическую фазу декантируют, сушат и концентрируют с получением маслоподобного продукта, который при обработке водой дает кристаллы. Эти кристаллы отфильтровывают и промывают 50 мл смеси 50% метанола с водой, получая 13,4 г 2-(4-метилфенил)-3-фурановой кислоты.
Температура плавления: 166oC.
b) Получение 2-(4-метилфенил)-фуран-3-карбоксамида.
20 мл тионилхлорида добавляют в раствор 13,4 г фурановой кислоты, полученной по вышеизложенному, в 70 мл толуола. Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и затем отгоняют избыток хлористого тионила и толуола, получая маслоподобный продукт, с использованием которого при температуре 5oC проводят реакцию с раствором 100 мл 1,2-диметоксиэтана, насыщенного аммиаком. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой, а затем изопропиловым спиртом с получением 7 г белых кристаллов амида.
Температура плавления: 174oC.
c) Получение 3-циано-2-(4-метилфенил)фурана.
Смесь 12,2 г амида, полученного по вышеизложенному, и 65 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и концентрируют в вакууме. Полученный маслоподобный продукт растворяют в хлороформе и затем добавляют смесь воды со льдом. После декантации водную фазу подвергают экстракционной обработке хлороформом и органические фазы объединяют, сушат и выпаривают с получением маслоподобного продукта. Очистка хроматографической обработкой на силикагеле (элюент: толуол) дает 7,5 г маслоподобного продукта, который кристаллизуется.
Температура плавления: 66oC.
d) 2-(4-бромметилфенил)-3-цианофуран.
Формула (IV): W - бром,
Температура плавления: 108oC.
Проводят дополнительную реакцию бромирования 5-бром-3-циано-2-(4-метилфенил)-фурана в соответствии с вышеизложенным в примере 4, в результате чего получают 5-бром-2-(4-бромметилфенил)-4-цианофурана, который представляет собой соединение примера 13 d)-бис.
e) Этил-2-[4-(3-циано-2-фурил)бензил]-3-оксогексаноат.
Формула (V):
Подобным же образом производное 5-бром-2-(4-бромметилфенил)- 3-цианофуран примера 13d)-бис обрабатывают в соответствии с вышеизложенным в примере 5, получая в форме маслоподобного продукта этил-2-[4-(5-бром-3-циано-2-фурил)бензил] оксогексаноат, который представляет собой продукт эксперимента примера 13-бис.
Пример 14. 3-[(2'-цианодифенил-4-ил)-метил]-2, 4-диоксопентан.
Формула (V):
Пример 15. 5-[(2'-цианодифенил-4-ил)-метил]-4,6-диоксононан.
Формула (V):
Пример 16. - 2,4-диоксо-3-[(2'-(1H-тетразол-5-ил)-дифенил-4-ил) метил] пентан.
Формула (V):
Смесь охлаждают и концентрируют с получением вязкого маслоподобного продукта, который после хроматографической обработки на силикагеле (элюент: смесь 90% хлороформа с 10% метанола) дает 9,3 г кристаллов.
В результате дополнительной обработки ацетонитрилом получают 6,2 г аналитически чистого 2,4 диоксо-3-[(2'-(IH-тетразол-5-ил)-дифенил- 4-ил)метил] пентана.
Эмпирическая формула соединения: C19H18N4O2.
Температура плавления: 166oC.
Пример 17. Этил-2-([2'-(1H-тетразол-5-ил)дифенил-4-ил] метил)-3- оксагексаноат.
Формула (V):
Температура плавления: 65oC.
Пример 18 (способ A). 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил]-7-окси-5- пропил-1,2,4-триазоло(1,5-a)пиримидин.
Формула (VIIa):
Температура плавления: 200 - 205oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (200 МГц: DMCO-d6):2,65 (т., 2H, пропиловый CH2), 8,2 (c., 1H, H2).
УФ-спектрограмма (10 мкг/мл, метанол): ламбдаa = 209,1 нм, ламбдаb = 257,7 нм, ламбдаc = 286,8 нм.
Пример 19 (способ B). 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)-метил]-5-окси-7- пропил-1,2,4-триазоло(1,5-a)пиримидин.
Формула (VIIb):
Температура плавления: 212oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,98 (т., 2H, пропиловый CH2), 8,1 (с., 1H, H2).
УФ-спектрограмма (10 мкг/мл, метанол): ламбдаa = 207,5 нм, ламбдаb = 258,2 нм.
Пример 20 (способ C). 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)-5-окси-7- пропил-1,2,4-триазоло(4,3-а)пиримидина.
Формула (VIIa): R'1 - н-пропил, X - CH, Y - азотный атом,
11 г тиомочевины шпателем добавляют в раствор метилата натрия, приготовленный из 4,6 г натрия и 150 мл метанола. Затем в раствор по каплям добавляют 34,9 г бета-кетоэфира, полученного согласно вышеизложенному в примере 5, растворенного в 50 мл метанола. Смесь оставляют стоять на ночь, после чего кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч. Далее ее концентрируют в вакууме и концентрат растворяют в 500 мл воды с последующим подкислением концентрированной соляной кислотой до величины pH 1. Смолистый осадок выделяют и растворяют в метаноле, получая 17,3 г белых кристаллов 5[(2'-цианодифенил-4-ил)метил]-4-окси-6-пропил-2-меркаптопиримидина.
Температура плавления: 196o C.
b) 5-[(2'-цианодифенил-4-ил)-метил]-4-окси-2-метилмеркапто-6- пропилпиримидин.
Формула (XI): R1-н-пропил, R2 - OH,
Температура плавления: 220oC.
c) 5-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил-2-гидразино-4-окси-6- пропилпиримидин.
Формула (X): R1-н-пропил, R2-гидроксил,
Температура плавления: 191oC.
d) 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил] -5-окси-7-пропил-1,2,4- триазоло(4,3-а)пиримидин.
Формула (VIIa):
Температура плавления: 217oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,6 (т., 2H, пропиловый CH2), 9 (с., 1H, H3).
УФ-спектрограмма (10 мкг/мл, метанол): ламбдаa = 210,2 нм, ламбдаb = 257,5 нм, ламбдаc = 303,4 нм.
Пример 21. 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)-метил]-7-окси-5-пропил- 1,2,4-триазоло(4,3-а)пиримидин.
Формула (VIIb):
Температура плавления: 204 - 206oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,9 (т., 2H, пропиловый CH2), 9 (с., 1H, H3).
УФ-спектрограмма (10 мкг/мл, метанол): ламбдаa = 211,5 нм, ламбдаb = 260 нм.
Соединение примеров 20 и 21 можно также получать реакцией соединения примера 20 c) с триэтилортоформиатом при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. В этом случае доля соединения примера 21 оказывается, как установлено, несколько более существенной.
Пример 22 (способ D). 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил]-7- окси-5-пропил-1,2,4-триазоло(1,5-а)пиримидин.
Формула (VIIa):
Пример 23 (способ E). 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)-метил]-5- окси-7-пропил-1,2,4-триазоло(1,5-а)пиримидин.
Формула (VIIb):
Температура плавления: 210oC.
В результате очистки маточных растворов хроматографической обработкой на силикагеле получают вторую порцию в 6,9 г целевого соединения совместно с 13,9 г соединения 6-[(2'-цианодифенил-4- ил)метил]-7-оксо-5-пропил-1,2,4-триазоло(1,5-а)пиримидина), полученного по вышеизложенному в примере 18.
Температура плавления: 196oC.
Добавление 10,5 г 4-диметиламинопиридина в исходную смесь позволяет приблизительно на 10% повысить выход продукта данной реакции.
Пример 24. Полугидрат-6-[(2'-цианодифенил-4-ил)-метил]-7-окси-2-метил-5-пропил- 1,2,4-триазоло(1,5-а)пиримидингидрохлорида.
Формула (VIIa):
Эмпирическая формула соединения:
C23H21N5O•HCl•(1/2)H2O
Температура плавления:
190oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6); 2,65 (т., 2H, пропиловый CH2).
УФ-спектрограмма (метанол): ламбдаа=213,7 нм, ламбдаб=257,7 нм, ламбдас= 285 нм.
Пример 25. 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил]-5-окси-7-пропил-3-меркапто-1,2,4-триазоло (4,3-а)пиримидин.
Формула (VIIa):
Первое соединение в количестве 1,9 г выделяют и идентифицируют как 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил] -7-окси-5-пропил-3-меркапто-1,2,4- триазол(4, 3-а)пиримидин. Он представляет собой продукт эксперимента примера 25-бис.
Температура плавления: 240oC.
1Н-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6 ): 3,5 (т., 2H, пропиловый CH2).
Второе соединение в количестве 1 г представляет собой целевой продукт, а именно 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил] -5-окси-7-пропил-3-меркапто- 1,2,4-триазоло(4,3-а)пиримидин.
Температура плавления: 180oC.
1Н-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,5 (м., пропиловый CH2 + DMCO - d6).
Третий продукт в количестве 6,2 г представляет собой исходное гидразиновое соединение примера 20 с).
Пример 26. 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил] -3,5-диокси-7-пропил-1,2,4- триазоло(4,3-а)пиримидин.
Формула (VIIa):
Первое соединение в количестве 3,1 г выделяют и идентифицируют как 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)-метил] -3,7-диокси-5-пропил-1,2,4-триазоло(4,3-а) пиримидин. Он представляет собой продукт эксперимента примера 26-бис.
Температура плавления: 228o C.
1Н-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 3 (т., 2H, пропиловый CH2).
Второе соединение в количестве 3,8 г представляет собой целевой продукт, а именно 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)-метил] -3,5-диокси-7-пропил-1,2,4-триазоло(4,3-а) пиримидин.
Температура плавления: 210oC.
1 Н-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,4 (т., 2H, пропиловый CH2).
В соответствии с одним из методов, описанных в примерах 19 и 23 (метод B и метод E), проводят реакцию соответствующих аминотриазолов с бета-кетоэфирами, полученными по вышеизложенному в примерах с 5 по 15, в результате чего получают нижеследующие соединения примеров с 27 по 43.
Пример 27. 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил] -5-окси-2-метил-7-пропил-1,2,4-триазоло (1,5-а)пиримидин.
Формула (VIIb):
Температура плавления: 218-220oC.
Второе соединение выделяют и идентифицируют как 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил] -7-окси-2-метил-5-пропил-1,2,4-триазоло (1,5-а)пиримидин. Он представляет собой продукт эксперимента примера 27-бис.
Формула (VIIa):
Пример 28. 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил] -2-этил-5-окси-7-пропил-1,2,4-триазоло (1,5-а)пиримидин.
Формула (VIIb):
Температура плавления: 216oC.
Второе соединение выделяют и идентифицируют как 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил] -2-этил-7-окси-5-пропил-1,2, 4-триазоло (1,5-а)пиримидин. Он представляет собой продукт примера 28-бис.
Формула (VIIa):
Пример 29. 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил]-7-н-бутил-5-окси-1,2,4-триазоло(1,5-а) пиримидин.
Формула (VIIb):
Температура плавления: 210oC.
Пример 30. 2-амино-6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил] -5-окси-7-пропил-1,2,4-триазоло (1,5-а)пиримидин.
Формула (VIIb):
Очистка маточных растворов хроматографической обработкой на силикагеле(элюент: смесь 90% хлороформа с 10% метанола).
Температура плавления: 260oC.
Второе соединение выделяют и идентифицируют как 2-амино-6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил] -7-окси-5-пропил-1,2, 4- триазоло(1,5-a)пиримидин. Оно представляет собой продукт эксперимента примера 30-бис.
Формула (VIIa):
Пример 31. 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил] -5-окси-2-метилтио-7- пропил-1,2,4-триазоло(1,5-a)пиримидин.
Формула (VIIb):
Кристаллизация из изопропилацетата.
Температура плавления: 182oC.
Пример 32. 6-[4-(3-циано-2-тиенил)бензил]-5-окси-7-пропил-1,2,4- триазоло(1, 5-a)пиримидин.
Формула (VIIb):
Температура плавления: 246oC.
Пример 33. 6-[4-(3-циано-2-пиридил)бензил]-5-окси-7-пропил-1,2,4 -триазоло(1,5-a)пиримидин.
Формула (VIIb):
Температура плавления: 212oC.
Пример 34. 6-[4-(3-циано-2-тиенил)бензил] -5-окси-2-метил-7- пропил-1,2,4-триазоло(1,5-a)пиримидин.
Формула (VIIb):
Температура плавления: 277oC.
Пример 35. 6-[4-(3-циано-2-фурил)бензил] -5-окси-7-пропил-1,2,4- триазоло(1, 5-a)пиримидин.
Формула (VIIb):
Пример 36. 7-бутил-6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил] -5-окси-2-метил-1,2,4-триазоло (1,5-a)пиримидин.
Формула (VIIb):
Температура плавления: 230oC.
Пример 37. 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил]-5-окси-2-оксиметил- 1,2,4-триазоло(1,5-a)пиримидин.
Формула (VIIb):
Температура плавления: 214oC.
Пример 38. 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил] -5-окси-7-метоксиметил -1,2,4-триазоло(1,5-a)пиримидин.
Формула (VIIb):
Второе соединение выделяют и идентифицируют как 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил]-7-окси-5-метоксиметил-1,2,4-триазоло (1,5-a)пиримидин. Он представляет собой продукт эксперимента примера 38-бис.
Формула (VIIa):
Пример 39. 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил]-5-окси-7-метил- 1,2,4-триазоло(1,5-a)пиримидин.
Формула (VIIb):
Температура плавления: 212oC.
Второе соединение выделяют и идентифицируют как 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)-метил] -7-окси-5-метил-1,2,4-триазоло (1,5-a)пиримидин. Он представляет собой продукт эксперимента примера 39-бис.
Формула (VIIa):
Пример 40. 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил] -7-этил-5-окси-1,2, 4- триазоло(1,5-a)пиримидин.
Формула (VIIb):
Температура плавления: 224oC
Второе соединение выделяют и идентифицируют как
6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил] -5-этил-7-окси-1,2,4 -триазоло(1,5-а)пиримидин. Он представляет собой продукт эксперимента примера 40-бис.
Формула (VIIa):
Пример 41. 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил]-2-N,N-диэтиламино-5-окси-7-пропил -1,2,4-триазоло-(1,5-а)пиримидин.
Формула (VIIb):
Температура плавления: 220oC.
Второе соединение выделяют после хроматографической обработки маточных растворов на силикагеле (элюент: смесь 80% хлороформа с 20% изопропиламина) в форме аморфных кристаллов. Его идентифицируют как 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил]-2-N,N-диэтиламино-7-оксо-5-пропил-1,2,4- триазоло(1,5-а)пиримидин. Он представляет собой соединение примера 41-бис.
Формула: (VIIa):
Температура плавления 160oC.
Пример 43. 7-бензилоксиметил-6-(2'-цианодифенил-4-ил)метил] -5-окси-1,2,4- триазоло(1,5-а)пиримидин.
Формула (VIIb):
Температура плавления: 218oC.
Второе соединение выделяют и идентифицируют как 5-бензилоксиметил-6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил] -7-окси-1,2,4-триазоло (1,5-а)пиримидин. Он представляет собой продукт эксперимента примера 43-бис.
Формула (VIIa):
Пример 44. 5-хлор-6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил]-7-пропил-1,2,4-триазоло(1,5-а)пиримидин.
Формула (VIIIb):
Температура плавления: 138oC.
С использованием продукта, полученного в ходе эксперимента примера 18, получают производное примера 45.
Пример 45 7-хлор-6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил] -5-пропил-1,2,4-триазоло(1,5-а)пиримидин.
Формула (VIIIa):
Пример 46. 6-[(2'-цанодифенил-4-ил)метил]-7-меркапто-5-пропил-1,2,4-триазоло (1,5-а)пиримидин.
Формула (IX):
Температура плавления: 200 - 205oC.
Пример 47. 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил)-5-меркапто-7-пропил-1,2,4-триазоло(1,5-а) пиримидин.
Формула (IX):
Температура плавления: 226oC.
Пример 48. 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил] -7-пропил-1,2,4-триазоло-(1,5-а)пиримидин.
Формула (IX):
Температура плавления: 180oC.
Пример 49. 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил]-5-метокси-7-пропил-1,2,4-триазоло(1,5-а) пиримидин.
Формула (IX):
Температура плавления: 166oC.
Пример 50. Эти-{6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил]-7-пропил-1,2,4-триазоло (1,5-а)пиримидин-5-ил}-меркаптоацетат.
Формула (IX):
Температура плавления: 76oC.
Соединение примера 51 получают в соответствии с процедурой примера 50, но с использованием 2-метоксиэтанола вместо этилмеркаптоацетата.
Пример 51. { 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил] -7-пропил-1,2, 4- триазоло(1,5-a)пиримидин-5-ил}-2-метоксиэтиловый эфир.
Формула (IX):
Температура плавления: 102oC.
Пример 52. 5-амино-6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил] -7-пропил- 1,2,4-триазоло(1, 5-a)пиримидин.
Формула (IX):
Температура плавления: 206oC.
Пример 53. 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил] -7-N, N-диэтиламино-5- пропил-1,2,4-триазоло(1,5-a)пиримидин.
Формула (IX):
Проведением реакции одного из производных, которые описаны в примерах 44 и 45, с соответствующими аминами согласно одному из двух способов, которые описаны в примерах 52 и 53, получают нижеследующие соединения примеров с 54 по 58.
Пример 54. 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил] -5-N, N-диэтиламино-7- пропил-1,2,4-триазоло(1,5-a)пиримидин.
Формула (IX):
Температура плавления: 133oC.
Пример 55. 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил]-7-пропил-5- (пирролидин-1-ил)-1,2,4-триазоло(1,5-a)пиримидин.
Формула (IX):
Температура плавления: 166oC.
Пример 56. 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил] -7-пропил-5-(морфолин- 4-илэтиламино)-1,2, 4-триазоло(1,5-a)пиримидин.
Формула (IX):
Пример 57. 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил]-5-(пиперидин-1-ил)-7- пропил-1,2,4-триазоло(1,5-a)пиримидин.
Формула (IX):
Температура плавления: 266oC.
Пример 58. 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил] -5-гидрозино-7-пропил- 1,2,4-триазоло(1,5-a)пиримидин.
Формула (IX):
Температура плавления: 161oC.
Пример 59. 5-азидо-6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил] -7-пропил- 1,2,4-триазоло(1,5-a)пиримидин.
Формула (IX):
Температура плавления: 134oC.
Это же самое соединение можно рассматривать как трициклическое производное, которое соответствует известному равновесию азидов во 2-м положении азотсодержащих колец (см. Темпл и Монтгомери, J. Org. Chem., 30, 826, 1965 г.).
Пример 60. 3-амино-5-оксиметил-1,2,4-триазол.
Формула (II): R7 - группа - CH2OH
Смесь 136 г
аминогуанидинбикарбоната с 80 г гликолевой кислоты ступенчато нагревают до температуры 120oC. При этой температуре реакцию продолжают в течение 5 ч. Смесь переводят в 100 мл этанола и
твердый материал отфильтровывают, получая 45,7 г 3-амино-5-оксиметил-1,2,4-триазола.
Температура плавления: 192 - 194oC.
Пример 61. 3-амино-5-N,
-диэтиламино-1,2,4-триазол
Формула (II):
Температура плавления: 134oC.
Пример 62.
7-окси-5-пропил-6-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)-дифенил-4-ил]метил} -1,2,4- триазол(1,5-а)пиримидин
Формула (I): R1 - гидроксил, R2 - н-пропил, X-азотный атом, Y-CH,
Эмпирическая формула соединения: C22H20N6O•0, 5H2O.
Температура плавления: 260 - 265oC (с разложением).
1Р-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,6 (т., 2H, пропиловый CH2), 8,2 (с., 1H, H2).
УФ-спектрограмма (метанол): ламбдаа = 210 нм, ламбдаb = 250 нм.
Пример 63.
5-окси-7-пропил-6-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)дифенил-4-ил]метил} -1,2,4-триазоло (1,5-а)пиримидин
Формула (I): R1 - н-пропил, R2 - гидроксил, X - азотный атом, Y-CH,
Температура плавления: 242oC.
Маточные растворы концентрируют, концентрат подщелачивают добавлением 1н. раствора гидроокиси калия и подвергают экстракционной обработке хлороформом с последующей нейтрализацией уксусной кислотой. Выпавший осадок дважды перекристаллизовывают из изопропанола, получая 4,5 г второй порции соединения 5-окси-7-пропил-6-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)-дифенил-4-ил]метил}-1,2,4 -триазоло(1, 5-а)пиримидин.
Эмпирическая формула соединения: C22H20N8O.
Температура плавления: 242 - 244oC.
1 H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,91 (т., 2H, пропиловый CH2), 8,11 (с., 1H, H2).
В соответствии с той или иной процедурой, которые описаны в примерах 62 и 63, получили нижеследующие соединения примеров с 64 по 95.
Пример 64. 7-окси-2-метил-5-пропил-6-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)-дифенил-4-ил]метил}-1,2,4 -триазоло(1,
5-а)пиримидинполусульфат
Формула (I): R1 - гидроксил, R2-н-пропил, X - азотный атом, Y - группа C-CH3,
Температура плавления: 236 - 238oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,6 (т., 2H, пропиловый CH2).
УФ-спектрограмма (метанол): ламбдаa = 212,1 нм, ламбдаb = 250 нм.
Пример 65. 5-окси-7-пропил-6-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)дифенил-4-ил]метил} -1,2,4-триазоло (4,3-а)пиримидин.
Формула (I): R1 - гидроксил, R2 - н-пропил, X-CH, Y - азотный атом,
Температура плавления: 251oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,55 (т., 2H, пропиловый CH2 ), 9 (с., 1H, H3).
Пример 66. 5-пропил-7-меркапто-6-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)дифенил-4-ил] метил}-1,2, 4- триазоло(1,5-а)пиримидин.
Формула (I): R1 - группа SH, R2 - н-пропил, X - азотный атом, Y-CH,
Температура плавления: 288oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,59 (т., 2H, н-пропиловый CH2), 8,6 (с. , 1H, H2).
Пример 67. 5, 7-диметил-6-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)дифенил-4-ил]метил}-1,2,4- триазоло(1,5-а)пиримидин.
Формула (I): R1 - метил, R2 - метил, X - азотный атом, Y-CH,
Эмпирическая формула соединения: C21H18N8
Температура плавления: 264oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,48 (с., 3H, CH3), 2,81 (с., 3H, CH3), 8,56 (с., 1H, H2).
Пример 68. 2-этил-7-окси-5-пропил-6-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)дифенил-4-ил] метил}-1,2,4- триазоло(1,5-а)пиридин.
Формула (I): R1 - гидроксил, R2 - н-пропил, X - азотный атом, Y - группа C-CH1-CH3,
Температура плавления: 246oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,57 (м., 2H, пропиловый CH2 + DMCO-d6).
Пример 69. 7-N, N-диметиламино-5-пропил-6-{ [2'-(1H-тетразол- 5-ил)дифенил-4-ил]метил}-1,2,4-триазоло(1,5-а)пиримидин.
Формула (I): R1 - группа N(CH2-CH3)2, R2-н-пропил, X - азотный атом, Y - CH.
Температура плавления: 192oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,65 (т., 2H, н-пропиловый CH2), 8,5 (с. , 1H, H2).
Пример 70. 5-азидо-7-пропил-6{[2'-(1H-тетразол-5-ил)дифенил- 4-ил]-метил{-1,2,4-триазоло(1,5-а)пиримидин.
Формула (I): R1 - н-пропил, R2 - группа N3, X - азотный
атом, Y - CH,
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 3,17 (т., 2H, н-пропиловый CH2), 4,06 (с. , 2H, бензиловый CH2), азидо/тетразоловое равновесие - примерно 10%), 4,47 (с. , 2H, бензиловый CH2), 8,56 (с., 1H, H2), азидо/тетразоловое равновесие - примерно 10%), 8,7 (с., 1H, H2).
Пример 71. 3,5-диокси-5-пропил-6-{ [2'(1H-тетразол-5-ил) дифенил-4-ил] метил}-1,2,4-триазоло(4,3-а)пиримидин.
Формула (I): R1 - н-пропил, R2 - гидроксил, X - группа COH, Y - азотный атом,
Температура плавления: 252oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,93 (т., н-пропиловый CH2), 3,7 (с., 2H, бензиловый CH2).
Пример 72. 5-окси-2-метил-7-пропил-6{-[2'-(1H-тетразол-5-ил) дифенил-4-ил]метил}-1,2,4-триазоло(4,3-а)пиримидин.
Формула (I): R1 - н-пропил, R2 - гидроксил, X - азотный атом, Y - группа C-CH3.
Температура плавления: 286oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,85 (т., 2H, н-пропиловый CH2), 3,84 (с., 2H, бензиловый CH2).
Пример 73. 2-этил-5-окси-7-пропил-6-{-2'-(1H-тетразол-5-ил) дифенил-4-ил]метил}-1,2,4-триазоло(4,3-а)пиримидин.
Формула (I): R1 - н-пропил, R2 - гидроксил, X - азотный атом, Y - группа C - CH2CH3.
Температура плавления: 260oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,86 (т., 2H, н-пропиловый CH2), 3,85 (с., 2H, бензиловый CH2).
Пример 74. 7-бутил-5-окси-6-{ [1H-тетразол-5-ил)дифенил-4-ил] метил}-1,2,4-триазоло(1,5-а)пиримидин.
Формула (I):
R1 - н-бутил, R2 - гидроксил, X - азотный атом, Y - группа CH,
Температура плавления: 255oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,92 (т., 2H, н-пропиловый CH2), 3,86 (с., 2H, бензиловый CH2), 8,11 (с., 1H, H2).
Пример 75. 2-амино-5-окси-7-пропил-6-{-[2'-(1H-тетразол-5-ил) дифенил-4-ил]метил}-1,2,4-триазоло(1,5-а)-пиримидин.
Формула (I): R1 - н-пропил, R2 - гидроксил, X - азотный
атом, Y - группа CNH2,
Температура плавления: 282oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,76 (т., 2H, н-пропиловый CH2), 3,8 (с. , 2H, бензиловый CH2).
Пример 76. 5,5-N, N-диметиламино-7-пропил-6-{ [2'-(1H-тетразол- 5-ил)дифенил-4-ил]метил}-1,2,4-триазоло(1,5-а)пиримидин.
Формула
(I): R1 - н-пропил, R2 - группа N(CH2-CH3)2 X - азотный атом, Y - CH,
Температура плавления: 140oC, а затем 205o C.
1H-ЯМР (DMCO-d6): 2,91 (т., 2H, н-пропиловый CH2), 4,07 (с., 2H, бензиловый CH2), 8,32 (с., 1H, H2).
Пример 77. 5-амино-7-пропил-6-{-[2'-(1H-тетразол-5-ил)дифенил- 4-ил]метил}-1,2,4-триазоло(1,5-а)пиримидин.
Формула (I): R1 - н-пропил, R2 - аминогруппа, X - азотный атом, Y - CH.
Температура плавления: 276oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,98 (т., 2H, н-пропиловый CH2), 4,03 (с., 2H, бензиловый CH2), 8,1 (с., 1H, H2).
Пример 78. 5-окси-2-меркаптометил-7-пропил-6-{ [2'-(1H-тетразол-5-ил)дифенил -4-ил]метил}-1,2,4-триазоло(1,5-a)пиримидин.
Формула (I): R1-н-пропил, R2-гидроксил, X-азотный атом, Y-C-SCH3,
1 H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,85 (т., 2H, н-пропиловый CH2), 3,84 (с., 2H, бензиловый CH2).
Пример 79. 5-окси-7-пропил-6-{4-[3-(1H-тетразол-5-ил)-2-тиенил]бензил}- 1,2,4-триазоло(1,5-а)пиримидин.
Формула (I): R1-н-пропил, R2-гидроксил, X-азотный атом, Y-CH,
Температура плавления: 275oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,95 (т., 2H, н-пропиловый CH2), 3,91 (с., 2H, бензиловый CH2), 8, 12 (с., 1H, H2).
Пример 80. 5-окси-7-пропил-6-{4-[3-(1H-тетразол-5-ил)-2-пиридил]бензил} -1,2,4- триазоло(1,5-а)-пиримидин
Формула (I): R1-н-пропил,
R2-гидроксил, X-азотный атом, Y-CH,
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,91 (т., 2H, н-пропиловый CH2), 3,89 (с., 2H, бензиловый CH2), 8,11 (с., 1H, H2 с пиридиновым H4).
Пример 81. 5-окси-2-метил-7-пропил-6-{4-[3-(1H-тетразол-5-ил) -2-тиенил] бензил}-1,2, 4-триазоло-(1,5-а)пиримидин.
Формула (I): R1-н-пропил, R2-гидроксил, X-азотный атом, Y-группа C-CH3,
Температура плавления: 287oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,9 (т., 2H, н-пропиловый CH2), 3,89 (с. , 2H, бензиловый CH2).
Пример 82. 7-бутил-5-окси-2-метил-6-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)дифенил-4-ил] метил}-1,2,4, -триазоло(1,5-а)пиримидин.
Формула (I): R1-н-бутил, R2-гидроксил, X-азотный атом,
Y-группа C-CH3,
Температура плавления: 275oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,87 (т., 2H, н-бутиловый CH2), 3,84 (с. , 2H, бензиловый CH2).
Пример 83. 5-окси-2-оксиметил-7-пропил-6-{[2'-(1H-тетразол-5-ил) дифенил-4-ил]метил}-1,2,4-тризоло(1,5-а)пиримидин.
Формула (I): R1 -н-пропил. R2-гидроксил, X-азотный атом, Y-группа C-CH2OH,
Температура плавления: 274oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,88 (т., 2H, н-пропиловый CH2), 3,86 (с., 2H, бензиловый CH2).
Пример 84. 5-меркапто-7-пропил-6-{[2'-(1H-тетразол-5-ил(дифенил-4-ил] метил}- 1,2,4-триазоло(1,5-а)-пиримидин.
Формула (I): R1-н-пропил, R2-группа SH, X-азотный атом, Y-CH,
Температура плавления: 278oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,87 (т., 2H, н-пропиловый CH2), 3,37 (с., 2H, бензиловый CH2), 8,29 (с., 1H, H2).
Пример 85. 5-окси-7-метоксиметил-6-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)дифенил-4-ил] метил} -1,2,4-триазоло(1,5-а)пиримидин.
Формула (I): R1-группа -CH2-O-CH3,
R2-гидроксил, X-азотный атом, Y-CH,
Температура плавления: 264oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 3,91 (т., 2H, бензиловый CH2), 4,79 (с., 2H, O-CH2), 8,12 (с., 1H, H2).
Пример 86. 7-пропил-5-(пирролидин-1-ил)-6-{ [2'-(1H-тетразол-5-ил)дифенил-4-ил] метил}-1,2,4-триазоло(1, 5-а)пиримидин.
Формула (I): R1-н-пропил, R2-группа формулы
Температура плавления: 280oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,94 (т., 2H, пропиловый CH2), 4,22 (с., 2H, бензиловый CH2) 8,18 (c., 1H, H2).
Пример 87. 5-окси-7-метил-6-{[2'-(1H-тетразол-5-ил) дифенил-4-ил]- метил}-1,2,4-триазоло(1,5-a)пиримидин.
Формула (I): R1 - метил, R2 - гидроксил, X - азотный атом, Y - CH,
Температура плавления: 248oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,56 (с., 3H, CH3), 3,86 (с., 2H, бензиловый CH2), 8,11 (с., 1H, CH2).
Пример 88. 7-этил-5-окси-6-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)дифенил-4-ил]- метил} -1,2,4-триазоло(1,5-a)пиримидин.
Формула (I): R1-группа-CH2-CH3, R2 -гидроксил,
X - азотный атом, Y - CH,
Температура плавления: 245oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,94 (к., 2H, этиловый CH2), 3,87 (с., 2H, бензиловый CH2), 8,12 (с., 1H, CH2).
Пример 89. 2-N, N-диметиламино-5-окси-6-{ [2'-(1H-тетразол-5-ил) дифенил-4-ил]-метил}-1,2,4-триазоло(1,5-a)пиримидин.
Формула (I): R1 - н-пропил, R2 - гидроксил, X - азотный атом, Y - C-N(CH2-CH3)2,
Температура плавления: 207oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,79 (т., 2H, н-пропиловый CH2), 3,80 (с., 2H, бензиловый CH2).
Пример 90. 5-(морфолин-4-илэтиламино)-7-пропил-6- {[2'-(1H-тетразол-5-ил)дифенил-4-ил]метил}-1,2,4-триазоло(1,5-a)пиримидин.
Формула (I): R1 - н-пропил, R2 - группа
формулы
Температура плавления: 236oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,99 (т., 2H, н-пропиловый CH2), 4,02 (с., 2H, бензиловый CH2), 8,13 (с., 1H, CH2).
Пример 91. 5,7-дипропил-6-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)дифенил-4-ил]- метил} -1,2,4-триазоло(1,5-a)пиримидин.
Формула (I): R1 - н-пропил, R2 -н-пропил, X - азотный
атом, Y - CH,
Температура плавления: 226oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,66 (т., 2H, н-пропиловый CH2), 3,15 (т., 2H, н-пропиловый CH2), 4,14 (с., 2H, бензиловый CH2).
Пример 92. 7-пропил-6-{ [2'-(1H-тетразол-5-ил)дифенил-4-ил] - метил}-1,2,4-триазоло(1,5-a)пиримидин.
Формула (I): R1 - н-пропил, R2 - водородный атом, X - азотный атом, Y - CH,
Температура плавления: 238oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 3,16 (т., 2H, н-пропиловый CH2), 4,21 (с., 2H, бензиловый CH2), 8,65 (с., 1H), 8,82 (с., 1H).
Пример 93. 7-бензилоксиметил-5-окси-6-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)дифенил-4-ил]метил}- 1,2,4-триазоло(1,5-a)пиримидин.
Формула (I): R1 - группа CH2-O-CH2-фенил, R2 - гидроксил, X - азотный атом, Y - CH,
Температура плавления: 270 - 5oC (с разложением).
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 3,86 (с., 2H, бензиловый CH2), 4,62 (с., 2H, O-CH2), 4,88 (с., 2H, O-CH2), 8,11 (с., 1H, H2).
Пример 94. 5-(пиперидин-1-ил)-7-пропил-6-{ [2'- (1H-тетразол-5-ил)дифенил-4-ил]метил}-1,2,4-триазоло(1,5-a)пиримидин.
Формула (I): R1 - н-пропил, R2 группа формулы
Температура плавления: 266oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,88 (т., 2H, н-пропиловый CH2), 4,09 (с., 2H, бензиловый CH2), 8,35 (с., 1H, H2).
Пример 95. { 7-пропил-6-[(2'-(1H-тетразол-5-ил)дифенил-4- ил]метил}-1,2, 4-триазоло(1,5-a)пиримидин-5-ил}-2-метоксиэтиловый простой эфир.
Формула (I): R1 - н-пропил, R2 - группа O-CH2-CH2-O-CH3, X
- азотный атом, Y - CH,
Температура плавления: 224oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 3,14 (т., 2H, н-пропиловый CH2), 4,04 (с., 2H, бензиловый CH2), 8,41 (с., 1H, H2).
Пример 96. 5-хлор-7-пропил-6-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)дифенил- 4-ил]метил} -1,2,4-триазоло(1,5-a)пиримидин.
Формула (I): R1 - н-пропил, R2 - хлорный атом, X - азотный атом, Y - CH,
Пример 97. 6-[(2'-аминокарбонилдифенил-4-ил)метил] -5-окси-7-пропил-1,2,4-триазоло (4,3-а)пиримидин.
Формула (I): R1 - н-пропил, R2 - гидроксил, X - CH, Y
- азотный атом,
Эмпирическая формула соединения: C22H21N5O2
Температура плавления: 258oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,61 (т., 2H, н-пропиловый CH2), 3, 9 (с. , 2H, бензиловый CH2), 9 (с., 1H, H3).
Пример 98. 6-[(2'-карбоксидифенил-4-ил)метил]-5-окси-7-пропил-1,2,4-триазоло(1,5-а) пиримидин.
Формула (I): R1 - н-пропил, R2 - гидроксил, X - азотный атом, Y-CH,
Эмпирическая формула соединения: C22H20N4O3.
Температура плавления: 265oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,96 (т., 2H, н-пропиловый CH2), 3,92 (с., 2H, бензиловый CH2), 8,12 (с., 1H, H2).
Соединение примера 99 получили в соответствии с процедурой, изложенной в примере 23.
Пример 99. 6-[4-(5-бром-3-циано-2-фурил)бензил]-5-окси-7-пропил-1,2,4-триазоло(1,5-а) пиримидин.
Формула (VIIb):
Пример 100. 6-[(2'-цианодифенил-4-ил)метил]-5-окси-7-оксиметил-1,2,4-триазоло(1,5-а) пиримидин.
Формула (VIIb):
Температура плавления: 262oC.
Это же самое соединение можно также получить проведением реакции с трибромидом бора в хлороформе.
В соответствии с процедурой, изложенной в примере 63, получили нижеследующие производные примеров 101 и 102.
Пример 101 5-окси-7-оксиметил-6-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)дифенил-4-ил]-метил}-1,2,-4- триазоло(1,5-а)пиримидин.
Формула (I): R1 - группа CH2 - OH, R2 - гидроксил, X - азотный атом, Y - CH,
Температура плавления: свыше 360oC (с разложением).
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 3,93 (с., 2H, бензиловый CH2), 4,82 (с., 2H, CH2-O), 8,06 (с., 1H, H2).
Пример 102. 6-{4-[5-бром-3-(1H-тетразол-5-ил)-2-фурил]бензил}-5-окси-7-пропил-1,2, 4- триазоло(1,5-а)пиримидин.
Формула (I): R1 - н-пропил, R2 - гидроксил, X - азотный атом, Y - CH,
Температура плавления: свыше 360oC.
1H-ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6): 2,93 (т., 2H, н-пропиловый CH2), 3,92 (с., 2H, бензиловый CH2), 6,9 (с., 1H, фурановый протон), 8,03 (с., 1H, H2).
Фармакология.
А - Исследование рецепторов ангиотензина II надпочечников.
I Принцип. Сродство продуктов проведения экспериментов описанных примеров с рецепторами ангиотензина II оценивают с помощью техники смещения специфически связанного радиолиганда к рецепторам ангиотензина II надпочечников крыс.
II Процедура. Аликвоту гомогената надпочечника крысы инкубируют в присутствии взятого в единственной концентрации препарата [125I]-SIAII (Sar1, Tyr4, Ile8 - ангиотензина II), который является антагонистом рецепторов ангиотензина II, и взятых в двух концентрациях (10-5 M, 10-7M) конкурентных агентов в тсение 60 мин при температуре 25oC.
Эту реакцию завершают добавлением буфера с последующим быстрым фильтрованием через фильтры из стеклоткани. Неспецифическую связь определяют в присутствии ангиотензина II.
III Выражение результатов. Для испытываемых концентрации получаемые результаты выражают в процентном смещении специфически связанного радиолиганда к рецепторам ангиотензина II надпочечников.
IV Результаты (см. табл. 1).
B - Измерение ингибирования быстрого разрастания клеток, индуцированного ростовыми факторами (пример: ростовой фактор, полученный из тромбоцитов, или РФПТ) у клеток гладкой мышцы аорты крысы.
I Принцип. Ингибирование быстрого разрастания клеток, индуцированного ростовыми факторами (пример, РФПТ), оценивают измерениями внедрения3H-типидина в клетки гладкой мышцы аорты (КГМВ).
II Процедура. КГВМ культивируют при температуре 37oC в 5%-ном углекислом газе до достижения подслияния и затем помещают на 24 ч в спокойном состоянии в бедную сывороткой среду. В дальнейшем их подвергают предварительной обработке в течение 1 ч испытываемыми молекулами (10-4), после сего стимулируют в течение 22 ч ростовым фактором (пример: РФПТ). В течение последних 4 ч вводят3H-тимидин. Все эти стадии осуществляют при температуре 37oC в присутствии 5% углекислого газа.
Эту реакцию завершают отсасыванием реакционной среды, отделением клеток и последующим фильтрованием лизированных клеток через фильтры из стеклоткани.
III Выражение результатов. Результаты выражают в процентном ингибировании стимулирования внедрения3H-тимидина благодаря действию ростового фактора.
IV Результаты (см. табл. 2).
Токсикология. Продукты эксперимента вышеописанных примеров характеризуются превосходной толерантностью к ним пациентов при пероральном введении в организм.
50%-ная летальная доза этих продуктов для крыс превышает, как это было установлено, 300 мг/кг.
Заключение. Продукты экспериментов, описанных в примерах, обладают хорошим сродством с рецепторами ангиотензина II. В этом отношении их можно с успехом использовать в случаях различных патологических расстройств, в которые вовлечен ангиотензин II, в частности при лечении артериальной гипертонии и сердечной недостаточности, в дозировках от 1 до 400 мг при пероральном введении в организм и от 0,01 до 50 мг при внутреннем введении в виде одной или нескольких ежедневных доз. Более того, некоторые из соединений обладают также антипролиферативным действием и в этом отношении они потенциально полезны при лечении таких пролиферативных заболеваний, как атеросклероз.
Типовые фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению.
(А) Сухие желатинозные капсулы, содержащие дозу из 20 мг действующего начала.
Ингредиенты, мг: -7-бутил--5-гидрокси-6-[(2'-(1-H-тетразол-5) бифенил-4)метил] -1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, 20; магнийстерат 10; лактоза 170, желатинозная капсула размер N 1.
(Б) Таблетки, содержащие дозу из 20 мг действующего начала.
Ингредиенты, мг: -7-бутил-5-гидрокси-6-[(2'-(1-H-тетразол-5)бифенил-4)метил] - 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, 20; микрокристаллическая целлюлоза 430; покрытый желатиной крахмал 47,5; магнийстеарат 2,5.
(В) Препараты для инъекций, содержащие дозу в 5 мг действующего начала. Ингредиенты, мг: -7-бутил-5-гидрокси-6-[(2'-(1-H-тетразол-5) бифенил-4)метил]-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина 5; инозит 100; бензиловый спирт 20.
(Г) Свечи, содержащие дозу в 50 мг действующего начала.
Ингредиенты, мг: -7-бутил-5-гидрокси-6-[(2'-(1-H-тетразол-5)бифенил-4)метил]- 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина 50; воск для свечей АМЛ 1950.
(Д) Глазные растворы, содержащие 1 мг/мл действующего начала.
Ингредиенты, мг/мл: -7-бутил-5-гидрокси-6-[(2'-(1-H-тетразол-5) бифенил-4)метил] -1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидина 1; двухосновный натрийфосфат 10,4; ордноосновный натрийфосфат 2,4; гидроксипропанолметилцеллюлоза 5; дистиллированная вода: "достаточное количества для" 1 мл, сода 1н: "достаточное количество для" pH 7,4.
Фармацевтические композиции, содержащие прочие соединения по изобретению.
(А) Сухие желатинозные капсулы, содержащие дозу в 20 мг активного начала.
Ингредиенты, мг: -5-гидрокси-7-пропил-6-[(2'-(1-H-тетразол-5) бифенил-4)метил] -1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина 20; магнийстеарат 10; лактоза 170; желатинозные капсулы размер N 1.
(Б) Прочие сухие желатинозные капсулы, содержащие дозу в 50 мг активного начала, мг: -2-амино-5-гидрокси-7-пропил-6-[(2'-(1-H-тетразол-5)бифенил-4) метил] -1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидина 50; магнийстеарат 10; лактоза 140, желатинозные капсулы размер N 1.
Триазолпиримидиновые производные общей
формулы I, приведенной в описании, где один из R1 и R2 - C1-6-алкил, радикал -(CH2)pOR, где p - 1-6, R - C1-6-алкил, водород или
бензил, а другой: водород, галоид, C1-6-алкил, N3, OR4, SR4, NR5-R6 или NH(CH2)n - NR5R6,
где R4 - водород или -(CH2)m, OR, где m - 1-4, R1 - C1-6-алкил; R5 и R6 - одинаковые или различные и означают водород,
С1-6-алкил, или вместе с азотом образуют морфолино, пирролидино и пиперидино; n - 1-4; X и Y различны и означают: N и группу -C-R7, где R7 - H, C1-6-алкил,
радикал (CH2)n'OH, где n' - 0-4, радикал SR', где R' - как указано выше, или NR5R6, где R5 и R6 - одинаковые или различные и означают
водород или C1-6-алкил; R3 - аминокарбонилфенил, карбоксифенил или радикал формулы