Производные пиразолопиримидина, как ингибиторы циклин-зависимой киназы - RU2006132288A

Код документа: RU2006132288A

Реферат

1. Соединение, представленное структурной формулой

или фармацевтически приемлемая соль, или сольват указанного соединения, в которой

R означает Н, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, арилалкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенилалкил, алкинилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарилалкил (включая N-оксид указанного гетероарила), -(CHR⁵)_n-арил, -(CHR⁵)_n-гетероарил,

или

где каждый указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил может быть незамещенным или необязательно замещен одним или большим количеством фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклилалкил, CF₃, OCF₃, CN, -OR⁵, -NR⁵R¹⁰, -C(R⁴R⁵)_p-R⁹, -N(R⁵)Boc, -(CR⁴R⁵)_pOR⁵, -C(O₂)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R¹⁰, -SO₃H, -SR¹⁰, -S(O₂)R⁷, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ и -N(R⁵)(С(О)NR⁵R¹⁰;

R² выбран из группы, включающей R⁹, алкил, алкенил, алкинил, CF₃, гетероциклил, гетероциклилалкил, галоген, галогеналкил, арил, арилалкил, гетероарилалкил, алкинилалкил, циклоалкил, гетероарил, алкил, замещенный с помощью 1-6 групп R⁹, которые могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из перечня для R⁹, приведенного ниже, арил, замещенный с помощью 1-3 арилов или гетероарилов, которые могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей фенильную, пиридильную, тиофенильную, фуранильную и тиазольную группы, арил, сконденсированный с арильной или гетероарильной группой, гетероарил, замещенный с помощью 1-3 арилов или гетероарилов, которые могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей фенильную, пиридильную, тиофенильную, фуранильную и тиазольную группы, гетероарил, сконденсированный с арильной или гетероарильной группой,

где один или большее количество арилов и/или один или большее количество гетероарилов в приведенных выше определениях для R² может быть незамещенным или необязательно замещен одним или большим количеством фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, -CN, -OR⁵, -SR⁵, -S(O₂)R⁶, -S(O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -C(O)NR⁵R⁶, CF₃, алкил, арил и OCF₃; R³ выбран из группы, включающей Н, галоген, -NR⁵R⁶, -OR⁶, -SR⁶, -С(О)N(R⁵R⁶), алкил, алкинил, циклоалкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил,

где каждый указанный алкил, циклоалкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил для R³ и гетероциклильные фрагменты, структуры которых приведены непосредственно перед этим для R³ может быть незамещенным или необязательно независимо замещен одним или большим количеством фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, алкил, арил, циклоалкил, CF₃, CN, -OCF₃, -(CR⁴R⁵)_pOR⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -(CR⁴R⁵)_pNR⁵R⁶, -С(О₂)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -SR⁶, -S(O₂)R⁶, -S(O₂)NR⁵R⁶, -N(R⁵ )S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ и -N(R⁵)C(O)NR⁵R⁶, при условии, что ни один атом углерода, соседний с атомом азота в гетероциклильном кольце, не содержит фрагмент - OR⁵;

R⁴ означает Н, галоген или алкил;

R⁵ означает Н, алкил, арил или циклоалкил;

R⁶ выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, арилалкенил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил, где каждый указанный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил может быть незамещенным или необязательно замещен одним или большим количеством фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклилалкил, CF₃, OCF₃, CN, -OR⁵, -NR⁵R¹⁰, -C(R⁴R⁵)_p-R⁹, -N(R⁵)Boc, -(CR⁴R⁵)_pOR⁵, -С(О₂)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R¹⁰, -SO₃H, -SR¹⁰, -S(O₂)R⁷, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ и -N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰; R¹⁰ выбран из группы, включающей Н, алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил, где каждый указанный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил может быть незамещенным или необязательно замещен одним или большим количеством фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклилалкил, CF₃, OCF₃, CN, -OR⁵, -NR⁴R⁵, -C(R⁴R⁵)_p-R⁹, -N(R⁵)Boc, -(CR⁴R⁵)_pOR⁵, -C(O₂)R⁵, -C(O)NR⁴R⁵, -C(O)R⁵, -SO₃Н, -SR⁵, -S(O₂ )R⁷, -S(O₂)NR⁴R⁵, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ и -N(R⁵)C(O)NR⁴R⁵;

или необязательно (i) R⁵ и R¹⁰ во фрагменте -NR⁵R¹⁰, или (ii) R⁵ и R⁶ во фрагменте -NR⁵R⁶, могут быть связаны друг с другом с образованием циклоалкильного или гетероциклильного фрагмента, где каждый из указанных циклоалкильных или гетероциклильных фрагментов является незамещенным или необязательно независимо замещен одной или большим количеством групп R⁹;

R⁷ выбран из группы, включающей алкил, циклоалкил, арил, арилалкенил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил и гетероциклил, где каждый указанный алкил, циклоалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил и арилалкил может быть незамещенным или необязательно независимо замещен одним или большим количеством фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, алкил, арил, циклоалкил, CF₃, OCF₃, CN, -OR⁵, -NR⁵R¹⁰, -CH₂OR⁵, -С(О₂)R⁵, -C(O)NR⁵R¹⁰, -C(O)R⁵, -SR¹⁰, -S(O₂)R¹⁰, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)S(O₂)R¹⁰, -N(R⁵)C(O)R¹⁰ и -N(R⁵ )C(O)NR⁵R¹⁰; R⁸ выбран из группы, включающей R⁶, -OR⁶, -C(O)NR⁵R¹⁰, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -C(O)R⁷, -C(=N-CN)-NH₂, -C(=NH)-NHR⁵, гетероциклил и -S(O₂)R⁷;

R⁹ выбран из группы, включающей галоген, -CN, -NR⁵R¹⁰, -C(O₂)R⁶, -C(O)NR⁵R¹⁰, -OR⁶, -SR⁶, -S(O₂)R⁷, -S(O₂)NR⁵R¹⁰ , -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ и -N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰;

m равно от 0 до 4;

n равно от 1 до 4; и

p равно от 1 до 4,

при условии, что, если R² означает фенил, то R³ не означает алкил, алкинил или галоген, и что, если R² означает арил, то R не означает

и при дополнительном условии, что, если R означает арилалкил, то любой гетероарил, замещенный по арилу указанного арилалкила, содержит по меньшей мере 3 гетероатома.

2. Соединение по п.1, в котором R означает -(CHR⁵)_n-арил, -(CHR⁵)_n-гетероарил, алкил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарилалкил (включая N-оксид указанного гетероарила), где каждый указанный алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил может быть незамещен или необязательно замещен одним или более фрагментами, указанных в п.1;

R² означает галоген, алкил, галогеналкил, CN, циклоалкил, гетероциклил или алкинил;

R³ означает Н, низший алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, -NR⁵R⁶,

или

где указанные алкильные, арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклильные структуры, приведенные непосредственно перед этим для R³, необязательно замещены одним или большим количеством фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, CF₃, OCF₃, низший алкил, CN, -C(O)R⁵, -S(O₂)R⁵, -C(=NH)-NH₂, -C(=CN)-NH₂, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, -SR⁵ и OR⁵, при условии, что ни один атом углерода, соседний с атомом азота в гетероциклильном кольце, не содержит фрагмент - OR⁵;

R⁴ означает Н или низший алкил;

R⁵ означает Н, низший алкил или циклоалкил;

n равно от 1 до 2; и

p равно 1 или 2.

3. Соединение по п.2, в котором R означает гидроксиалкил, -(CHR⁵)_n-арил, или -(CHR⁵)_n-гетероарил, где каждый указанный арил и гетероарил является незамещенным или содержит в качестве заместителей одну или большее количество групп, которые могут быть одинаковыми или разными, каждая группа независимо выбрана из группы, включающей гетероарил, амин, гетероциклил, -C(O)N(R⁵R⁶), -S(O₂ )R⁵, -S(O₂)N(R⁵R⁶), алкоксигруппу и галоген.

4. Соединение по п.2, в котором R² означает Br, Cl, CF₃, CN, низший алкил, циклопропил, алкинил, алкил, замещенный с помощью -OR⁶, или тетрагидрофуранил.

5. Соединение по п.2, в котором R³ означает Н, низший алкил, арил, гетероарил, циклоалкил,

или

где каждая из указанных алкильных, арильных, гетероарильных, циклоалкильных и гетероциклильных структур, приведенных непосредственно перед этим для R³, необязательно содержит в качестве заместителей один или большее количество фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, CF₃, OCF₃, низший алкил, CN и OR⁵, при условии, что ни один атом углерода, соседний с атомом азота в гетероциклильном кольце, не содержит фрагмент - OR⁵.

6. Соединение по п.2, в котором R⁴ означает Н или низший алкил.

7. Соединение по п.2, в котором R⁵ означает Н.

8. Соединение по п.2, в котором n равно 1,

9. Соединение по п.1, в котором p равно 1.

10. Соединение по п.2, в котором R означает бензил или гидроксиалкил.

11. Соединение по п.2, в котором R означает пирид-3-илметил, где указанный пиридил может быть незамещенным или необязательно независимо замещенным одним или более фрагментами, указанных в п.1.

12. Соединение по п.2, в котором R означает пирид-4-илметил, где указанный пиридил может быть незамещенным или необязательно независимо замещенным одним или более фрагментами, указанных в п.1.

13. Соединение по п.2, в котором R означает N-оксид пирид-2-илметила, пирид-3-илметила или пирид-4-илметила, где каждый указанный пиридил может быть незамещенным или необязательно независимо замещенным одним или более фрагментами, указанных в п.1.

14. Соединение по п.4, в котором указанный R² означает Br.

15. Соединение по п.4, в котором указанный R² означает Cl.

16. Соединение по п.4, в котором R² означает этил.

17. Соединение по п.4, в котором R² означает циклопропил.

18. Соединение по п.4, в котором R² означает этинил.

19. Соединение по п.2, в котором R³ означает низший алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или -N(R⁵R⁶).

20. Соединение по п.19, в котором R³ означает изопропил.

21. Соединение по п.19, в котором R³ означает циклогексил или норборнил, где каждый указанный циклогексил или норборнил может быть незамещенным или замещенным одним или более фрагментами, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей алкил и гидроксиалкил.

22. Соединение по п.19, в котором R³ означает незамещенный фенил.

23. Соединение по п.19, в котором R³ означает фенил, замещенный одним или более фрагментами, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей F, Br, Cl и CF₃.

24. Соединение по п.19, в котором R⁵ в указанном -N(R⁵R⁶) означает Н или гидроксиалкил и R⁶ в указанном -N(R⁵R⁶) выбран из группы, включающей алкил, гидроксиалкил, циклоалкил и метилендиокси, где каждый указанный алкил и циклоалкил может быть незамещенным или замещен одним или более фрагментами, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей аминогруппу, этоксикарбонил, амидогруппу, гидроксиалкил, гидроксигруппу.

25. Соединение по п.19, в котором R⁵ и R⁶ в указанном -N(R⁵R⁶) соединены друг с другом с образованием гетероциклильного фрагмента, где указанный гетероциклильный фрагмент может быть незамещенным или необязательно независимо замещенным одной или более группами, которые могут быть одинаковыми или разными, каждая группа выбрана из группы, включающей гидроксиалкил, амидогруппу, -C(O)R⁵, >С(СН₃)₂, -S(O₂)R⁵, -S(O₂)N(R⁵R⁶), -C(=NH)N(R⁵R⁶) и -C(=N-CN)N(R⁵R⁶).

26. Соединение по п.25, в котором указанный гетероциклильный фрагмент, образованный с помощью R⁵ и R⁶, означает пирролидиновое или пиперидиновое кольцо.

27. Соединение формулы

или

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

28. Соединение формулы

или

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

29. Соединение формулы

или

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

30. Соединение формулы

или

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

31. Соединение формулы

или

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

32. Способ ингибирования одной или более циклин-зависимых киназ, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком ингибировании, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п.1.

33. Способ лечения одного или более заболеваний, связанных с циклин-зависимой киназой, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества, по меньшей мере одного соединения по п.1.

34. Способ по п.33, в котором указанная циклин-зависимая киназа представляет собой CDK2.

35. Способ по п.33, в котором указанная циклин-зависимая киназа представляет собой активированную митогеном протеинкиназу (MAPK/ERK).

36. Способ по п.33, в котором указанная циклин-зависимая киназа представляет собой киназу гликогенсинтазы 3 (GSK3beta).

37. Способ по п.33, в котором указанное заболевание выбрано из группы, включающей

рак мочевого пузыря, молочной железы, ободочной кишки, почек, печени, легких, мелкоклеточный рак легких, пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки, щитовидной железы, предстательной железы и кожи, включая плоскоклеточный рак; лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфому волосковых клеток и лимфому Беркитта;

острый и хронический миелогенный лейкоз, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз;

фибросаркому и рабдомиосаркому;

астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы;

меланому, семиному, тератосаркому, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоакантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.

38. Способ лечения одного или большего количества заболеваний, связанных с циклин-зависимой киназой, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, количества первого соединения, которое является соединением по п.1, или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом; и количества, по меньшей мере одного второго соединения, указанное второе соединение является противораковым агентом; в котором количества первого соединения и указанного второго соединения приводят к терапевтическому эффекту.

39. Способ по п.38, дополнительно включающий лучевую терапию.

40. Способ по п.38, в котором указанный противораковый агент, выбран из группы, включающей цитостатический агент, цисплатин, доксорубицин, таксотер, таксол, этопозид, СРТ-11, иринотекан, камптостар, топотекан, паклитаксел, доцетак-сел, эпотилоны, тамоксифен, 5-фторурацил, метотрексат, 5FU, темозоломид, циклофосфамид, SCH 66336, R115777, 1-778,123, BMS 214662, ирессу, тарцева, антитела против EGFR, глеевек, интрон, ара-С, адриамицин, цитоксан, гемцитабин, азотистый иприт, хлорметин, ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, пипоброман, триэтиленмеламин, триэтилентиофосфорамин, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин, флоксуридин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабинфосфат, оксалиплатин, лейковерин, ELOXATIN™, пентостатин, винбластин, винкристин, виндезин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, митрамицин, деоксикоформицин, митомицин-С, L-аспарагиназу, тенипозид, 17α-этинилэстрадиол, диэтилстильбэстрол, тестостерон, преднизон, флуоксиместерон, дромостанолонпропионат, тестолактон, мегэстролацетат, метилпреднизолон, метилтестостерон, преднизолон, триамцинолон, хлоротрианизен, гидроксипрогестерон, аминоглютетимид, эстрамустин, медроксипрогестеронацетат, лейпролид, флутамид, торемифен, госерелин, цисплатин, карбоплатин, гидроксимочевину, амсакрин, прокарбазин, митотан, митоксантрон, левамизол, навелбен, СРТ-11, анастразол, летразол, капецитабин, релоксафин, дролоксафин или гексаметилмеламин.

41. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения по п.1 в комбинации с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым носителем.

42. Фармацевтическая композиция по п.39, дополнительно включающая один или более противораковых агентов, выбранных из группы, включающей цитостатический агент, цисплатин, доксорубицин, таксотер, таксол, этопозид, СРТ-11, иринотекан, камптостар, топотекан, паклитаксел, доцетаксел, эпотилоны, тамоксифен, 5-фторурацил, метотрексат, 5FU, темозоломид, циклофосфамид, SCH 66336, R115777, 1-778,123, BMS 214662, ирессу, тарцева, антитела против EGFR, глеевек, интрон, ара-С, адриамицин, цитоксан, гемцитабин, азотистый иприт, хлорметин, ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, пипоброман, триэтиленмеламин, триэтилентиофосфорамин, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин, флоксуридин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабинфосфат, пентостатин, винбластин, винкристин, виндезин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, митрамицин, деоксикоформицин, митомицин-С, L-аспарагиназу, тенипозид, 17α-этинилэстрадиол, диэтилстильбэстрол, тестостерон, преднизон, флуоксиместерон, дромостанолонпропионат, тестолактон, мегэстролацетат, метилпреднизолон, метилтестостерон, преднизолон, триамцинолон, хлоротрианизен, гидроксипрогестерон, аминоглютетимид, эстрамустин, медроксипрогестеронацетат, лейпролид, флутамид, торемифен, госерелин, цисплатин, карбоплатин, гидроксимочевину, амсакрин, прокарбазин, митотан, митоксантрон, левамизол, навелбен, СРТ-11, анастразол, летразол, капецитабин, релоксафин, дролоксафин или гексаметилмеламин.

43. Соединение по п.1 в очищенной форме.

44. Соединение формулы