Соединения для предотвращения и лечения нейродегенеративных заболеваний и боли - RU2016118282A
Код документа: RU2016118282A
Формула
1. Соединение формулы (I) или (IA):
или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой галоген.
2. Соединение по п. 1, которое выбрано из группы, состоящей из N6-[(3-галотиен-2-ил)метил]аденозина, N6-[(4-галотиен-2-ил)метил]аденозина и N6-[(5-галотиен-2-ил)метил]аденозина.
3. Соединение по п. 2, которое выбрано из группы, состоящей из N6-[(5-бромтиен-2-ил)метил]аденозина, N6-[(4-бромтиен-2-ил)метил]аденозина, N6-[(3-бромтиен-2-ил)метил]аденозина, N6-[(5-хлортиен-2-ил)метил]аденозина, N6-[(4-хлортиен-2-ил)метил]аденозина и N6-[(3-хлортиен-2-ил)метил]аденозина.
4. Соединение по п. 1, которое выбрано из группы, состоящей из N6-[(2-галотиен-3-ил)метил]аденозина, N6-[(4-галотиен-3-ил)метил]аденозина и N6-[(5-галотиен-3-ил)метил]аденозина.
5. Соединение по п. 4, которое выбрано из группы, состоящей из N6-[(2-бромтиен-3-ил)метил] аденозина, N6-[(4-бромтиен-3-ил)метил] аденозина, N6-[(5-бромтиен-3-ил)метил] аденозина, N6-[(2-хлортиен-3-ил)метил] аденозина, N6-[(4-хлортиен-3-ил)метил]аденозина и N6-[(5-хлортиен-3-ил)метил]аденозина.
6. Способ получения соединения формулы (I) или (IA) по любому из пп. 1-5, включающий стадию (I) или (II):
(I)
(a) введение 6-хлорпуринрибофуранозида в присутствии основания в реакцию с замещенным (тиенил)метанамином, имеющим формулу 3 или 3А:
где X представляет собой фтор, хлор, бром или йод,
с получением соединения формулы (I) или (IA); или
(II)
(a1) введение (2',3'-O-изопропилиден)аденина в присутствии основания в реакцию с агентом, защищающим гидроксильную группу, с получением производного (2',3'-O-изопропилиден)аденина, содержащего гидроксил-защитную группу;
(b) введение производного (2',3'-O-изопропилиден)аденина, содержащего гидроксил-защитную группу, в реакцию с агентом, защищающим аминогруппу, с получением производного (2',3'-O-изопропилиден)аденина, содержащего гидроксил-защитную группу и амино-защитную группу;
(c) проведение реакции сочетания путем введения производного (2',3'-O-изопропилиден)аденина, содержащего гидроксил- и амино-защитные группы, в реакцию с соединением формулы 7 или 7А, содержащим замещенную (тиенил)метильную группу:
где X представляет собой F, Cl, Br или I и Y представляет собой X, ОН, метансульфонат (OSO2CH3, OMs), n-толуолсульфонат (OSC2C6H4-n-СН3, OTs) или трифторметансульфонат (OSO2CF3, OTf),
с получением продукта, содержащего защитные группы и замещенную (тиенил)метильную группу; и
(d) удаление указанных защитных групп из продукта со стадии (II)(с) в кислой среде с получением соединения формулы (I) или (IA).
7. Способ по п. 6, в котором на стадии (I)(а) указанное основание представляет собой диизопропилэтиламин, и указанный замещенный (тиенил)метанамин представляет собой:
(i) (5-бромтиен-2-ил)метанамин с получением N6-[(5-бромтиен-2-ил)метил]аденозина; или
(ii) (5-хлортиен-2-ил)метанамин с получением N6-[(5-хлортиен-2-ил)метил]аденозина.
8. Способ по п. 6, в котором на стадии (II)(с) реакцию сочетания проводят в присутствии трифенилфосфина и диизопропилазодикарбоксилата.
9. Способ по п. 8, в котором на стадии (II)(с) указанное соединение, содержащее замещенную (тиенил)метильную группу, представляет собой (5-бромтиен-2-ил)метанол.
10. Композиция, содержащая:
(а) терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемой соли; и
(b) фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или переносящую среду.
11. Применение соединения по любому из пп. 1-5 для получения лекарственного средства для лечения нейродегенеративного заболевания и/или боли у субъекта, нуждающегося в этом.
12. Применение по п. 11, где указанное нейродегенеративное заболевание выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, прионного заболевания, болезни Хантингтона и спиноцеребеллярных атаксий.
13. Применение по п. 12, где указанные спиноцеребеллярные атаксии выбраны из группы, состоящей из спиноцеребеллярных атаксий 2, спиноцеребеллярных атаксий 3 и спиноцеребеллярных атаксий 7.
14. Применение по п. 11, где указанная боль представляет собой боль, индуцированную кислотой.
15. Применение по п. 14, где боль, индуцированная кислотой, представляет собой мышечную боль, индуцированную кислотой.
16. Применение по п. 15, где мышечная боль, индуцированная кислотой, представляет собой хроническую мышечную боль, индуцированную кислотой.
17. Применение по п. 11, где указанная боль представляет собой дисфункциональную боль.
18. Применение по п. 17, где указанная дисфункциональная боль выбрана из группы, состоящей из фибромиалгии, миофасциальной боли, болевого синдрома мочевого пузыря и боли, вызванной синдромом раздраженного кишечника.
19. Применение по п. 11, где указанная боль выбрана из группы, состоящей из боли при воспалении, боли при раке, боли в груди, боли в спине, боли в шее, боли в плече, мигрени, головной боли, миофасциальной боли, боли в суставах, мышечных болевых синдромов, невропатической боли, периферической боли, симпатической боли, послеоперационной боли, посттравматической боли и боли при рассеянном склерозе.
20. Применение по п. 11, где указанное нейродегенеративное заболевание представляет собой заболевание, связанное с неправильной укладкой белка.
