Новые антитела к клаудину и способы их применения - RU2018124319A
Код документа: RU2018124319A
Формула
1. Конъюгат лекарственного средства и антитела, содержащий антитело к CLDN, функционально ассоциированное с цитотоксическим средством.
2. Конъюгат лекарственного средства и антитела формулы M-[L-D]n или его фармацевтически приемлемая соль, где
M представляет собой антитело к CLDN;
L представляет собой необязательный линкер;
D представляет собой пирролобензодиазепиновое (PBD) действующее средство, где D выбран из группы, состоящей из
и n представляет собой целое число от 1 до 20.
3. Конъюгат лекарственного средства и антитела по п. 1 или 2, содержащий антитело к CLDN, которое представляет собой моноклональное антитело.
4. Конъюгат лекарственного средства и антитела по п. 1 или 2, где антитело к CLDN выбрано из группы, состоящей из химерного антитела, CDR-привитого антитела, гуманизированного антитела, человеческого антитела, приматизированного антитела, полиспецифического антитела, биспецифического антитела, моновалентного антитела, поливалентного антитела, антиидиотипического антитела, диатела, Fab-фрагмента, F(ab')2-фрагмента, Fv-фрагмента и ScFv-фрагмента или их иммунореактивного фрагмента.
5. Конъюгат лекарственного средства и антитела по п. 1 или 2, где антитело к CLDN представляет собой сайт-специфическое антитело.
6. Конъюгат лекарственного средства и антитела по п. 1 или п. 2, содержащий антитело к CLDN, которое представляет собой антитело, содержащее вариабельную область легкой цепи (VL), изложенную под SEQ ID NO: 21, и вариабельную область тяжелой цепи (VH), изложенную под SEQ ID NO: 23 (SC27.1); или VL, изложенную под SEQ ID NO: 25, и VH, изложенную под SEQ ID NO: 27 (SC27.22); или VL, изложенную под SEQ ID NO: 45, и VH, изложенную под SEQ ID NO: 47 (SC27.108); или VL, изложенную под SEQ ID NO: 57, и VH, изложенную под SEQ ID NO: 59 (SC27.204), или конкурирует с ним за связывание человеческого белка CLDN.
7. Конъюгат лекарственного средства и антитела по п. 1 или 2, содержащий антитело к CLDN, которое представляет собой антитело, содержащее вариабельную область легкой цепи (VL), изложенную под SEQ ID NO: 61, и вариабельную область тяжелой цепи (VH), изложенную под SEQ ID NO: 63 (hSC27.1); или VL, изложенную под SEQ ID NO: 65, и VH, изложенную под SEQ ID NO: 67 (hSC27.22); или VL, изложенную под SEQ ID NO: 69, и VH, изложенную под SEQ ID NO: 71 (hSC27.108); или VL, изложенную под SEQ ID NO: 73, и VH, изложенную под SEQ ID NO: 75 (hSC27.204); или VL, изложенную под SEQ ID NO: 73, и VH, изложенную под SEQ ID NO: 77 (hSC27.204v2), или конкурирует с ним за связывание человеческого белка CLDN.
8. Конъюгат лекарственного средства и антитела по п. 1 или 2, содержащий антитело к CLDN, которое представляет собой антитело, которое содержит VL с тремя областями, определяющими комплементарность (CDRL): CDRL1 с SEQ ID NO: 109, CDRL2 с SEQ ID NO: 110 и CDRL3 с SEQ ID NO: 111, и VH с тремя областями, определяющими комплементарность (CDRH): CDRH1 с SEQ ID NO: 112, CDRH2 с SEQ ID NO: 115 и CDRH3 с SEQ ID NO: 114, или конкурирует с ним за связывание человеческого белка CLDN.
9. Конъюгат лекарственного средства и антитела по п. 1 или 2, содержащий антитело к CLDN, которое представляет собой антитело, которое содержит легкую цепь с SEQ ID NO: 78 и тяжелую цепь с SEQ ID NO: 79 (hSC27.1); или антитело, которое содержит легкую цепь с SEQ ID NO: 80 и тяжелую цепь с SEQ ID NO: 81 (hSC27.22); или антитело, которое содержит легкую цепь с SEQ ID NO: 80 и тяжелую цепь с SEQ ID NO: 82 (hSC27.22ss1); или антитело, которое содержит легкую цепь с SEQ ID NO: 83 и тяжелую цепь с SEQ ID NO: 84 (hSC27.108); или антитело, которое содержит легкую цепь с SEQ ID NO: 83 и тяжелую цепь с SEQ ID NO: 85 (hSC27.108ss1); или антитело, которое содержит легкую цепь с SEQ ID NO: 86 и тяжелую цепь с SEQ ID NO: 87 (hSC27.204); или антитело, которое содержит легкую цепь с SEQ ID NO: 86 и тяжелую цепь с SEQ ID NO: 88 (hSC27.204v2); или антитело, которое содержит легкую цепь с SEQ ID NO: 86 и тяжелую цепь с SEQ ID NO: 89 (hSC27.204v2ss1), или конкурирует с ним за связывание человеческого белка CLDN.
10. Конъюгат лекарственного средства и антитела по любому из пп. 1-9, который связывается с раковыми стволовыми клетками.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая ADC по любому из пп. 1-10.
12. Способ лечения рака, предусматривающий введение фармацевтической композиции по п. 11 нуждающемуся в этом субъекту.
13. Способ по п. 12, где рак выбран из эндометриального рака, рака яичника, рака молочной железы и рака легкого.
14. Способ по п. 12, где рак представляет собой серозный рак яичника.
15. Способ по п. 12, где рак представляет собой эндометриоидную аденокарциному яичника.
16. Способ по п. 12, где рак представляет собой эндометриальную карциному тела матки.
17. Способ по п. 12, где рак представляет собой плоскоклеточную карциному легкого или аденокарциному легкого.
18. Способ по п. 12, где рак представляет собой трижды негативный рак молочной железы.
19. Способ по любому из пп. 12-18, дополнительно предусматривающий введение субъекту по меньшей мере одного дополнительного терапевтического фрагмента.
20. Способ уменьшения количества раковых стволовых клеток в популяции опухолевых клеток, где способ предусматривает приведение в контакт популяции опухолевых клеток, содержащей раковые стволовые клетки и опухолевые клетки, отличные от раковых стволовых клеток, с ADC по любому из пп. 1-10, за счет чего обеспечивается уменьшение количества раковых стволовых клеток.
21. Способ доставки цитотоксина к клетке, предусматривающий приведение в контакт клетки с ADC по любому из пп. 1-10.
22. Способ получения ADC по п. 1 или 2, предусматривающий стадию конъюгирования антитела к CLDN (Ab) с лекарственным средством (D).
23. Способ по п. 22, где антитело предусматривает сайт-специфическое антитело.
24. Способ по п. 22, где D представляет собой пирролобензодиазепиновое (PBD) действующее средство, где D выбран из группы, состоящей из
26. Набор, содержащий
один или несколько контейнеров, содержащих фармацевтическую композицию по п. 11; и этикетку или листок-вкладыш, ассоциированные с одним или несколькими контейнерами, где указано, что композиция предназначена для лечения субъекта, имеющего рак.
27. Набор, содержащий один или несколько контейнеров, содержащих фармацевтическую композицию по п. 11; и этикетку или листок-вкладыш, ассоциированные с одним или несколькими контейнерами, где указан режим дозирования для лечения субъекта, имеющего рак.
28. Конъюгат лекарственного средства и антитела, выбранный из группы, состоящей из
где Ab предусматривает антитело к CLDN или его иммунореактивный фрагмент.
29. Конъюгат лекарственного средства и антитела формулы
где Ab предусматривает hSC27.204v2ss1 (SEQ ID NO: 86 и 89).
30. Конъюгат лекарственного средства и антитела формулы
где Ab предусматривает hSC27.204v2ss1 (SEQ ID NO: 86 и 89).
